药 物 化 学 Medicinal Chemistry 湖南城市学院 夏 莉 Email：xiali_hncu@163.com

目 录 绪 论 第1章 麻醉药 第2章 镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药 第3章 解热镇痛和非甾体抗炎药 第4章 镇痛药及镇咳祛痰药 目 录 绪 论 第1章 麻醉药 第2章 镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药 第3章 解热镇痛和非甾体抗炎药 第4章 镇痛药及镇咳祛痰药 第5章 中枢兴奋药及利尿药 第6章 解痉药及肌肉松弛药 第7章 肾上腺素能受体作用药 第8章 心血管系统药物 第9章 抗过敏药及抗溃疡药 第10章 寄生虫病防治药 第11章 抗生素 第12章 合成抗菌药及抗病毒药 第13章 抗肿瘤药 第14章 肾上腺皮质激素及性激素 第15章 维生素 第16章 降血糖药 第17章 新药设计与开发

绪 论 ( Introduction ) 一、药物化学的定义和任务 二、药物化学与其它学科的关系 三、药物化学的发展概况 四、我国药物化学发展及现状 五、药物化学发展的新方向

药物——用于预防、治疗、诊断人的疾病的化学物质 有目的地调节人的生理机能、保持身体健康

药物的来源 合成 48.9% 植物 11.1% 部分合成 9.5% 矿物 9.1% 动物 9.1% 微生物 6.4% 疫苗 4.3 % 合成 48.9% 植物 11.1% 部分合成 9.5% 矿物 9.1% 动物 9.1% 微生物 6.4% 疫苗 4.3 % 血清 2.0%

无论天然药物（植物药、抗生素）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。 chemical

药物 & 化学

Definition of Medicinal Chemistry Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships. ——IUPAC

一、药物化学的定义和任务 1、药物化学的基本定义 药物化学是建立在化学学科、生物学、医学和药学等学科基础上，发现、设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究药物的一门学科。

2、药物化学的研究对象 药物化学研究的对象是化学药物。 化学药物——目前临床应用中使用最广的药物。 化学药物是一类既具有药物的功效，同时又有确切化学结构的物质。 根据来源，化学药物可分为：无机药物、合成药物和天然药物三大类。

药物化学是应用化学的知识和技能来 研究化学药物的化学结构、理化性质、 合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻 找新药的合成途径与方法的综合性应用 基础学科。

制药化学 （Pharmaceutical Chemistry） 关于已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、分析确证、质量控制以及化学结构改造的研究。 它回答的问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的实际应用。 早期的药物化学主要是研究这一方面的内容。

青霉素的发现 1945年，三人共同获得了诺贝尔生理学和医学奖 英国细菌学家弗莱明发现青霉素 德国生物化学家钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化 英国病理学家弗洛里负责对动物观察试验 1945年，三人共同获得了诺贝尔生理学和医学奖

药物化学 （Medicinal chemistry） 研究化合物的化学结构和生物活性的关系，即构效关系（Structure－Activity Relationships ，SAR ），并通过研究化合物与生物体相互作用的物理或化学过程，从分子水平上解析药物的作用机理和作用方式。 回答的问题是怎样发现一个安全有效的药物，以及为什么是个好药。

R-(-)和S-(-)肾上腺素与受体结合示意图 一般认为，该类药物有三部分和受体结合，即氨基、苯环和二个酚羟基、 β－醇羟基。

3、药物化学的研究内容 研究药物的构效关系（SAR）。 阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用。 研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性。 研究药物在体内吸收、转运、分布的规律及代谢产物。

4、药物化学的研究任务 1.为合理用药服务 研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究服务。 2.实现药物的产业化 研究化学药物的合成原理和路线，选择和设计适合国情的产业化工艺。 3.不断探索研究和开发新药 发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物，对其进行结构改造和优化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；改造现有药物或有效化合物，以期获得更为有效、安全的药物。

二、药物化学与其它学科的关系 始于19世纪，当时统称作药物学，包括现在的药物化学、药理学和药剂学等。 百多年来，上述内容逐渐从药物学中独立出来，药物化学成为一门有特定研究范围的应用基础学科。 近年来，随着药物化学的发展，其所涉及的学科越来越多，计算机科学、量子化学、分子力学和数学也逐渐渗透到药物化学学科中。 药物化学学科的发展向这些学科提出更多的问题，推动了这些学科的发展，反过来这些学科的发展以及新的研究成果或新的学说的出现又促进了药物化学的发展，为新药的创制、药物的合理使用提供了基础。

药物化学涉及的主要学科 化学学科 Chemical science 生命科学 Life science 计算机信息技术 Computer information technology

1、化学学科（Chemical Science） 有机化学和无机化学：讨论药物分子和机体内生物大分子间相互作用和分析构效关系。 分析化学和物理化学：为药物的质量研究和新药的设计提供参考依据。如近年提出的“Rule of ５”理论。 量子化学：计算药物分子的轨道参数、能量和电荷密度，成为药物分子的化学结构的重要表达方式。

“Rule of 5 ” The Rule of 5 for Predicting the poor absorption or permeation of bioactive compounds The MW is over 500; There are more than 5 H-bond donors; There are more than 10 H-bond acceptors； The lg P is over 5; There are more than 10 rotary bonds。

2、生命科学（Life Science） 药理学、毒理学和药物代谢动力学 提供动物模型、试验方法和数据，得出的量—效关系和时—效关系，可推断药物作用的理化本质和作用机理。 分子药理学和生物化学 从分子水平上研究药物的作用与过程，解析药物与受体部位的相互作用。 生理学和病理学 提示正常组织与器官同病态的组织器官之间结构与功能的变化和差异，这种差异为合理地设计新药，尤其是研制具有特异选择性作用的新药，提供生理学和生物化学依据。

3、计算机信息技术 （Computer information technology） 计算机辅助药物设计（Computer-aid drug design, CADD）是最近发展的新技术，将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平。 定量构效关系（Quantitative structure-activity relationship, QSAR）精确地揭示化合物影响药效学和药代动力学性质的结构因素和物理化学因素，并且可以预测化合物的生物活性与体内命运。 X线结晶学、计算机图形学相结合 　 反应药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用，为研究药物分子的药效构象、诱导契合和与受体作用的动态过程，提供了方便而直观的手段。

三、药物化学的发展概况 药物研究与开发的历史，是个由粗到精，由盲目到自觉，由经验性的试验到科学的合理设计的过程，大致可以分为3个阶段： （一） 发现阶段（Discovery） （二） 发展阶段 (Development） （三） 设计阶段（Design）

（一）发现阶段（Discovery） 始自19世纪末至20世纪30年代。 从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物。

1、提取天然产物的有效成分 19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种： 1817年，从吐根中提得吐根碱；   1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱（士的宁）；   1820年，从金鸡纳树皮中分离出抗疟药奎宁； 从秋水仙种子中分离出急性痛风药秋水仙碱； 1821年，从咖啡豆中得到咖啡因； 1828年，从烟草中提取出尼古丁； 1832年，从鸦片中分离出镇咳止痛药可待因； 1856年，从古柯叶中得到局麻药古柯碱； 1871年，从山道年篙中得到山道年碱； 1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。

吗啡的发现 从阿片中提取吗啡是发现天然药物的一大成就。虽然吗啡有严重的成瘾性和引起便秘等副作用，但迄今吗啡仍是临床使用的重要的镇痛药。 罂粟

强心苷 从毛花洋地黄叶中分离的强心苷有强心作用，也是19世纪药物发展的重要成就。洋地黄毒苷、地高辛和甲地高辛等是重要的强心药物。 毛花洋地黄

可卡因（古柯碱） 可卡因是从南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯叶以驱除疲劳和饥饿，并有欣快感。19世纪发现可卡因有局麻作用，至今仍为外用局部麻醉药。 Coca

阿托品 从颠茄、莨菪和曼陀罗等茄科植物中分离的莨菪类生物碱，是一类抗胆碱药物，能够解除平滑肌痉挛，有代表性的药物是阿托品，临床上仍在广泛使用。

2、开始了简单的药物合成 19世纪中期以后，化学工业的发展和有机合成技术的进步，使人们由简单的化工原料来合成药物成为可能。 当时合成药物的重要代表： 乙醚和氯仿用作全麻药 阿司匹林和水杨酸类化合物用于解热镇痛 水合氯醛和乌拉坦等用作催眠药 亚甲蓝可对细胞染色，具有抗疟作用 锥虫砷胺治疗梅毒病等

普鲁卡因的发现 1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。 1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。 1890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。 1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。 1904年，化学家艾因霍恩在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药－普鲁卡因。

阿司匹林的发现 2300多年前，西方医学的奠基人，希腊生理和医学家希波克拉底就已发现，水杨柳树的叶和皮具有镇痛和退热作用，但弄不清它的有效成分。 1827年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含有一种叫水杨甙的物质。 1853年，德国化学家杰尔赫首次合成水杨酸盐类的前身—纯水杨酸。它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。 1897年，另一位德国化学家霍夫曼为解除父亲的风湿病之苦，将纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了纯水杨酸的退热止痛作用，毒性和副作用却大为降低。 1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。

3、理论上的发展 1900年，Ehrlich提出了受体理论，他认为药物必须与原生质中的某些物质的特定基团结合“固定”才能发挥作用。这一理论被认为是现代化学治疗（Chemotherapy）和分子药理学（Molecular Pharmacology）的始点。 Langmiur后来用电子等排概念（Isosterism〕解释有机化学和药物化学中的构-性和构－效关系。

（二）发展阶段(Development） 大致是在20世纪30年代到60年代。 其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。

1、发展阶段涌现的合成药物 由百浪多息(Prontosil)研究发展磺胺药。 以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究。 甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用，皮质激素类药物治疗牛皮癣。 神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出长足的进步。

磺胺药物的研制 磺胺药的发现使人们首次有了治疗诸如肺炎、产褥热等疾病的药物。1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。 1932年12月20日，德国药物学家、病理学家、细菌学家德国Dumagk首先发现红色染料百浪多息(Prontosil)可治愈小鼠的细菌感染。 磺胺药的发现使人们首次有了治疗诸如肺炎、产褥热等疾病的药物。1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。

百浪多息(Prontosil) 对氨基苯磺酰胺的抑菌作用

利尿药 降血糖 抗疟药 抗炎药 抗通风药 格列齐特 格列吡嗪 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 磺胺异丙噻唑 磺胺丁脲 乙酰唑胺 氢氯噻嗪 氯噻嗪

抗生素类药物研制的历史 链霉素（1944） 卡那霉素（1957） 氨基糖苷类 庆大霉素（1963） 青霉素G 1929 氯霉素（1947） 氯霉素全合成（1949） 金霉素（1948） 土霉素（1950） 四环素（1952） 半合成四环素类 红霉素（1952） 半合成红霉素类 万古霉素（1956） 利福霉素（1958） 利福平 半合成青霉素 β—内 酰胺类 头孢菌素C 1945 第一代头孢 菌素(1962) 第二代 头孢菌素 第三代 头孢菌素 第四代 头孢菌素

激素类药物的研制 皮质激素、雄激素、雌激素和孕激素等是体内产生的微量物质，具有调节机体的生长、发育和维持性器官功能等作用。 通过对这些甾体激素的结构解析和构效关系的研究，创制出可的松、氢化可的松、氟轻松、地塞米松、丙酸睾丸素、雌二醇、黄体酮等合成的天然激素和类似物等。

糖皮质激素的发展

2、理论上的发展 分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。 从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的印记。

传统的新药研究与开发的模式

（三）设计阶段（Design） 始于20世纪60年代。在这之前药物的研究与开发遇到了困难。 一方面，疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，耗费大量的人力物力，而成效并不令人满意； 另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸、致突变和致癌性试验，从而增加了研制周期和经费。

反应停致海豹样婴儿

1、药物设计技术的发展 1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法。 定量构效关系研究的篷勃开展，对于解析作用机理和新药设计起着日益重要的作用。用计算机图形学技术、结合X-射线结晶学和定量构效关系的研究，发展成所谓3D-QSAR（三维定量构效关系）。 用计算机辅助研究药物在体内的过程(计算机辅助药物设计)，从整体水平为研究设计新药提供了新的方法和参数。

2、研究成果 体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢产物、肽类以及兴奋性氨基酸等生理作用的解析。 体内微量内源性物质作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术发展新药都取得了很大进展。 受体学说及受体分离纯化技术的发展，探索药物分子与受体结合的模式和选择性。 受体激动剂和拮抗剂的设计与合成，离子通道的激动剂和阻滞剂的发现，酶的自杀性底物的临床应用。

四、我国药物化学发展 我国在古代，草药即被用来治疗疾病，有“神农尝百草”的传说，著于公元1到2世纪的《神农本草经》收载365种药物，明代李时珍的《本草纲目》，收载1892种植物、动物和矿物药。 现代的医药工业有了长足的发展。

1、新药研究 ( New drug research) 1949年以前，仅能生产几种化学合成药物，对中药的研究仍然是传统和经验的方式。 建国后，我国药品生产和新药研究从无到有，已建成了比较完整的生产和研究体系，目前，我国已能生产原料药1000余种。 改革开放以来，对新药研究投资逐年加大。 1993年1月起我国开始实施药品专利法，药品生产开始从仿制转向创新。

2、我国中药研究取得很大成绩 我国丰富的中草药资源及其活性成分和宝贵的中医药临床经验为我国的优势。 因此，以有效天然产物为先导物进行结构改造和优化，合成其衍生物、类似物，获得更有效的化合物，仍是切合我国国情的行之有效的发现新药的途径。

青蒿素的提取与结构优化 我国从传统抗疟中药青蒿（也称黄花蒿）中分离出青蒿素，对氯喹有抗药性的疟原虫有效。 青蒿素结构修饰得到的双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯，抗疟作用增强，毒性低，已在国外注册，进入国际市场。

莨菪烷类生物碱 从生长在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分离出新的莨菪烷类生物碱——山莨菪碱和樟柳碱，前者主要用于感染中毒性休克，血管性疾患等，后者用于血管性头痛等的治疗。

其他药物 从石杉属植物千层塔中分离出石杉碱甲(Huperzine A)能改善老年记忆减退，治疗老年性痴呆症。 从吊石苣苔植物中分离出石吊兰素(Lysionotin)对淋巴结核、肺结核有显著疗效。 从防己科植物河谷地不容中分离出千金藤啶碱(Stopholidine)用于治疗血管性头痛、偏头痛等。 1997年治疗冠心病的复方丹参滴丸。

3、合成药物研究取得的成绩 50年代青霉素类、四环素类、氯霉素。 60年代计划生育药、甾体激素类药物。 70~80年代半合成青霉素类和头孢菌素类抗生素药、抗肿瘤药、心血管药物、消化系统药和喹诺酮类药物。 从中药五味子中的有效成分五味子丙素进行结构简化创制的治疗肝炎的药物联苯双酯。 对芬太尼进行结构改造，得到了强效镇痛药羟甲芬太尼。 对抗肿瘤转移药乙亚胺进行结构改造发展了乙双吗晽和丙双吗晽等抗肿瘤药物等。

五、 药物化学发展的新方向 医药：全球经济发展的重要支柱产业 6000亿美元 世界医药市场的总销售额 3300亿美元 2200亿美元 2010年 3300亿美元 2000年 2200亿美元 1997年 医药：全球经济发展的重要支柱产业

2000年世界药品研究开发的年费用业已超过400亿美元，比1982年的54亿美元上升了8倍。 在近年上市的新产品种中，抗感染药物、心血管药物、中枢神经系统用药，抗癌药物占主导地位。 世界各大制药公司药物研究机构均加大投资力度，借助于高新技术寻找新的药物新分子本体。（2000年60个新药的销售额达到930亿美元） 世界医药市场份额基本被发达国家瓜分。

1、新药研究的新模式 人类基因组计划的研究将从根本上改变药物发现和开发的模式。 人们通过克隆和表达与疾病有关的基因，得到相关蛋白，并以此为靶物质进行三维空间结构研究，借助计算机技术进行新药分子的设计和筛选，以获得针对性强、选择性高的候选药物。

2、新药研究的新方法 组合化学与高通量筛选技术 计算机辅助药物分子技术 化学信息学和数据库检索技术 生物技术 合理药物设计 类似化合物结构修饰的新药模仿性创新 天然产物的结构改造

学习药物化学的基本要求 掌握各大类化学药物的结构类型和构效关系，临床常用药物的化学结构、命名及理化性质。 熟悉临床常用药物的发现与发展过程、制备原理及合成路线的设计。 了解新药研究与开发的一般途径。

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