从毒理学角度辨析“降焦减害”研究 郑玉新

两个基本观点 局限的卷烟危害指数（ZTRI）被超范围使用、甚至滥用。 初级的、常规的致死急性毒性指标（并且被人群研究结果否定的证据），不能得出中药卷烟的对人健康危害减低的结论。

概 要 毒理学安全评价的基本概念和原则 卷烟危害性指数（ZTRI）应用的中毒理学问题 中药卷烟的毒理学安全性评价

几个基本概念 降焦减害：包括“降焦”与“减害”两个概念的组合。 “降焦减害”组合：降低焦油的量，减少对健康的危害 “降焦”：降低焦油的量。 “减害”：减少对人体健康的危害。 “降焦减害”组合：降低焦油的量，减少对健康的危害 毒理学研究外源因素（化学、物理、生物因素）对生物系统的有害作用的应用学科。研究化学物质对生物体的毒性反应、严重程度、发生频率，为毒性作用进行定性和确定安全限值和采取防治措施提供科学依据。

毒理学研究方法和应用范围 体外研究： 动物实验研究 人体研究（提供高级的危害和安全性评价证据） 用于外来化合物对机体各种损害作用的初步筛检、作用机理和代谢转化过程的深入研究 动物实验研究 急性毒性试验验　作为急性毒性分级指标（高毒、剧毒），为亚急性和慢性毒性试验的观察指标及剂量分组提供参考 亚慢性毒性试验：探讨亚慢性毒性的阈剂量或阈浓度，为慢性试验寻找接触剂量及观察指标。 慢性毒性试验：探讨无毒性反应剂量和临床主要检测指标，为制定人用安全剂量提供参考资料。 特殊毒性试验：如致畸、致癌试验、免疫毒性、遗传毒性及神经毒性试验 人体研究（提供高级的危害和安全性评价证据） 病例报告 病例对照研究 队列研究

毒理学评价基本程序 第一阶段（急性经口、呼吸道、皮肤、刺激试验） 急性毒性试验 主要是测定LD50和LC50，对受试物的急性致死毒性进行分级（剧毒、高毒），为进一步实验的剂量设计的选择提供依据。 第二阶段（包括蓄积试验和致突变试验） 蓄积试验：评价蓄积性 致突变试验 包括原核细胞基因突变试验、真核细胞染色体畸变实验、微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析等，几个试验需联合使用，以观察不同的遗传学终点，提高筛选的准确度。 .第三阶段（亚慢性试验、生殖发育毒性试验、代谢试验） 亚慢性毒性试验 长期接触的毒性效应强度、性质和靶器官，初步估计NOAEL和LOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供依据。 生殖与发育毒性试验 包括致畸试验和繁殖试验。 代谢试验 .第四阶段（包括慢性毒性试验和致癌试验）。 慢性毒性试验 确定外源化学物的毒作用的NOAEL和LOAEL，并综合上述试验结果对受试物的安全性做出评价并加以一定的安全系数，提出人体接触的ADI和MAC. 致癌试验 确定其对实验动物的致癌性。

各阶段毒理学评价之间的关系 由简单到复杂的逐渐深入的过程； 初级阶段以筛选为主，高阶段为确认性试验； 每个试验仅检测特定的毒理学特性； 低阶段的结果不能替代或者推测高阶段的结果。 高阶段试验对初级试验的结论具有否定力；

急性毒理学试验应用中的两个常见问题 1.为什么急性毒性试验指标不能直接用于评价对人的安全性？ 历史的教训不胜枚举，1960年代的反应停事件、2008年三聚氢胺事件，这些物质都是急性毒性试验测试判断为“低毒”的物质！因为急性毒理学试验观测的是死亡终点，与对人的慢性毒性存在巨大差距。 2.为什么筛选试验不能直接用于安全性评价？ 仅仅是筛选作用,需要进一步的试验确认。

卷烟危害性指数（ZTRI）应用的中毒理学问题

卷烟危害性评价与控制体系建立及其应用 获奖情况：2010年度国家科学技术进步二等奖 文摘：项目针对卷烟危害性评价及控制难题，以影响人体健康的卷烟烟气毒性成分和毒理学指标为研究对象，建立了包括卷烟烟气毒性成分与生物标志物分析方法的危害性识别体系和定量评价卷烟烟气对机体损伤程度的卷烟安全性毒理学评价体系。应用上述两体系对中国市场代表性卷烟产品进行了危害性识别和毒理学评价，建立了毒性成分与毒理学指标之间的量化数学模型，首次确立了7种卷烟危害性控制成分，设立了卷烟危害性定量控制指数及低危害卷烟产品的分级评价指标，构建了卷烟危害性控制方法体系。

卷烟危害性指数（ZTRI）研制过程中使用的毒理学观测终点指标与有害成分指标 一氧化碳 氢氰酸 NNK 氨 B(a)P 苯酚 巴豆醛 急性毒性 细胞体外毒性 Ames试验 微核试验 相关分析 卷烟危害性指数（ZTRI） 烟草科技，2009（2）5-15

卷烟危害性指数（ZTRI）研制过程中使用观测终点指标的毒理学意义 急性毒性指标 细胞体外毒性 Ames试验 微核试验 第一阶段，急性致死毒性； 体外毒性筛选 第二阶段：致突变性筛选 第二阶段，致癌筛选 公认的吸烟对健康的危害需要包括： 致癌性 ？ 心血管疾病 ？ 呼吸系统 ？ 神经系统 ？

卷烟危害性指数（ZTRI） 对部分毒理学参数与烟草中有害物的含量相关分析工作；ZTRI适用于评价烟草的致死毒性。

毒理学对健康危害评价的科学证据 临床前试验 ZTRI研究指标位于在金字塔的最底层。 单一的人群健康效应观察 不同来源结果的综合分析 多中心随机临床人群实验 单一的人群健康效应观察 有限人体实验 动物实验 特殊毒性试验 第四阶段：慢性试验、致癌试验 第三阶段：亚慢性试验 第二阶段：蓄积试验，致突变筛选试验 第一阶段：急性毒性试验 成分的理化分析 动物实验和成分分析只能提示是否存在潜在的健康危害, 不具备证据效力。 临床前试验 ZTRI研究指标位于在金字塔的最底层。

人群流行病学研究肺癌死亡率的证据对急性动物实验证据的否定 Jeffrey E Harris等分析1982年产香烟品牌的焦油含量等级，并对36.4万名男性及57.7万名女性进行了6年观察（1982年-1988年），分析了1982年产香烟品牌的焦油含量等级与其后六年间肺癌死亡率间相关性。 结果发现，吸中度、低度和超低度焦油香烟罹患肺癌风险增大的情况是类似的。吸较低焦油卷烟导致吸烟雾进入肺部的方式改变，使肺部腺癌发病率增加。 Harris J, Thun M, Mondul A, Calle E. Cigarette tar yields in relation to mortality from lung cancer in the cancer prevention study II prospective cohort, 1982-8. British Medical Journal. 2004;328:1-8.

更高级别的人群暴露量研究证据对急性动物实验证据的否定 P=0.05 P摩尔 /毫克肌酐 0.27 0.31 0.33 2010年在中国大规模人群的研究表明，吸烟者尿液中发现的尼古丁副产品和致癌物质含量没有因为所吸卷烟的焦油含量而有所不同。NNAL亚硝胺代谢物含量反而随着所吸卷烟焦油含量的下降而上升。 Gan Q., Lu W, Li X, Xu J, Goniewicz M, Benowitz N, Glantz S. “Chinese ‘light’ cigarettes do not deliver lower levels of carcinogens”. Tob Control. 2010 Oct;19(5):374-9.

证据分析 ZTRI采用的致死性毒理学指标证据级别决定了它不能应用于评价卷烟健康危害（致癌、心血管、呼吸系统）

ZTRI的应用 …….。依据项目研究结果，国家烟草局发布了一系列控制卷烟危害性的指令性文件，有力促进了卷烟危害性的控制和降低。研究成果应用于"黄鹤楼"、"芙蓉王"和"红塔山"等卷烟品牌，2007至2009年卷烟危害性指数降低10%，焦油释放量降低1.0mg/支，累计新增利税48.6亿元，创汇2.43亿美元。 --摘自谢剑平的院士提名书

国际上对“低害烟草制品”的研究标准：与其他涉及人的健康的产品（食品、药品）的原则一致 第一，需要多学科研究提供广泛的证据，包括卷烟成分的研究、体外毒理学实验、动物试验、人群暴露研究、人群健康效应研究、成瘾和滥用的可能性，以及公众对产品的接受性和认识的研究以及相关证据； 第二，对每类研究的研究设计，包括研究对象的选取、样本的大小等都有明确的要求； 第三，所有的研究设计、实验和临床研究的数据，都必须公开透明。这些要求也不特别，在涉及到人类健康的研究，都是沿用这样的原则来进行的。

ZTRI烟草危害指数的超范围使用 对163个样品的危害指数进行评价（烟草科技，2009）

中药卷烟的毒理学安全性评价 ---新产品安全性评价 中药卷烟的毒理学安全性评价 ---新产品安全性评价

《应用神农萃取液降低卷烟危害的技术研究》--第五届食品毒理学专业委员会学术会议及国际生命科学学会中国办事处生物活性物质学术研讨会论文集 《应用神农萃取液降低卷烟危害的技术研究》--第五届食品毒理学专业委员会学术会议及国际生命科学学会中国办事处生物活性物质学术研讨会论文集.北京,2004

神农萃取液降低卷烟危害作用的细胞生物学评价 2003年烟草生产与人体健康和环境保护协调发展研讨会暨中外烟草环保科技展示会法规、专题报告论文集.上海,2003

神农萃取液降低卷烟危害作用的细胞生物学评价 2003年烟草生产与人体健康和环境保护协调发展研讨会暨中外烟草环保科技展示会法规、专题报告论文集 神农萃取液降低卷烟危害作用的细胞生物学评价 2003年烟草生产与人体健康和环境保护协调发展研讨会暨中外烟草环保科技展示会法规、专题报告论文集.上海,2003 应用神农萃取液降低卷烟危害的技术研究 第五届食品毒理学专业委员会学术会议及国际生命科学学会中国办事处生物活性物质学术研讨会论文集.北京, 2004 与未添加神农萃取液的对照卷烟比较，添加神农提取液的卷烟 自由基水平减少 小鼠和大鼠吸烟急性死亡的时间分别增加， 卷烟烟气所致SHE和BEAS一2B细胞半数死亡的剂量增加， 卷烟烟气诱发的细胞氧化、细胞膜损伤、染色体基因突变和细胞转化作用明显降低。 急性动物试验 体外研究

……运用我国传统的中医药学理论，研制开发出了一种应用于卷烟工业的新型天然植物提取液-----神农提取液，所研制的“五叶神”牌卷烟烟气对细胞组织的损害程度明显低于对照卷烟。 ---“降低卷烟烟气中有害成分的技术研究”成果简介 http://www.lopato.com.cn/newsDetail.jsp?pid=0&cid=15&id=21

中药降低危害性的毒理学研究证据 2篇研究报告获得的证据 依据毒理学原则需要的证据 急性动物试验 体外研究 第一阶段：急性动物试验（Yes） 第三阶段：亚慢性试验(No) 第四阶段：慢性试验、致癌试验(No) 人群研究证据(No)

吸中草药卷烟与普通卷烟吸烟者尿中多环芳烃和亚硝胺水平 P=0.171 P=0.554 P摩尔 /毫克肌酐 0.45 172 0.41 159 Gan Q., Yang J, Yang G, Glantz S. “Chinese herbal cigarettes are as carcinogenic and addictive as regular cigarettes”. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Dec;18(12):3497-501. 吸中药卷烟的致癌物没有减少，形成了对急性动物试验证据的否定

毒理学对健康危害评价的科学证据 临床前试验 中药卷烟评价指标位于在金字塔的最底层。 单一的人群健康效应观察 不同来源结果的综合分析 多中心随机临床人群实验 单一的人群健康效应观察 有限人体实验 动物实验 特殊毒性试验 第四阶段：慢性试验、致癌试验 第三阶段：亚慢性试验 第二阶段：蓄积试验，致突变筛选试验 第一阶段：急性毒性试验 成分的理化分析 动物实验和成分分析只能提示是否存在潜在的健康危害, 不具备证据效力。 临床前试验 中药卷烟评价指标位于在金字塔的最底层。

美国FDA烟草控制咨询委员会主席，南加州大学Jon Samet教授认为 搜狐公益访谈低焦油卷烟不会降低对人体健康的风险

中药卷烟的安全性评价结果 初级的、常规的致死急性毒性指标，目前不能得出中药卷烟的对人健康危害减低的结论。 并且，这个结果被高级的人群研究结果否定了。

从毒理学专业角度分析，本人认为 局限的ZTRI指数被超范围使用、甚至滥用。 初级的、常规的致死急性毒性指标（并且被人群研究结果否定的证据），不能得出中药卷烟的对人健康危害减低的结论。但是，该结论被应用于卷烟生产和宣传材料中。 急性毒理学指标和体外筛选试验的这些局限性“有意或无意”地被忽视了。