新型单片固定复方制剂在高血压治疗中的应用 中国医学科学院阜外心血管病医院 张宇清

固定复方制剂可作为初始治疗药物 固定配比复方制剂对2或3级高血压或某些高危患者可作为初始治疗的药物选择之一。 与分别处方的降压联合治疗相比，其优点是使用方便，可改善治疗的依从性及疗效，是联合治疗的新趋势。 2010版《中国高血压防治指南》指出，对于基线血压≥160mmHg的患者或某些高危患者，固定复方制剂可以作为初始治疗。 固定复方制剂分别处方的降压联合治疗相比，使用方便，可改善治疗的依从性及疗效，是联合治疗的新趋势。 中国高血压防治指南修订委员会. 中华心血管杂志 2011;39(7):579-616.

2010版《中国高血压防治指南》推荐： 血压≥160/100mmHg和高危患者起始使用固定复方制剂 单药治疗 确诊高血压 联合治疗 对象： 血压<160/100mmHg； 或低危患者 血压≥160/100mmHg； 或高于目标血压20/10的高危患者 F C A D B C+A A+D C+B C+D 第一步 这是2010版《中国高血压防治指南》的高血压患者药物治疗流程图。从图上我们可以看到，对于血压≥160/100mmHg或高于目标血压20/10的高危患者，指南推荐起始使用固定复方制剂治疗。那对于目前市场上已有的众多的固定复方制剂，我们应该选用哪一个呢？ F 第二步 C+A A+D C+B C+D C+D+A C+A+B C+A+α 第三步 C+D+A C+A+B D+A+α 加其它降压药，如可乐定等 注：A：ACEI或ARB；B：β受体阻滞剂；C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；D：噻嗪类利尿剂； α: α受体阻滞剂。 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂；F：低剂量固定复方制剂。 第一步均为小剂量开始，药物治疗后血压未达标者，可使原药基础上加量或另加一种降压药，如血压达标，则维持用药；第二步也是如此。 文献1, P593，图2 2010版《中国高血压防治指南》

ARB/HCTZ固定复方制剂 治疗高血压临床应用中国专家共识 中国医师协会心血管内科医师分会 中国医师协会高血压专业委员会 《中华高血压杂志》编辑委员会 仅供内部学习使用

共识的内容 前言 1. 药物作用机制 2. ARB联合HCTZ临床疗效和主要证据 2.1 短期降压疗效研究 2.2 长期治疗观察预后的研究 1. 药物作用机制 2. ARB联合HCTZ临床疗效和主要证据 2.1 短期降压疗效研究 2.2 长期治疗观察预后的研究 3. ARB/HCTZ固定复方制剂临床应用的安全性 4. ARB/HCTZ在特殊人群中的应用 4.1 高血压合并左室肥厚 4.2 老年高血压 4.3 高血压合并肾脏病 4.4 高血压合并糖尿病 4.5 高血压合并超重或肥胖 5. ARB/HCTZ治疗高血压的应用建议

共识的内容 前言 1. 药物作用机制 2. ARB联合HCTZ临床疗效和主要证据 2.1 短期降压疗效研究 2.2 长期治疗观察预后的研究 1. 药物作用机制 2. ARB联合HCTZ临床疗效和主要证据 2.1 短期降压疗效研究 2.2 长期治疗观察预后的研究 3. ARB/HCTZ固定复方制剂临床应用的安全性 4. ARB/HCTZ在特殊人群中的应用 4.1 高血压合并左室肥厚 4.2 老年高血压 4.3 高血压合并肾脏病 4.4 高血压合并糖尿病 4.5 高血压合并超重或肥胖 5. ARB/HCTZ治疗高血压的应用建议

ARB+HCTZ降压机制更全面 × 血压 心输出量 ＝ 血管阻力 血压相关作用因子 降压药物 心脏 β受体阻滞剂 血容量 利尿剂 大血管 心肌收缩力，心律 心输出量 β受体阻滞剂 血容量 水钠储留 利尿剂 除了盐敏感以外，从降压的作用机制来看，ARB/HCTZ分别作用在心输出量与血管阻力两个方面，与ARB/CCB相比，降压作用更全面。 血压 × ＝ 大血管 血管阻力 交感神经系统 α受体阻滞剂 ACEI ARB 外周血管 RAAS系统 血管壁 钙离子拮抗剂

ARB＋利尿剂：协同强效降压 利尿剂 ACEI/ARB 选择性阻滞AT1受体，舒张血管,抑制交感,抑制水钠潴留,降低血压 反射性引起RAAS激活 增强RAASI的敏感性增强其降压疗效 利尿剂 减少血容量，降低外周血管阻力,降低血压 选择性阻滞AT1受体，舒张血管,抑制交感,抑制水钠潴留,降低血压 ACEI/ARB David T. Nash, South Med J. 2007; 100 (4): 386-92.

ARB+HCTZ更适合高盐摄入/盐敏感人群 应激 低肾素型高血压 高肾素型高血压 容量增加 高盐摄入增加容量负荷，导致血压升高。而HCTZ作为利尿剂可以降低高钠导致的容量负荷，有效降低血压。同时，ARB又可以抵抗利尿剂引起的RAS激活，进一步降低血压。故ARB+HCTZ更适合高盐摄入人群。 高盐摄入虽然可能导致部分循环RAAS降低，但会激活组织RAAS，造成靶器官损害。ARB/HCTZ协同抑制组织RAAS，降低血压，保护靶器官 ARB和利尿剂联合应用时对容量系统和RAS双重抑制，相互协同，对于高盐摄入/盐敏感人群的高血压患者均会产生协同降压作用。 HCTZ有效 循环RAAS激活 ARB有效 组织RAAS激活 文献42: P125，Fig1 ARB+HCTZ有效 9 42.Michihiro Yoshimura, et al., Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2010;11:124-126.

抗醛固酮治疗在限钠时疗效增强 在高钠负荷时组织局部的盐皮质激素受体激活； 降低钠的摄入也有助于降低醛固酮对心脏的促增殖作用，延缓左室肥厚发生。

共识的内容 前言 1. 药物作用机制 2. ARB联合HCTZ临床疗效和主要证据 2.1 短期降压疗效研究 2.2 长期治疗观察预后的研究 1. 药物作用机制 2. ARB联合HCTZ临床疗效和主要证据 2.1 短期降压疗效研究 2.2 长期治疗观察预后的研究 3. ARB/HCTZ固定复方制剂临床应用的安全性 4. ARB/HCTZ在特殊人群中的应用 4.1 高血压合并左室肥厚 4.2 老年高血压 4.3 高血压合并肾脏病 4.4 高血压合并糖尿病 4.5 高血压合并超重或肥胖 5. ARB/HCTZ治疗高血压的应用建议

Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418 ARB/HCTZ 降压疗效荟萃分析 43项研究，11281例患者 DBP(mmHg) 降压有效率(%) 单药低剂量 8.2-8.9 50 单药高剂量 9.5-10.4 55 低剂量+HCTZ 9.9-13.6 70 Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418

ARB+HCTZ达标率优于其它联合治疗 53个临床中心，超过170,000患者的荟萃分析结果显示： ARB+HCTZ达标率优于其它2药联合治疗 我国临床主要推荐应用的优化联合治疗方案主要包括：CCB+AR，CCB+ACEI，ARB+HCTZ，ACEI+HCTZ，CCB+HCTZ和CCB+β受体阻滞剂。一项回顾性分析显示，使用ARB+HCTZ治疗患者的达标率为35%，高于ACEI+HCTZ联合治疗的30%，ARB+CCB联合治疗的32%，以及ACEI+CCB联合治疗的28%，且都有显著性差异。 研究设计：这是一项回顾性分析，使用西南安大略数据库中来自于53个临床中心，超过170000患者的数据进行的分析，旨在评估真实世界中ARB和ACEI联合HCTZ或CCB的降压达标比例。 10. Robert Petrella, et al, Clinical Therapeutics 2011;33(9):1190-1203

ARB/HCTZ固定复方制剂的降压疗效研究 (中国注册临床试验) 治疗前后收缩压变化（mmHg） 研究药物 氯沙坦 /氢氯噻嗪 厄贝沙坦 缬沙坦 奥美沙坦 坎地沙坦 替米沙坦 剂量(mg) 50-100/12.5-25 150-300/12.5 80/12.5 20/12.5 16/12.5 对照药物 50-100 150-300 80 40 16 治疗时间 8周 例数 179例 248例 864例 304例 276例 345例 单剂治疗 无效后给药 否 是 双盲研究

ARB/HCTZ固定复方制剂的降压疗效研究 (中国注册临床试验) 治疗前后收舒张压变化（mmHg） 研究药物 氯沙坦 /氢氯噻嗪 厄贝沙坦 缬沙坦 奥美沙坦 坎地沙坦 替米沙坦 剂量(mg) 50-100/12.5-25 150-300/12.5 80/12.5 20/12.5 16/12.5 对照药物 50-100 150-300 80 40 16 治疗时间 8周 例数 179例 248例 864例 304例 276例 345例 单剂治疗 无效后给药 否 是 双盲研究

加用第三个药物？SPC加倍？ Hypertension. 2009;54:32-39

三药联合降压幅度>SPC剂量加倍 Hypertension. 2009;54:32-39

显著降低ARB+CCB治疗不达标的患者血压 JOINT研究显示 氯沙坦钾/氢氯噻嗪 显著降低ARB+CCB治疗不达标的患者血压 对于此前服药降压药物但血压未能达标的患者，换用海捷亚®(氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg），海捷亚仍然持续显著降低患者血压，包括此前使用ARB+CCB联合治疗不达标的患者。 The Jikei Optimal Antihypertensive Treatment (JOINT) 研究设计：一项前瞻性、多中心、观察性研究，纳入277例伴有CKD的高血压患者，所有患者此前3个月服用至少1种降压药物但血压未能控制达标(130/80mmHg)。患者换用海捷亚®(氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg）治疗6个月，主要终点为治疗6个月后诊室收缩压和舒张压的变化。 文献19: P272，Fig2 19.Tatsuo Hosoya, et al., Clin Exp Nephrol. 2012 Apr;16(2):269-78

ARB临床研究中使用HCTZ的比例 临床研究 使用的ARB ARB+HCTZ的比例 LIFE 氯沙坦 72% VALUE 缬沙坦 33% SCOPE 坎地沙坦 26%

LIFE：氯沙坦/HCTZ减少主要复合终点事件 2 4 6 8 10 12 14 16 发生首次事件的患者比例 (%) 心血管病死亡、脑卒中和心肌梗死 氯沙坦 阿替洛尔 13 % P = 0.021 在LIFE研究中， 氯沙坦组有72%的患者 同时服用HCTZ 研究月份 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 氯沙坦 (n) 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901 阿替洛尔 (n) 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876 危险 病人数 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.

LIFE：氯沙坦/HCTZ减少ISH患者脑卒中 致死和非致死性脑卒中 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 研究 (月) 2 4 8 10 终点事件发生率 (%) 危险 降低 40% (P=0.020) 阿替洛尔 氯沙坦 在LIFE研究中， 氯沙坦组有72%的患者 同时服用HCTZ SE Kjeldsen et al data on file.

共识的内容 前言 1. 药物作用机制 2. ARB联合HCTZ临床疗效和主要证据 2.1 短期降压疗效研究 2.2 长期治疗观察预后的研究 1. 药物作用机制 2. ARB联合HCTZ临床疗效和主要证据 2.1 短期降压疗效研究 2.2 长期治疗观察预后的研究 3. ARB/HCTZ固定复方制剂临床应用的安全性 4. ARB/HCTZ在特殊人群中的应用 4.1 高血压合并左室肥厚 4.2 老年高血压 4.3 高血压合并肾脏病 4.4 高血压合并糖尿病 4.5 高血压合并超重或肥胖 5. ARB/HCTZ治疗高血压的应用建议

目前关于HCTZ临床应用的疑虑 主要是源于与其他噻嗪类利尿剂的比较研究的结果，但这些疗效分析均来自间接的研究比较。 近年来，多项汇总分析的结果均提示，HCTZ和氯噻酮组在6.25-25mg剂量范围内血钾降低程度有明显差异，氯噻酮组血钾降低的程度更为显著 如果在以高钠低钾为主要特征的中国高血压人群中应用氯噻酮或其联合治疗，则应更加密切监测血钾的长期变化。

噻嗪类利尿剂降压治疗减少心脑血管事件和死亡 研究 利尿剂剂量 对照组 EWPHE23 HCTZ 25mg 加氨苯蝶啶50mg 安慰剂 MRC24 HCTZ 25-50mg STOP-HT25 (或β阻滞剂) SHEP26 氯噻酮 12.5-25mg (或 加用β阻滞剂) HYVET27 吲哒帕胺 1.5mg (或加用培多普利) ADVANCE28 培多普利2mg 加吲哒帕胺0.625mg 心血管事件 相对风险 心血管死亡/总死亡 相对风险 利尿剂组更优 对照组组更优 利尿剂组更优 对照组组更优 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 心血管事件 脑卒中 总死亡 心血管死亡

噻嗪类利尿剂降压治疗减少心脑血管事件和死亡 与ACEI和CCB相当 研究 利尿剂剂量 对照组 MIDAS29 HCTZ 12.5-25mg CCB INSIGHT30 HCTZ 25-50mg 加咪吡嗪2.5-5mg STOP-HT231 HCTZ 25mg (或β阻滞剂) NORDIL32 CONVINCE33 ALLHAT34 氯噻酮12.5-25 mg ANBP-235 HCTZ，自由剂量 ACEI CAPPP36 心脑血管事件 相对风险 心血管死亡/总死亡 相对风险 利尿剂组更优 对照组组更优 利尿剂组更优 对照组组更优 0.4 0.6 0.8 1.0 1.4 1.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.4 1.2 心血管事件 冠心病 总死亡 心血管死亡

氢氯噻嗪低血钾反应具有剂量依赖性 氢氯噻嗪剂量 血钾下降 低血钾 （<3.5mmol/L发生率） 50-100mg/d 20% 25mg/d 0.5-0.8mmol/L 10% 12.5mg/d 0.4mmol/L 5% Franse LV, Pahor M, Di Bari M, et al. J Hypertens, 2000,18:1149-1154.

观察12,550例患者6年显示不同药物对新发糖尿病的影响 利尿剂小剂量长期使用是安全的 观察12,550例患者6年显示不同药物对新发糖尿病的影响 * p<0.05 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 未用药 ACEI CCB β-阻滞剂 噻嗪类利尿剂 相对危险性 1.4 2000年发表在新英格兰医学杂志上的《Hypertension and Antihypertensive Therapy as Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus》研究中，对12550名45至64岁无糖尿病的患者进行调查，治疗6年，结果提示，校正各种混淆因素后，利尿剂不会导致患者新发糖尿病的风险增加，所以说小剂量利尿剂长期使用是安全的。 48. T.W Gress et al N Eng J Med 2000;342:905-12

氯沙坦/氢氯噻嗪不影响患者血糖 研究设计： LIFE研究（The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study，氯沙坦干预高血压患者生存研究）是一项随机双盲的研究，在9193名55-80岁的伴左心室肥大的高血压患者中，比较了氯沙坦或阿替洛尔为基础的降压治疗（至少4年）对心血管死亡、脑卒中、心肌梗死的复合终点的影响。这是LIFE糖尿病亚组分析，共纳入了1195名伴左心室肥大的糖尿病合并高血压患者。 01-2010-HYZ-2009-CHI-2595-SS 50. Lindholm LH et al. Lancet 2002; 359: 1004-1010.

氯沙坦/氢氯噻嗪不影响血钾 氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg(n=152)治疗8周与基线相比 血钾水平无显著性差异 研究设计：一项随机，双盲，安慰剂对照的多中心研究，入选961例原发性高血压患者，随机分为L50mg/H12.5mg、L50mg/H6.25mg、L25mg/H6.25mg、L50mg、H12.5mg和安慰剂组。研究旨在观察不同剂量组合的氯沙坦/氢氯噻嗪，对比氯沙坦50mg、氢氯噻嗪12.5mg和安慰剂的降压疗效和安全性。 51. Saruta T, et al. Hypertens Res 2007;30:729-39.

与其他ARB /氢氯噻嗪相比 氯沙坦/氢氯噻嗪不影响尿酸水平 6 7 8 5 NS ** 5.3 6.3 5.6 5.9 血清尿酸水平（mg/dL） 8 *：p<0.05、**：p<0.01 vs. baseline *：p<0.05、**：p<0.01 vs. baseline * 7 6.3 6 5.7 5.7 5.3 5 基线 治疗后 基线 治疗后 基线 治疗后 基线 治疗后 缬沙坦80mg/ HCTZ12.5mg 氯沙坦50mg/ HCTZ12.5mg 氯沙坦50mg/ HCTZ12.5mg 替米沙坦40mg/ HCTZ12.5mg 患者：缬沙坦80mg/日治疗4周以上未达标的高血压患者 (n=25) 方案：缬沙坦80mg随机转换成氯沙坦 50mg/ HCTZ12.5mg (n=11) 或缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg (n=14) 并且观察12周 患者：血清尿酸正常的原发性高血压患者 (n=24) 方案：氯沙坦50mg／HCTZ12.5mg(n=12） 或替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg(n=12）治疗4-8周 52. Komatsu O. Ther Res 2010; 31(3) : 375-379. 53. Hamada T et al. Prog Med 2007;27 (2) :353-357.

共识的内容 前言 1. 药物作用机制 2. ARB联合HCTZ临床疗效和主要证据 2.1 短期降压疗效研究 2.2 长期治疗观察预后的研究 1. 药物作用机制 2. ARB联合HCTZ临床疗效和主要证据 2.1 短期降压疗效研究 2.2 长期治疗观察预后的研究 3. ARB/HCTZ固定复方制剂临床应用的安全性 4. ARB/HCTZ在特殊人群中的应用 4.1 高血压合并左室肥厚 4.2 老年高血压 4.3 高血压合并肾脏病 4.4 高血压合并糖尿病 4.5 高血压合并超重或肥胖 5. ARB/HCTZ治疗高血压的应用建议

抗高血压药物与LVH逆转 Beta- blockers Diuretics CCBs ACE I ARBs -5 最近的一个meta分析，评估了不同类别的降压剂对左心室肥大的影响，包括与血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARBs）的试验。 1 在这个研究中 , ARB类药物和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂逆转左心室肥大明显优于β-阻断剂 1. Klingbeil AU, et al. Reduction of left ventricular mass in essential hypertension: Results from a meta-analysis including all randomized double-blind studies until September 2002. Am J Med 2003;in press. -5 Change in LVMI (%) -10 P=0.01 -15 P=0.04 P=0.04 -20 Klingbeil, et al. Am J Med 2003;

氯沙坦显著逆转LVH 4.4 % 9.0 % 10.2 % p<0.0001 15.3 % p<0.0001 氯沙坦 阿替洛尔 Cornell Product Sokolow-Lyon -2 -4 4.4 % -6 LIFE研究：评估氯沙坦伴LVH的高血压患者的靶器官保护作用及对心血管危险因素的干预作用。 研究设计：一项前瞻性、多国家、双盲、双模拟、活性药物对照、随机平行研究，纳入9193例原发性高血压伴左心室肥厚患者，中至重度高血压（坐位血压160-200/95-115 mmHg），随机接受氯沙坦(n=4605)或阿替洛尔(n=4588)治疗，主要终点为心血管事件(心血管死亡、卒中和心梗)的发生率和死亡率，平均随访4.8年15。研究分为四个阶段，每阶段目标血压均为140/90mmHG，第一阶段50mg氯沙坦qd po；若未达标则2个月后100mg氯沙坦qd po；4月后100mg氯沙坦+12.5mg氢氯噻嗪qd po；6月后100mg氯沙坦+12.5mg氢氯噻嗪+其他降压药qd po。阿替洛尔组亦以此类推。在每阶段药物更替前用24小时动态血压监测衡量前一阶段血压下降均值，并评估其对心脏的保护作用和对心血管危险因素的干预作用。 结论：在中至重度高血压患者中氯沙坦治疗逆转ECG-LVH明显优于阿替洛尔 ([Cornell voltage-duration product]氯沙坦组自基线降低10.2% 阿替洛尔仅降低4.4%，p<0.0001)。 * Cornell指数及Sokolow-Lyon指数：与左室肥厚成正相关，为诊断左室肥大的指数。 Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet,2002,359:995-1003. -8 自基线的平均改变 (%) -10 9.0 % 10.2 % -12 -14 氯沙坦 p<0.0001 -16 15.3 % 阿替洛尔 -18 p<0.0001 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.

HCTZ进一步增强 氯沙坦逆转左心室肥厚的作用 QRS波电压与时间乘积 (mm·msec) Sokolow-Lyon电压 (mm) 氯沙坦 Reference 1. Lindholm LH, Dahlöf B, Devereux RB et al, for the LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004–1010. 34 Peter M. Okin, et al Am J Hypertens 2010; 23:786-793

4.2 老年高血压 老年人盐敏感程度高于一般人群 老年患者对利尿剂的降压反应良好，长期应用噻嗪类利尿剂有助于改善动脉顺应性和降低外周阻力。 RAS抑制剂减低动脉血管平滑肌张力并抑制血管重构，改善动脉弹性功能 RAS抑制剂与HCTZ通过不同机制改善老年高血压患者增高的血压，降压作用协同，提高达标率。 中华高血压杂志,2012,20(4):325-330 中华老年医学杂志,2012,31(4):272-278

4.3 高血压合并肾脏病 容量增加、RAS激活是CKD患者合并高血压的重要发病机制。 高血压可以导致肾小球毛细血管压力增高，并促进蛋白尿形成，引起肾小球硬化和小管间质损害。 噻嗪类利尿剂由于有降低肾小管中的钠负荷和肾小球滤过的作 ARB可有效降低肾小球毛细血管压，因此联合应用可有效协同降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。

ARB在慢性肾病领域的循证医学证据： 改善微量白蛋白尿/蛋白尿，延缓肾病进展 研究 患者人群(N) 活性药物 主要结果 随访时间 IRMA-2 2001年 合并2型糖尿病和微量白蛋白尿的高血压患者(N=590) 厄贝沙坦 vs.安慰剂 ARB有效延缓糖尿病肾病的进展，减少尿白蛋白排泄率 2年 IDNT 高血压伴2型糖尿病肾病患者(N=1715) vs.氨氯地平 ARB较CCB显著降低高血压合并T2DN患者肌酐倍增、ESRD或全因死亡复合终点23% 2.6年 RENAAL 2型糖尿病肾病患者：尿白蛋白与肌酐比值>300，且血清肌酐1.3-3.0mg/dl (N=1513) 氯沙坦 vs. 安慰剂 ARB较安慰剂显著降低T2DN患者肌酐倍增、ESRD或死亡复合终点16% 3.4年 MARVAL 2002年 有微量蛋白尿的2型糖尿病患者 (N=332) 缬沙坦 vs. 氨氯地平 血压控制相当，ARB(缬沙坦)较CCB显著降低T2DM合并微量白蛋白尿患者尿白蛋白尿排泄率(-44% vs. -8%，P<0.001) 24周 DROP 2007年 高血压伴2型糖尿病白蛋白尿患者(N=391) 缬沙坦160mg、320mg及640mg/天 大剂量ARB(缬沙坦)更显著降低T2DN患者尿白蛋白排泄率，同时有良好的安全性和耐受性 30周

氯沙坦/HCTZ显著减少CKD患者的蛋白尿 高血压伴CKD患者尿蛋白肌酐比相对基线改变 (%) 4周 12周 24周 -10 Study Objective. To compare the renoprotective and blood pressure– lowering effects of combination losartan–low-dose hydrochlorothiazide with losartan alone in hypertensive patients with stage 3 chronic kidney disease (CKD). Design. Prospective, open-label, randomized, controlled study. Setting. Outpatient clinic at a university-affiliated hospital in Japan. Patients. Sixty adults (mean age 67 yrs) with stage 3 CKD who had been receiving losartan 50 mg/day and had not achieved their target blood pressure of 130/80 mm Hg. Intervention. Patients were randomly assigned to receive combination losartan 50 mg–hydrochlorothiazide 12.5 mg/day in addition to losartan 50 mg/day (combination therapy group, 30 patients) or to receive losartan 100 mg/day (control group, 30 patients) over a 24-week period. Measurements and Main Results. Efficacy was determined by monitoring clinical and laboratory parameters. Mean baseline systolic and diastolic blood pressures were 158/90 mm Hg in both groups; at 24 weeks of treatment, these blood pressures significantly decreased to 133/79 mm Hg in the combination therapy group compared with both baseline and the values in the control group (145/83 mm Hg). Although serum creatinine concentration increased and the estimated glomerular filtration rate decreased significantly in both groups, the urinary protein:creatinine ratio was significantly lower in the combination therapy group. With stratification of patients on the basis of whether they had diabetes mellitus, we found that the reduction in the urinary protein:creatinine ratio was more evident in the combination therapy group. No significant increase in the occurrence of adverse metabolic effects was noted in either group. Conclusion. In these hypertensive patients with stage 3 CKD, combination therapy with the maximum recommended daily dose of losartan of 100 mg and a low dose of hydrochlorothiazide of 12.5 mg ameliorated proteinuria and reduced blood pressure more effectively than treatment with losartan 100 mg alone, irrespective of whether the patients had diabetes. Key Words: chronic kidney disease, CKD, hydrochlorothiazide, hypertension, losartan, proteinuria. (Pharmacotherapy 2009;29(9):1061–1072) -20 P<0.05 -30 P<0.01 -40 P<0.01 氯沙坦/HCTZ(50/12.5mg) +氯沙坦(50mg) 氯沙坦(100mg) Masanori Abe et al. Pharmacotherapy 2009;29(9):1061–1072)

氯沙坦显著持续降低ESRD危险 亚洲人群获益更多 0.5 ESRD 0.4 安慰剂+常规治疗 (n=135) 科素亚+常规治疗 (n=117) ESRD或血清肌酐加倍% 在RENAAL研究中，针对亚洲人群ESRD和血清肌酐加倍的硬终点的结果来看，亚洲人群的降低硬终点获益更多达36% 0.3 风险降低 36% 0.2 0.1 0.0 6 12 18 24 30 36 42 48 月 Chan JCN et al Diabetes Care 2004

ARB/HCTZ在高血压合并肾脏病中的应用 ARB/HCTZ适用于高血压合并CKD(eGFR30 mL/(min•1.73 m2)的治疗，有轻度水肿者尤应作为首选。 对于高血压合并明显蛋白尿者(蛋白尿1克/日以上)，单片剂量疗效不明显时，也可以考虑增加剂量，可增强其降蛋白尿的效果。 eGFR<30ml/min时，因HCTZ利尿作用减弱，而ARB由于其对eGFR潜在的降低作用，因此这种情况下CKD患者一般不适宜使用ARB/HCTZ。 患者存在肾脏低灌注（如脱水、严重心功能不全、双侧肾动脉狭窄、同时使用非甾体类消炎药等）时应谨慎使用。

4.4 高血压合并糖尿病 糖尿病患者的突出特点是肾脏局部RAS激活，交感神经兴奋，促进水钠潴留和高血压形成。 糖尿病患者中存在的高渗性利尿的机制在于肾小球滤过液的渗透压增高，影响水的重吸收所致，与噻嗪类利尿剂通过增加钠的排泄而产生的利尿机制不同，而长期用药以后，主要靠小动脉血管的平滑肌舒张维持降压效果，且不伴有尿量增加。 高血压合并糖尿病的降压治疗应以RAS抑制剂为基础，可联合使用CCB或噻嗪类利尿剂。

ARB/HCTZ在高血压合并糖尿病中的应用 药物治疗首先考虑使用ACEI或ARB，当需要联合用药时，也应当以其中之一为基础。 ARB/HCTZ的治疗应用于高血压合并糖尿病患者是合理和必要的。 目前在该类药物的使用中HCTZ的实际使用剂量不超过25mg/d，因此多可避免低钾所导致的糖脂代谢紊乱。 糖尿病患者多使用降糖药物，降压药物所可能导致的血糖轻微波动是非常有限的。

肥胖患者 使用氯沙坦/氢氯噻嗪后血压显著下降 43 氯沙坦 50 mg (n=126) 氯沙坦 100 mg (n=119) 氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5 mg (n=109) 氯沙坦/氢氯噻嗪 100/25 mg (n=106) 研究发现肥胖患者应用氯沙坦/氢氯噻嗪后血压在所有时间点均有切实的降低1 。 对主要疗效终点(从基线至第12周的血压降低)的分析发现，氯沙坦/ HCTZ 100/12.5mg在药物谷浓度水平时即可使血压降低16.9mmHg(收缩压)和13.1mmHg(舒张压)。 1 与安慰剂相比，在所有时间点血压均有显著下降(p ≤ 0.044 ) (资料未显示) 1 。 SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP –5 –9.4 –9.6 –10 –11.4 –11.9 血压自基线的变化(mmHg) –13.1 –14.1 –15 –16.9 –19.1 –20 –25 第4周 第8周 第12周 第16周 氯沙坦起始剂量为50 mg每天一次，逐步增加至100 mg每天一次，氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5 mg及氯沙坦/氢氯噻嗪100/25 mg。请参阅推荐增加剂量的完整信息 与基线相比，所有变化具有统计学意义 (P<0.001). Please see full prescribing information. Reference Data on file, MSD ____________. 47. 8888888.

5.ARB/HCTZ治疗高血压的应用建议 治疗前除应规范测量血压以外，还应检测血糖、血脂、尿酸和肌酐，并计算eGFR评估靶器官损害。 对于合并有糖脂等代谢异常的患者，HCTZ剂量一般应维持不超过12.5mg/日，最大剂量不超过25mg/日

5.ARB/HCTZ治疗高血压的应用建议 适宜应用的患者：2级以上的高血压患者、高于目标血压20/10mmHg和（或）虽伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患但无严重合并症的高危人群；包括血糖控制良好的糖尿病合并高血压、高血压合并超重或肥胖的患者。 特别适宜应用的人群：健康状况良好的老年高血压患者，高血压合并左室肥厚患者和eGFR>30ml/(min•1.73 m2)的CKD患者。

5.ARB/HCTZ治疗高血压的应用建议 慎用的患者：上述患者合并高尿酸血症但不合并痛风的患者， 禁用的患者：双侧肾动脉狭窄、妊娠和痛风以及eGFR < 30 mL/(min•1.73 m2)的高血压患者禁用ARB/HCTZ单片固定复方制剂。

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