2011年版特发性肺纤维化（IPF） 诊治指南解读 河南省桐柏县人民医院 韩礼良

概述 1969年Liebow等首次提出了一组原因不明的弥漫性间质性肺疾病(Interstitial Lung Disease,ILD)的概念， ILD是以肺泡壁病变为主累及肺泡周围组织及其相邻支持结构的一组疾病群，病因近200种。由于多数ILD病变不仅局限于肺间质，常伴有肺实质受累如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等改变,故也称为弥漫性肺实质疾病(Diffuse Parenchymal Lung Disease,DPLD)，因此ILD与DPLD所含的概念相同,是所有弥漫性间质性肺病的总称。 1969年Liebow等首次提出了一组原因不明的弥漫性间质性肺炎的概念，经典的病理组织学类型有5种，即：①寻常型(普通型)间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP);②脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia,DIP);③闭塞性细支气管炎性间质性肺炎(bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia，BOIP);④淋巴样间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia,LIP);⑤巨细胞间质性肺炎(giant cell interstitial pneumonia,GIP)。

DPLD的分类 特发性间质性肺炎（IIP） 特发性肺纤维化（IPF） 已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病 具体分类：① 寻常型(普通型)间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP）/特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF) UIP/IPF；②非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP);③隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP);④急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia,AIP);⑤呼吸性细支气管炎-间质性肺疾病(respiratory bronchiolitisassociated interstitial lung disease,RB-ILD);⑥脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia,DIP);⑦淋巴细胞性间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia,LIP)。 呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD） 非特异性间质性肺炎（NSIP） 淋巴细胞间质性肺炎（LIP） 脱屑型间质性肺炎（DIP） 急性间质性肺炎（AIP） 隐原性机化性肺炎（COP）

概述 特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是弥漫性间质性肺病中的一组有着多种肺部异常表现的非肿瘤、非感染性肺病。 这类疾病并不限于间质，病因也不完全是特发性的。 该类疾病中大多数都有一定程度间质细胞浸润和 ／或胶原沉积，并能从临床、放射及病理上和其它弥漫性肺病区别。 特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP) 特发性肺间质纤维化（idiopathic　pulmonary fibrosis，IPF）

IIP的病理和临床分类 临床-X线-病理诊断 病理组织学类型 特发性肺纤维化/隐源性致纤维化性肺泡炎（IPF/CFA） 寻常性间质性肺炎（UIP） 非特异性间质性肺炎（NSIP） 隐源性机化性肺炎/闭塞性细支气管炎机化性肺炎（COP/BOOP） 机化性肺炎（OP） 急性间质性肺炎（AIP） 弥漫性肺泡损伤（DAD） 呼吸性细支气管炎-间质性肺病 （RB-ILD) 呼吸性细支气管炎（RB） 脱屑性间质性肺炎（DIP） 淋巴细胞性间质性肺炎（LIP） 具体分类：①UIP/IPF；②非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP);③隐原性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP);④急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia,AIP);⑤呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病(respiratory bronchiolitisassociated interstitial lung disease,RBILD);⑥脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia,DIP);⑦淋巴样间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia,LIP)。 2002年美国胸科学会 (ATS)和欧洲呼吸学会 (ERS) 共同制定的·ATS／ERS分类，按发生率多少排序

概述 2011年3月美国呼吸危重症杂志全文发表了由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）共同制定的特发性肺纤维化（ idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）诊治指南。 该指南重点提出了IPF诊断和治疗方面新的建议，取代了2000年发布的ATS/ERS IPF共识。 2011年3月美国呼吸危重症杂志全文发表了由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）共同制定的特发性肺纤维化（IPF）诊治指南【ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med, 2011; 183: 788–824】。新指南分析了1996-2010年5月检索的文献，增加了自2000年ATS/ERS共识公布以来累积的资料，为新指南的修订提供了循证医学证据。重点提出了诊断和治疗方面新的建议，取代了2000年发布的ATS/ERS IPF共识。

主要内容 七、治疗 一、IPF 定义 八、关于IPF的自然病程 和疾病过程监控 二、临床表现 三、流行病学 九、关于死亡率 四、危险因素 十、病程的监控 十一、未来的研究方向 一、IPF 定义 二、临床表现 三、流行病学 四、危险因素 五、UIP型的定义 六、诊断路径和诊断标准 普通型间质性肺炎( usual interstitial pneumonia，UIP)。

一、IPF的定义 IPF是一种局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。以前国外曾采用“隐源性纤维化性肺泡炎 (cryptogenic fibrosing alveolitis ，CFA)”一词。 其病因不明，主要发生于老年人。 其组织病理学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎( usual interstitial pneumonia，UIP)。 AE-IPF的组织学为UIP+DAD ★新指南强调识别高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）的UIP型表现的重要性。 特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF） 2011指南中IPF的定义为原因不明、出现在成人、局限于肺、进行性致纤维化的间质性肺炎，其组织病理学和放射学表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）。与2000年IPF的定义相比较，2011指南在IPF的定义中保留组织病理学表现为UIP型的内容，但首次将放射学表现为UIP型写入IPF的定义，强调识别高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）的UIP型表现的重要性。

二、临床表现 所有表现为原因不明的慢性劳力性呼吸困难，并且伴有咳嗽、双肺底爆裂音和杵状指的成年患者均应考虑IPF的可能性。 男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。

三、流行病学 IPF 发病率呈现明显增长的趋势。 IPF发病率估计增长率为每年11%。此增加与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。

四、高危因素 吸烟：每年超过20包危险性明显增加。 环境暴露：包括金属粉尘、木屑、务农、养鸟、石粉、抛光、护发剂，接触牲畜、植物和矿物粉尘等。 微生物因素： 胃-食道返流：异常的胃食管反流导致反复微吸入是IPF 高危因素之一。但多数IPF患者缺乏胃-食道返流症状而易被忽视。 遗传因素:遗传因素和环境因素之间的相互作用需要投入更多地研究。 吸烟：每年超过20包危险性明显增加。 环境暴露：包括金属粉尘、木屑、务农、养鸟、石粉、抛光、护发剂，接触牲畜、植物和矿物粉尘等。 微生物因素：包括病毒感染，其中以EB病毒和肝炎病毒研究报道较多。其他还有巨细胞病毒，人类疱疹病毒等 胃-食道返流：异常的胃食管反流导致反复微吸入是IPF 高危因素之一。但多数IPF患者缺乏胃-食道返流症状，因此容易被忽视。 遗传因素:遗传因素：新指南强调目前尚无相关的遗传学检测可用于区分家族性或散发性IPF；遗传因素和环境因素之间的相互作用需要投入更多地研究。 1.家族性IPF：占所有患者的比例 < 5%。他们发病可能较早，基因型不同与患者的地理分布可能有关。芬兰的一组病例研究提示，在染色体4q31上发现一个功能不明的ELMOD2基因,分析可能是家族性IPF的易感基因。有研究提示IPF与染色体14连锁。多个研究强烈提示SP-C基因突变与家族性IIP有关，但未发现与散发病例的关联性。罕见的编码SP-A2蛋白的基因突变与家族性肺纤维化和肺癌相关。近期若干报道证明人类端粒酶逆转录酶(hTERT)或人类端粒酶RNA发生的遗传变异与家族性肺纤维化有关（15%），但也发生于某些散发病例（3%），这些遗传学的变化引起端粒变短，最终导致细胞凋亡（包括肺泡上皮细胞）。 2. 散发性IPF: 至今没有任何遗传因素被一致认为与散发性IPF有关。有报道发现散发性病例有多种编码细胞因子的基因多态性发生变化，包括，IL-1 a，TNF- a，淋巴毒素 a，IL-4, IL-6, IL-8, IL-10和IL-12，a1-抗胰蛋白酶和血管紧张素转化酶，TGF- b1,凝血因子，SP-A和B，免疫调节因子（补体受体-1,NOD2/CARD15），MMP-1等。其中许多与IPF的进展相关，但这些发现在后续的研究中均未得到证实。HLA-I和II类抗原等位基因单一表型在IPF患者中呈偏态分布，有种族差异。墨西哥最近的资料提示了MHC-I与IPF相关。

五、UIP型的定义 2011指南强调根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段。 许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90-100%。 新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检。 指新南明确指出对怀疑IPF 患者胸片用处不大。 废除了2000年ATS/ERS共识中提出的主要和次要诊断标准。 UIP 以往专指IPF患者病理组织学的特征性变化，新指南首次提出根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段，从而使新的诊断标准大大简化。许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90% - 100%，因此新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检，从而废除了2000 ATS/ERS 共识中提出的主要和次要诊断标准。

UIP的HRCT特点 2011指南指出典型UIP型的HRCT分布特征为基底部和外周，HRCT表现为网状影，通常伴有牵拉性支气管和细支气管扩张；蜂窝样改变常见并且是确定诊断的关键，磨玻璃影虽然常见但范围少于网状影。 2011指南指出蜂窝样改变是HRCT确定UIP型诊断的关键。如果HRCT无蜂窝样改变，其他影像学特征满足UIP诊断标准，可考虑为可能UIP型，需要外科肺活检确定诊断。

第三级（不符合UIP ）(具备以下七项中任何一项) UIP型的HRCT 分级诊断标准 第一级（典型UIP) (满足以下4条) 第二级（可能UIP） （符合以下三项) 第三级（不符合UIP ）(具备以下七项中任何一项) 1）病灶以胸膜下、肺基底部为主 1）病灶以中、上肺为主 2）异常网状影 2）病灶主要沿支气管血管束分布 3）蜂窝状改变，伴或不伴牵张性支气管扩张 3）缺少第三级（不符合UIP条件）中任何一项 3）广泛的毛玻璃影（程度超过网状影） 4）缺少第三级（不符合UIP条件）中任何一项 4）大量的小结节（双侧、上肺分布占优势） 5）散在囊状病变（双侧、多发、远离蜂窝区域） 6）弥漫性马赛克征/气体陷闭（两侧分布，三叶以上或更多肺叶受累） 7）支气管肺叶/肺段实变 1.UIP型的HRCT特征：2000年的IPF共识描述了IPF常见的HRCT表现为斑片状，以双侧、外周、下肺基底部为主的网状影，数量不等、范围有限的磨玻璃影；在病变较重的部位，通常有牵拉性支气管和细支气管扩张，和/或蜂窝样改变。但未提出具体的IPF的HRCT诊断标准。 2011指南不仅将HRCT的UIP型表现列入IPF定义，而且强调根据HRCT的UIP型特点可作为独立的IPF诊断手段。2011指南将IPF的HRCT表现具体分为典型UIP型、可能UIP型和不符合UIP型三种，对其进行了详细的描述及界定，提出HRCT具体的分级诊断标准（表1），并附HRCT图片，供相关专业人员参考。2011指南指出典型UIP型的HRCT分布特征为基底部和外周，典型UIP型的HRCT表现为网状影，通常伴有牵拉性支气管和细支气管扩张，蜂窝样改变常见并且是确定诊断的关键，磨玻璃影虽然常见但范围少于网状影。 2011指南指出蜂窝样改变是HRCT确定UIP型诊断的关键。数项研究证实，HRCT诊断UIP阳性预计值90%～100%。这些研究虽然仅包括有外科肺活检诊断的IPF患者，有选择性偏倚的影响，但证实了与外科肺活检诊断的UIP型比较，HRCT对UIP型的诊断高度准确。如果HRCT无蜂窝样改变，其他影像学特征满足UIP诊断标准，可考虑为可能UIP型（表1），需要外科肺活检确定诊断。当HRCT表现为以下任一条[中上肺叶分布为主，支气管血管周围分布为主，过多磨玻璃样改变，弥漫性微结节，多发囊性病变（但远离蜂窝区），弥漫性磨玻璃改变，气体陷闭，支气管肺段实变]，则为非UIP，更应注意提示其他疾病的可能性，如非特异性间质性肺炎（NSIP）、亚急性过敏性肺泡炎等。HRCT为非UIP型患者，外科肺活检组织病理仍然可能为UIP型。2011指南明确指出对怀疑IPF患者胸片检查用处不大。

UIP型和可能UIP型

IPF HRCT典型表现 典型UIP型的HRCT分布特征为基底部和外周； 蜂窝样改变常见并且是确定诊断的关键，磨玻璃影虽然常见但范围少于网状影。 2011指南指出蜂窝样改变是HRCT确定UIP型诊断的关键。如果HRCT无蜂窝样改变，其他影像学特征满足UIP诊断标准，可考虑为可能UIP型。

HRCT典型分布: 范围-从肺尖到基底部病灶增加       网状阴影()、 蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(), 斑片状磨玻璃影()

HRCT典型表现    网状阴影()、 蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(), 斑片状磨玻璃影()

HRCT典型表现 HRCT诊断UIP准确性可达到90-100%，具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检

HRCT典型表现

HRCT典型表现 A.65岁男性；B.20个月后

UIP型组织病理学特征 UIP最显著的组织病理学特点是低倍镜下病变的异质性，与轻微或正常肺组织呈局灶状交替分布。这些组织病理改变主要累及周围胸膜下肺实质或小叶间隔旁。 肺间质炎症通常较轻，由淋巴细胞和浆细胞引起的肺泡间隔浸润所组成，斑片状分布，并伴有Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管黏膜的上皮细胞增生。 纤维化病变区域主要有致密的胶原瘢痕，散在的增殖型成纤维细胞和肌成纤维细胞集合灶，即成纤维细胞灶。 镜下蜂窝肺改变的区域是由囊性纤维气腔所组成，常被覆有支气管上皮细胞，气腔内充满了黏液。 UIP最显著的组织病理学特点是低倍镜下病变的异质性，即伴有瘢痕的纤维化和蜂窝样病变，与轻微或正常肺组织呈局灶状交替分布。这些组织病理改变主要累及周围胸膜下肺实质或小叶间隔旁。肺间质炎症通常较轻，由淋巴细胞和浆细胞引起的肺泡间隔浸润所组成，斑片状分布，并伴有Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管黏膜的上皮细胞增生。纤维化病变区域主要有致密的胶原瘢痕，散在的增殖型成纤维细胞和肌成纤维细胞集合灶，即成纤维细胞灶（fibroblastic foci，FF）。镜下蜂窝肺改变的区域是由囊性纤维气腔所组成，常被覆有支气管上皮细胞，气腔内充满了黏液。在纤维化和蜂窝病变的区域内常可见明显的平滑肌增生。

UIP型组织病理学分级诊断标准 第一级（典型UIP) (满足以下4条) 第二级(可能UIP) (满足以下3条) 第三级(疑似UIP) (满足以下任1条) 1.存在显著的纤维化和结构扭曲变形，伴或不伴主要分布于胸膜下蜂窝样改变 2.肺实质呈现斑片状纤维化； 3.出现成纤维母细胞灶； 4.无任何一条非UIP诊断特征。 1.存在显著的纤维化和结构扭曲变形，伴或不伴胸膜下蜂窝样改变； 2.肺实质斑片状纤维化和成纤维母细胞灶，二者中缺少任一条； 3.无任何不符合UIP （非UIP）型的特征 4.或仅有蜂窝肺改变。 1.斑片或弥漫肺实质纤维化，伴或不伴肺间质炎症； 2.缺乏典型UIP的其他标准； 1.透明膜形成； 2.机化性肺炎； 3.肉芽肿； 4.远离蜂窝区有明显炎性细胞浸润； 5. 病变以气道为中心分布； 6.支持其他诊断的特征

UIP的组织病理鉴别诊断 在病理鉴别诊断方面主要考虑由其他临床疾病引起UIP，如结缔组织病、慢性过敏性肺泡炎、尘肺（特别是石棉肺）等。 对有些肺活检标本仅有肺纤维化而不符合以上其他的UIP标准，2011指南建议可用不能分类的肺纤维化术语描述。对这样的肺活检标本，无诊断其他疾病的组织病理特征，但有合适的临床背景和HRCT支持，经多学科讨论，可符合IPF诊断 。

HRCT和病理分级资料相结合的IPF诊断 （需要多学科讨论决定） HRCT 病理分级 最后诊断 典型UIP 可能UIP 疑似UIP 不典型纤维化 是 非UIP 否 UIP可能 可能 不符合UIP

六、诊断路径及诊断标准 对疑诊IPF的成人患者，2011指南在诊断路径上首先强调通过识别已知原因的ILD（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害）排除IPF； 2011指南突出了识别HRCT表现为UIP型在IPF诊断中的作用，将HRCT的UIP型列为独立的诊断标准之一。 对疑诊IPF、HRCT表现为可能UIP型和不符合UIP型的患者需要外科肺活检进行病理诊断。结合患者的HRCT和病理学表现，进行多学科讨论，最后诊断或排除IPF。 对疑诊IPF的成人患者，2011指南在诊断路径上首先强调通过识别已知原因的ILD（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害）排除IPF；其次，与2000年的IPF共识比较，2011指南突出了识别HRCT表现为UIP型在IPF诊断中的作用，将HRCT的UIP型列为独立的诊断标准之一。对疑诊IPF、HRCT表现为可能UIP型和不符合UIP型的患者需要外科肺活检进行病理诊断。结合患者的HRCT和病理学表现，进行多学科讨论，最后诊断或排除IPF。

IPF的诊断路径示意图 临床怀疑IPF患者 是否是已知病因的ILD 胸部HRCT UIP型 可能UIP型或不符合UIP型 外科肺活检 不是 胸部HRCT UIP型 可能UIP型或不符合UIP型 不是UIP 外科肺活检 UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分类的纤维化 多学科讨论（MDD） 不是IFP IFP IFP或不是IFP

诊断标准 （1）除外其他已知原因的ILD（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害）； （2）HRCT表现为UIP型患者不需要外科肺活检； （3）HRCT表现和外科肺活检组织病理学表现型符合，结合了HRCT和组织病理学表现的诊断标准。 2011指南提出了新的IPF诊断标准，而原有的诊断标准不再使用。2011指南提出的IPF诊断标准如下：（1）除外其他已知原因的ILD（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害）；（2）HRCT表现为UIP型患者不需要外科肺活检（表1）；（3）HRCT表现和外科肺活检组织病理学表现型符合结合了HRCT和组织病理学表现的诊断标准（表3）。

注意事项 2011指南中IPF的诊断不必进行经纤维支气管镜肺活检（TBLB）和支气管肺泡灌洗细胞分析（BAL）检查，患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。 由于IPF患者肺功能检测也可能是正常, 2011 指南诊断标准并没有列入肺功能，但建议在IPF诊断中进行结缔组织病的血清学检测。 值得注意的是, HRCT 和病理组织学的UIP型对IPF诊断的特异性并不是100% 。 经纤维支气管镜肺活检(TBLB)联合支气管肺泡灌洗(BAL)

注意事项 年轻的患者，尤其是女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者（50岁以下）应高度怀疑结缔组织病。 即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。

七、治疗 对于IPF，至今尚无肯定有效的药物治疗。 新指南对IPF 的治疗做出强弱推荐或不推荐建议( 下表) 。

2011指南 IPF循证治疗推荐 强 弱 备注 推荐 长期氧疗（静息状态下有低氧血症的患者），肺移植（合适的患者）   强 弱 备注 推荐 长期氧疗（静息状态下有低氧血症的患者），肺移植（合适的患者） 糖皮质激素治疗急性加重的患者），处理无症状胃食管返流，肺康复训练（适用于多数IPF患者，但少数患者并不适用） 大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用； 无症状的食道反流，大多数应该治疗，少数可不予治疗 不推荐 单用糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素联合应用免疫抑制剂、γ -干扰素、波生坦、依那西普 糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气（上述措施少数患者可尝试使用） 大多数IPF患者合并的肺高压不应治疗，少数人可治疗 2011指南的制订全面回顾了2010年5月30日前可用的证据，对证据的质量分级及推荐强度严格按照ATS有关的共识及专家委员会投票结果。2011指南对IPF的循证治疗做出强弱推荐或不推荐建议（见上表）。遗憾的是，除肺移植外，没有证据证实哪一种药物能够有效地治疗IPF，有少数研究提示某些药物对IPF患者可能有益。2011指南对这些药物均有详尽介绍，对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型IPF患者，建议最好从弱不推荐使用药物中选择（见上表）。针对每一具体IPF患者应积极地选择合适的支持及姑息治疗，通过氧疗、肺康复治疗等改善患者生活质量。需要关注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障碍、肺动脉高压、冠心病等常 见并发症的评价和处理。

八、关于IPF的自然病程 IPF是一种致死性疾病，新指南强调其自然病程变异很大，且无法预测。 近期临床研究资料提示IPF自然病程有几种情况： 2)  少数患者维持稳定或快速下降； 3)  部分患者虽以往稳定，但可能经历急性呼吸功能恶化。

关于IPF的自然病程 病情进展表现为：呼吸道症状增加、肺功能结果恶化、HRCT上纤维化进展、急性呼吸衰竭或死亡。 IPF 患者可能合并隐匿的或明显的合并症，包括：肺高压、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和肺气肿。这些情况对IPF患者的影响尚不清楚。

急性加重（AE-IPF） 大约每年有5-10%的患者发生急性加重。 加重可能继发于肺炎、肺栓塞、气胸、或心脏衰竭。 目前尚不清楚AE-IPE是否IPF患者病程中固有病理生理过程。 用基因表达的方法检测，未能提示IPF急性加重患者存在感染的病因。

急性加重的诊断标准 1）一月内发生无法解释的呼吸困难加重； 2）低氧血症加重或气体交换功能严重受损； 3）新出现的肺泡浸润影； 4）无法用感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭解释。 AE-IPF可以出现在病程的任何时间，偶然也可能是IPF的首发表现，有报道胸部手术和BAL可导致急性加重。 AE-IPF组织学表现为弥漫性肺泡损伤（DAD），少数表现为机化性肺炎（远离纤维化最重的区域）

九、关于死亡率 新指南提出有证据显示过去20年间死亡率明显增加。 死亡率高于某些癌症。 最常见的死亡原因是肺部疾病的进展 (60% )，其他原因包括：冠状动脉疾病，肺栓塞和肺癌。

十、疾病临床过程的监控 监测疾病的进展：建议访视间隔时间3 ～6 个月, 在访视中需监测静息和步行运动试验中测定脉搏血氧饱和度( SpO2 ) , 确定是否需要氧疗。 监测并发症和并存疾病：如肺动脉高压、肺栓塞、肺癌和冠心病等。如出现结缔组织疾病的相关表现时，及时行相关的血清学检查明确。接受药物治疗患者的药物相关性不良反应。

十一、未来研究方向 未来的研究需要基础医学和临床科学家的继续合作，共同研究IPF的病因，积极进行遗传学，预防和再生医学研究，包括干细胞移植和基因治疗。早期发现临床前期的病例，改善生存质量，延长生存期，实现治愈IPF的最终目标。