环系转换 （Ring Transformations） ——基于构效关系的变换思路 主讲人：刘营营 资料查找：黎献桦 PPT制作：谢虞清

·何为环系转换？ ·研究环系转换有何意义？ 所谓的环系转化，即是当活性分子含有环状体系时，环状结构可以被打开、扩大、缩小，也可以有其他多种修饰方式，甚至删除。相反，非环状体系可以关环、连接或包含在环状体系中。

分子变换 同系物变换 生物电子等排 构象变换 环系变换 光学异构 挛药合成 先导化合物 分子变换 首创药物 模拟创新 /优化 ………..

·何为环系转换？ ·研究环系转换有何意义？ 对环系进行修饰——环链转换、缩环扩环、重组环系等方法是设计新型的药物类似物和阐明药物-受体相互作用的高效方法。因此，系统的总结环系转换的基本思路，有助于在模拟创新和先导化合物优化中提高衍生物结构的筛选效率。

环系转换的三种基本思路: 一、模拟法（analogical） 二、剖裂法（disjunctive） 三、拼接法（conjunctive）

一、模拟法（analogical） 不影响环状体系的整体复杂性，通常得到与母体化合物非常接近的类似物（me-too化合物）。包含环链转换，环缩小或扩大和其他的环转换。 1.开环模拟（analogy by ring opening）： 设计合成环状活性分子的开环类似物。 2.关环模拟（analogy by ring closure）： 在一个指定的结构中，将开链化合物环合在已有的环系基础上，产生另一个环状体系，得到指定构象的刚性化合物，是寻找生物活性构象的有效方法。 3.其他模拟方法（other analogies）： 用于避开专利保护，得到新的me-too产物。

开环模拟： 模拟法·开环模拟·潜在环系 (1)潜在环系 开链化合物可能经代谢酶的氧化或脱水作用关环，在体内转换为有活性的环状衍生物，那么开链化合物是一个潜在的环状化合物，其实质上是前药。 代谢 氯胍 环氯胍 （在肾脏中的排出速率太快）

开环模拟： 模拟法·开环模拟·假环状物 (2)假环状物 不可逆开链化合物在体内并不环合，但是它的构象与环状活性分子的构象具有一定的相似性。 a，雌二醇的开环类似物： 雌二醇 双脱氢道益酸 阿仑雌酚 己烯雌酚

关于芳香开环类似物的报道很少。设计假环化合物模拟母体化合物的芳香性和平面性具有一定的难度，这限制了其在药物设计中的应用。例如: 模拟法·开环模拟·假环状物 关于芳香开环类似物的报道很少。设计假环化合物模拟母体化合物的芳香性和平面性具有一定的难度，这限制了其在药物设计中的应用。例如: 双芳基萘酚 水杨醛肟 蒽醛肟

Maximal decrease in blood pressure(%) 模拟法·开环模拟·假环状物 b，克罗卡林（Cromakalim）： 克罗卡林的开环类似物，采用柔性大的开链化合物替代吡咯啉酮，所得化合物的活性是克罗卡林的1/3 Cromakalim Open-chain analog Dose mg/Kg,p.o. 0.3 1.0 Maximal decrease in blood pressure(%) 39±4 22±5

模拟法·关环模拟 关环模拟： 在一个指定的结构中，将开链化合物环合在已有的环系基础上，产生另一个环状体系，得到指定构象的刚性化合物，是寻找生物活性构象的有效方法。 关环模拟可能会引入额外的手性中心，或者环合化合物的构象与开链化合物构象不一致。

模拟法·关环模拟 a,舒必利（Sulpiride）侧链： 苯甲酰胺类药物，一些含有二乙基氨基乙基侧链，其他一些含有N-乙基吡咯甲基侧链（如舒必利sulpiride），它可以看做是硫必利的侧链环合类似物。 舒必利 硫必利 构象限制性类似物 IC50=1.6μM 瑞莫必利，IC50=1.6μM

模拟法·关环模拟 b,GABA样激动剂： 从γ-氨基丁酸（GABA）到反式-4-氨基-巴豆酸，再经环合生成四氢吡啶甲酸，最后生成稠环化合物THIP，使得柔性GABA分子最终转化为刚性分子THIP，THIP是代谢稳定的强效GABA激动剂。 GABA 反式-4-氨基-巴豆酸 四氢吡啶甲酸 THIP

模拟法·关环模拟 c，β-阻断剂的环状类似物： 传统的β-阻断剂具有许多的药理活性，如β-阻断作用、奎尼丁样活性、局部麻醉活性和降血压活性。通过对两个方向的关环，得到具有单一药效的构象限制性衍生物。 克罗卡林 降血压活性： 钾离子通道激活剂 传统β-阻断剂 强效β阻断作用 苯并恶唑

模拟法·关环模拟 d，利莫那班（Rimonabant）类似物： 利莫那班是研究最前沿的一个大麻受体（CB-1）拮抗剂，用于治疗肥胖症。将构象限制引入到四取代的吡唑环中，由于可能产生有利的生物活性构象，从而有可能提高化合物的结合力和对CB-1亚型的选择性。 mCB-1 Ki =1.8nM mCB-2 Ki =514nM Selectivity CB1/CB2=285/1 mCB-1 Ki =2050nM mCB-2 Ki =0.34nM Selectivity CB1/CB2=1/6000 利莫那班 mCB-1 Ki =14.8nM mCB-2 Ki =227nM Selectivity CB1/CB2=15/1 mCB-1 Ki =0.00035nM mCB-2 Ki =21nM Selectivity CB1/CB2=60000/1

其他模拟： 模拟法·其他模拟·扩环和缩环 (1)扩环和缩环 扩环和缩环可以看做环状化合物的同系物衍生。 a，巴比妥类（Barbiturics）和阿片类（opioids）： 环巴比妥 哌替啶 乙庚嗪 庚巴比妥

模拟法·其他模拟·扩环和缩环 b，伊诺加群（Inogatran）和美拉加群（melagatran）： 凝血酶抑制剂的典型序列是D-Phe-Pro-Arg，模拟了凝血酶的天然底物——纤维蛋白原。在开发候选药物时，将脯氨酸的吡咯环分别替换为它的扩环和缩环等价物。 美拉加群 脯氨酸 伊诺加群

模拟法·其他模拟·扩环和缩环 c，氧化震颤素（oxotremorine）： 氧化震颤素和它的开环类似物Oxo-2是毒覃碱部分激动剂，有很强的M2受体激动剂样作用。但哌啶类似物Oxo-Pip具有预期的拮抗活性，因此，将吡咯环变成哌啶环，能够将部分激动剂转变成拮抗剂。 Oxo-2 激动剂 Oxotremorine 激动剂 Oxo-Pip 拮抗剂

其他模拟： 模拟法·其他模拟·环系重组 (2) 环系重组 下面介绍的4种分子修饰方法是更奇异的设计和修饰起始环系的方法，它们也许可以产生一些有用的衍生物，避开过于拥挤的研究领域。 1）简单环系转变为螺环、双环或三环类衍生物 2）裂分苯并稠环化合物 3）重建环系 4）环拆分

1）简单环系转变为螺环、双环或三环类衍生物 模拟法·其他模拟·环系重组 1）简单环系转变为螺环、双环或三环类衍生物 螺环变换 桥环变换 胍乙啶 Takeda Lumiere

1）简单环系转变为螺环、双环或三环类衍生物 现已运用类似方法设计合成了许多抗惊厥药物加巴喷丁（gabapentin）的类似物。 模拟法·其他模拟·环系重组 1）简单环系转变为螺环、双环或三环类衍生物 现已运用类似方法设计合成了许多抗惊厥药物加巴喷丁（gabapentin）的类似物。 Gabapentin X = O，S，SO，SO2，NR2

拆分一个稠环化合物，尤其是苯并稠环化合物，有时可以提高化合物的溶解度，但对化合物的药代性质和长期毒性影响很小。 模拟法·其他模拟·环系重组 2）裂分苯并稠环化合物 拆分一个稠环化合物，尤其是苯并稠环化合物，有时可以提高化合物的溶解度，但对化合物的药代性质和长期毒性影响很小。 Benperidol Spiroperidol

模拟法·其他模拟·环系重组 3）重建环系 驱虫药物噻苯咪唑的苯并咪唑环被拆分后，再将两个五元环连接，得到了四咪唑,也是一个强效驱虫剂。D1-选择性多巴胺激动剂DPTI到SKF38393的转变包含了苯并稠环部分，二者均能被多巴胺D1-受体识别。 四咪唑 噻苯咪唑 DPTI SKF38393

模拟法·其他模拟·环系重组 4）环拆分 从天然产物凯林（khellin）出发，设计合成了两种心血管药物，一种是苯并吡喃酮，另一种是苯并呋喃，两种类型化合物均有抗心律失常和抗心绞痛活性。 Khellin Benzofuran 3-Methychromone Chromonar Amiodarone

环系转换的三种基本思路: 一、模拟法（analogical） 二、剖裂法（disjunctive） 三、拼接法（conjunctive）

二、剖裂法（disjunctive） 模拟法·剖裂法 从多环化合物（常常是天然产物）出发，不断地简化起始活性分子，以提取化合物活性所要求的最小结构信息。 a，可卡因衍化的局部麻醉药： 从可卡因到普鲁卡因（procaine），保留了局部麻醉活性，没有了致幻副作用。 Cocaine Eucaine Procaine

天然产物阿斯利辛（Asperlicin）是强效CCK拮抗剂，其中苯并二氮卓和四氢吲哚环是产生CCK拮抗活性的重要结构因素。 模拟法·剖裂法 a，缩胆囊素拮抗剂： 天然产物阿斯利辛（Asperlicin）是强效CCK拮抗剂，其中苯并二氮卓和四氢吲哚环是产生CCK拮抗活性的重要结构因素。 Indolylcarboxamide Asperlincin

环系转换的三种基本思路: 一、模拟法（analogical） 二、剖裂法（disjunctive） 三、拼接法（conjunctive）

三、拼接法（conjunctive） 模拟法·拼接法 基于产生或添加辅助环系限制分子的方法，限制起始柔性分子的构象，强加于分子一个指定的构象和构型，设计出比先导结构更复杂的分子。 a，谷氨酸NMDA和AMPA受体拮抗剂： AMDA 受体拮抗剂 （S）-Glutamic acid NMDA 受体拮抗剂 D-AP5 CGS 19755 PD 134705

自从1980年氟哌酸（Norfloxacin）作为抗菌药物上市以来，合成了大量的衍生物。其中，拼接方法发现了强效的四环类似物。 模拟法·拼接法 b，氟哌酸类似物： 自从1980年氟哌酸（Norfloxacin）作为抗菌药物上市以来，合成了大量的衍生物。其中，拼接方法发现了强效的四环类似物。 Norfloxacin Tetracyclic analog

模拟法·拼接法 c，褪黑素类似物： 褪黑素中吲哚环分别与二氢吲哚、四氢异喹啉苯并氮杂卓稠合，生成四环类似物，相对于MT1受体而言，具有选择性。从六元环到七元稠环体系的变化，化合物由激动剂活性转变为拮抗活性。 激动剂 褪黑素 拮抗剂 激动剂

环系转化 剖裂法 模拟法 开环模拟 潜在环系 假环状物 关环模拟 其他模拟 扩/缩环 环系重组 拼接法

什么都不会消失，什么都不会创造，一切都在转化中。 “ Rien ne se perd, rien ne se crée, tout se transforme. ” ——Antoine Lavoisier (1743–1794) Yes it is! 2-{2,6-Bis(3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl)-4-[3,5-di(1-pentyn-1-yl)benzyl]phenyl}-5,5-dimethyl-1,3-dioxane

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