多发性骨髓瘤概况

概述 病因和发病机制 病理生理和临床表现 实验室和其他检查 诊断和鉴别诊断 治疗

概 述 定义 流行病学 是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤。 我国骨髓瘤发病率约为1/10万。 发病年龄大多在50~60岁之间，40岁以下者较少见。 男女比例为3:2。

病因及发病机制 病因尚不明确。 目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发病有关。

病理生理和临床表现（一） 骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现： 骨骼疼痛和破坏：骨髓瘤细胞对骨骼的浸润和破坏，常导致骨质疏松、溶骨性破坏和骨折，骨痛为早期主要症状，主要病变在扁骨，而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。

病理生理和临床表现（一） 髓外浸润： 肝、脾、淋巴结及肾脏等受累器官肿大。 髓外骨髓瘤，即侵犯口腔和呼吸道等软组织。 神经浸润。 浆细胞白血病。 贫血表现：除因大量骨髓瘤细胞排挤正常造血组织外，还与肾功能不全、慢性病性贫血和营养因素等有关。

病理生理和临床表现（二） M蛋白引起的临床表现： 感染：易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。也可有病毒感染。 高粘滞综合征：临床出现头晕、眼花、手足麻木、心绞痛和慢性心功能不全等。 出血倾向：原因是M蛋白致血管壁和血小板功能异常，凝血功能障碍，还有血小板减少等。 淀粉样变性和雷诺现象。

肾功能损害：临床出现蛋白尿、管型尿、急性肾衰等，是本病仅次于感染的致死原因。肾功能损害的发生机制是： 病理生理和临床表现（三） 肾功能损害：临床出现蛋白尿、管型尿、急性肾衰等，是本病仅次于感染的致死原因。肾功能损害的发生机制是： 游离轻链（本周蛋白）和蛋白管型损伤肾小管； 高血钙； 高尿酸血症等。

实验室和其他检查（一） 血象 有正常细胞和正常色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象；血沉增快；晚期呈全血细胞减少，若血中浆细胞＞2.0×109/L，则称浆细胞白血病。

实验室和其他检查（一） 骨髓象 浆细胞＞15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核内可见核仁1~2个，并可见双核或多核浆细胞。

实验室和其他检查（二） M蛋白测定 血浆蛋白电泳约75%病人显示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig，Ig测定可确定其种类和含量，如IgG、IgA、IgD、IgE和轻链κ或λ型。本病示某种Ig呈单株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部Ig均低于正常。

免 疫 电 泳

血清β2微球蛋白、乳酸脱氢酶和C反应蛋白均可升高，常提示预后或预测治疗效果。 尿和肾功能检查 实验室和其他检查（三） 血钙、磷测定 因广泛骨质破坏而血钙增高，晚期肾功能不全出现血磷增高。 血尿酸增高 血清β2微球蛋白、乳酸脱氢酶和C反应蛋白均可升高，常提示预后或预测治疗效果。 尿和肾功能检查 90%以上尿蛋白增高，约半数尿中本周蛋白阳性，肾功能检查可有血清尿素氮和肌酐增高。

尿本-周蛋白 50~60℃ 90~100℃ 室温 50~60℃

实验室和其他检查（四） X线检查 有四种改变： 溶骨性改变。 弥漫性骨质疏松。 病理性骨折。 骨硬化，极少见。

骨质破坏    

诊 断 依 据 骨髓中浆细胞＞15%，常有形态异常； 血清中有大量异常M蛋白或尿中本周蛋白1g/24h，而正常Ig低于正常； 溶骨病变或广泛的骨质疏松。 诊断IgM型时一定要具备上述三项；仅有①、③两项者属不分泌型；仅有①、②两项者须除外反应性浆细胞增多及意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。

分 期 血清β2微球蛋白水平与骨髓浆细胞总数密切相关，血清白蛋白浓度与骨髓瘤细胞生长因子IL-6的活性呈负相关。据此Bataille提出简易分期如下： Ⅰ期：血清β2微球蛋白＜6.0mg/L，血清白蛋白＞30g/L； Ⅱ期：血清β2微球蛋白＞6.0mg/L，血清白蛋白＞30g/L； Ⅲ期：血清β2微球蛋白＞6.0mg/L，血清白蛋白＜30g/L。

多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期 I期：符合以下各项标准 1．血红蛋白>100 g/L 2．血钙正常 3．X线检查正常或只有孤立的溶骨性病变 4．M蛋白水平：IgG< 50 g/L IgA< 30 g/L 尿中轻链<4 g/24 h III期：符合下列至少任何一项 1. 血红蛋白<85 g/L 2．血钙>2.98 mmol/L 3. X射线多发性溶骨性病变 4.M蛋白水平：IgG> 70 g/L IgA>50 g/L 尿中轻链>12 g/24 h II期介于I期和III期之间

鉴 别 诊 断 需与下列疾病鉴别： 反应性浆细胞增多。 意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。 原发性巨球蛋白血症。 其他疾病引起的单株Ig如慢性肝炎、结缔组织病、淋巴瘤、白血病等。 骨病变需与转移癌、老年性骨质疏松、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进症鉴别。

MM治疗的发展历程 高剂量化疗联合ASCT 硼替佐米 2003年5月美国上市 2004年4月欧盟上市 蛋白酶体抑制剂和其它免疫调节药物 ABMT VAD Lenalidomide 临床试验 2005 硼替佐米用于治疗初次复发MM 美国 (3月) & 欧洲 (4月)批准 双磷酸盐 沙利度胺 高剂量马法兰 1998硼替佐米临床试验 高剂量Dex MP 1962 1983 1984 1986 1996 1998 1999 2000+ 2002 2003/4 2005

VAD 地塞米松 反应停＋地米 DVD 雷诺利度胺＋地米(category 2B) 万珂＋地米(category 2B) Primary induction therapy for transplant candidates (NCCN2007) VAD 地塞米松 反应停＋地米 DVD 雷诺利度胺＋地米(category 2B) 万珂＋地米(category 2B) PAD (category 2B)

MP MPT (category 1) VMP (category 2B) VAD 地米 反应停＋地米 DVD (category 2B) Primary induction therapy for non-transplant candidates MP MPT (category 1) VMP (category 2B) VAD 地米 反应停＋地米 DVD (category 2B)

Maintenance therapy Steroids (category 2B) Interferon (category 2B) 适用于IgA型与合并肝炎

Salvage therapy Repeat primary induction therapy (if relapse at > 6 mo) Bortezomib (category 1) VD 雷诺利度胺＋地米 雷诺利度胺 C-VAD 大剂量环磷酰胺 反应停 反应停＋地米 DT-PACE 地米

Supportive care 骨骼病变 – 双磷酸盐 贫血 - EPO 肾功能 - Plasmapheresis in light chain disease 感染 - Prophylactic antibiotics, intravenous gammaglobulin 疼痛 -有症状的椎体压缩性骨折可行椎体整形

Supportive care－高钙血症的治疗 水化/速尿 双磷酸盐 激素和/或降钙素

头晕、眩晕、眼花、耳鸣、突发意识障碍、手指麻木、冠脉供血不足、慢性心衰等 Supportive care－高粘滞症的治疗 有症状的高粘滞症：血浆置换 症状： 头晕、眩晕、眼花、耳鸣、突发意识障碍、手指麻木、冠脉供血不足、慢性心衰等

骨髓瘤常用联合治疗方案 方案 药物 一般剂量 用法 说明 MP 美法仑(马法兰) 10mg/(m2·d) 口服共4天 每4~6周重复一次，至少一年 泼尼松 2mg/(kg·d) VAD 长春新碱 0.4mg/d 静滴共4天 每4周重复给药 阿霉素 10mg/d 地塞米松 40mg/d M2 卡莫司汀(卡氮芥) 20mg/m2 静滴第1天 21天为1疗程，疗程间歇14天，共6个疗程，泼尼松在第3或第4疗程逐渐停用 环磷酰胺 400mg/m2 4mg/(m2·d) 口服第1~7天 20mg/d 口服第8~14天 2mg 静注第21天

典 型 病 例 患者，女，71岁 因“右髋部疼痛2月余”于2008.9.4-2008.10.15先于我院骨科后转血液科住院治疗 2008.11.12因“确诊多发性骨髓瘤2月，再次化疗”入院

现病史 患者4月余前无诱因下感右侧髋部酸胀不适，反复发作，逐渐加重，无畏寒发热，无胸痛腰酸等不适。 2月余前患者右髋部疼痛明显加重，自觉右髋部逐渐肿胀，压痛明显，局部皮温不高，不发红，至当地医院行CT检查示右髂骨见溶骨性破坏，局部见较大软组织肿块。遂诊为“右髂骨恶性肿瘤”收住我院骨科。

既往史、个人史、家族史均无殊。

查体 神清，精神可，皮肤巩膜无黄染。皮肤粘膜无出血点。双侧颌下，颈部，腋窝未及明显肿大淋巴结。胸骨无压痛。心肺听诊无殊。腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及。T11、T12、L1椎体棘突压痛、叩痛明显，右髂部肿胀，无发红，扪及约11*9cm肿块，质地偏硬，活动度差，压痛明显，右下肢4字试验阳性，右下肢肌力正常，皮肤感觉正常，足背动脉搏动可。双下肢无水肿。神经系统检查阴性。

辅助检查 9.8骨盆CT平扫：右髂骨恶性肿瘤考虑。 9.7髋关节MRI：右侧髂骨恶性肿瘤。 9.8骨骼ECT：右侧4-7前肋、左侧第7前肋、多个胸腰椎、右髂骨可见放射性异常浓聚。 9.16 腰椎MRI：腰1、2椎体变扁及信号异常，腰4/5椎间盘突出。

CT引导下病灶穿刺病理：（右髋）小圆细胞肿瘤，倾向恶性，建议活检，进一步明确诊断。 （9.5）骨穿：浆细胞骨髓瘤骨髓象 骨髓象描述：有核细胞增生明显活跃，浆细胞占近2/3(浆细胞61.5%)，以成熟和小型居多；粒红比1.3：1，两系造血受抑，未见原始细胞和明显的病态造血现象;巨核细胞少见。 活检：基本浆细胞骨髓瘤和缺铁骨髓组织象 描述：浆细胞异常增生，呈散在性和片状浸润，细胞以幼稚型为主；粒系、红系和巨核细胞造血中度受抑 CT引导下病灶穿刺病理：（右髋）小圆细胞肿瘤，倾向恶性，建议活检，进一步明确诊断。

血常规（9.5） ：RBC2.42百万/ul，Hb7.6g/dl，WBC4.7千/ul，Plt74千/ul； ESR：>140mm/h(9.5；9.12) 34mm/h （9.29） 8mm/h （11.13）

Ig（g/l）+C3 IgG IgA IgM 9.12 5.69 26.67 0.30 9.22 5.11 18.90 10.6 7.12 9.26 0.31 10.13 7.76 7.56 11.13 6.92 2.32 0.44

24小时尿轻链（mg/l） 尿kappa轻链 尿LAMBDA轻链 24h尿量 9.15 2390 50 1500 10.9 114.00 3600 11.14 18.50 1800

血清蛋白电泳 血清蛋白电泳： 9.15 ：白蛋白39.9%，β球蛋白 35.2，白/球0.66 11.14：白蛋白63.8%，β球蛋白 12.2，白/球1.76

（9.16）β2微球蛋白8.750mg/L Ccr:33.0ml/min, 肿标：CEA26.2ng/ml，CA125 88U/ml （9.12）LDH 98U/L （11.13) 273U/L （9.05）肝功能：总蛋白8.51g/dl，白蛋白3.15g/dl，球蛋白5.36g/dl，白/球0.59，余正常 肾功能：BUN34.2mg/dl 尿酸：8.04mg/dl

诊 断？？

诊断： 多发性骨髓瘤（IgA/K型，IIA期 ）

治疗 9.15日-18日起予TD（反应停 150mg +DXM 40mg）方案化疗 10.21起予VD方案化疗（万珂 1.75mg+DXM 20mg）共4次 固令（氯曲膦酸盐）

Thank You !