霍 乱 cholera 中国医科大学附属盛京医院 感染科

概述 霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病, 甲类传染病, 代号02 发病机制：霍乱肠毒素引起的分泌性腹泻 霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病, 甲类传染病, 代号02 发病机制：霍乱肠毒素引起的分泌性腹泻 典型病例临床表现：起病急骤 ，剧烈腹泻、呕吐、脱水、肌肉痉挛、循环衰竭伴严重电解质紊乱与酸碱失衡，甚至急性肾功能衰竭 轻重不一，轻症多见，带菌者较多，重症及典型患者病死率极高。

病原学 病原体：霍乱弧菌（Vibrio cholerae） 电镜下所见

形态 革兰染色阴性（G—)，逗点状或弯形圆柱状，有一根菌体5倍长的鞭毛，运动活泼 在暗视野悬滴镜检时见有穿梭状运动 粪便直接涂片染色弧菌呈鱼群状排列 O139血清型霍乱弧菌形态、运动与O1群霍乱弧菌相似，菌体外有荚膜

霍乱弧菌

霍乱弧菌

培养 碱性培养基中生长繁殖更快，pH8.4~8.6 碱 性蛋白胨水中，可以快速增菌，并抑制其 他细菌生长。 普通培养基中生长良好，兼性厌氧菌 碱性培养基中生长繁殖更快，pH8.4~8.6 碱 性蛋白胨水中，可以快速增菌，并抑制其 他细菌生长。 钠离子刺激生长，低于8%NaCl环境中

抗原结构 耐热性的菌体抗原(O) 不耐热的鞭毛抗原(H) O抗原特异性高：分群和分型的基础 H抗原为霍乱弧菌所共有 群特异性抗原 型特异性抗原 不耐热的鞭毛抗原(H) H抗原为霍乱弧菌所共有

毒素 Ⅰ型毒素-内毒素：制作菌苗引起疫苗免疫的主要成分 Ⅱ型毒素-外毒素：霍乱肠毒素。引起剧烈腹泻，有抗原性，可产生中和抗体 Ⅲ型毒素：致病作用不大

分类 在弧菌属中将与 O1群霍乱弧菌具有共同鞭毛抗原，生化性状类似，仅菌体抗原(O)不同的弧菌，统称为霍乱弧菌。

WHO分类 O1群霍乱弧菌：霍乱的主要致病菌 不典型 O1群霍乱弧菌：无致病性 非 O1群霍乱弧菌：O139血清型霍乱弧菌 两个生物型： 古典生物型（classical biotype） 埃尔托生物型(EL—Tor biotype) 三个血清型：小川型；稻叶型；彦岛型 不典型 O1群霍乱弧菌：无致病性 非 O1群霍乱弧菌：O139血清型霍乱弧菌

抵抗力 对干燥、热、酸和一般消毒剂均敏感； 在自然环境中存活时间较长埃尔托1-3W 在鱼虾或贝壳生物中存活期长1年以上 O139型霍乱弧菌在水中存活时间较O1霍乱弧菌更长。

变异 自发突变是霍乱弧菌的特性 埃尔托型和O139血清型霍乱弧菌均有基因型变异。

流行病学 霍乱的发源地： 古典生物型：印度恒河三角洲 埃尔托生物型：印度尼西亚苏拉威西岛

霍乱自1817年迄今曾有过7次大流行； 前六次大流行与古典生物型有关； 始于1961年的第七次大流行持续至今，以埃尔托霍乱弧菌为主 1992年在印度、孟加拉等地由O139血清型引起霍乱爆发流行，有引起世界性大流行的趋向。

1961－2000年全球报告霍乱病例数

中国流行情况 1820年霍乱传入我国 我国自1924—1948年期间，几乎每年均有霍乱发生，有些年份报告病人数达数万至10余万，病死率也常达30％以上。 1949年后，我国未再出现古典型霍乱。 1961年起在局部地区流行过埃尔托型霍乱。 我国采取积极防治措施，使霍乱疫情逐年明显下降并持续开展大力防治，有力地控制了本病。

传染源 病人和带菌者为主要传染源 轻型及带菌者为更重要的传染源。 病人在病期中可连续排菌5～14d，中、重型病人排菌量大，是重要的传染源 带菌者包括潜伏期、恢复期、慢性带菌及健康带菌者。

2004年1月27日一名霍乱患者被送到赞比亚 首都卢萨卡的马泰罗霍乱治疗中心接受治疗

传播途径 胃肠道传染病 粪-口途径传播 经水传播是最主要途径，常引起爆发流行 日常生活接触和苍蝇传播

易感人群 人群普遍易感。 隐性感染多，而显性感染较少。 病后可产生一定免疫力，产生抗菌抗体和抗毒素抗体, 维持时间短，可再次感染 病后可产生一定免疫力，产生抗菌抗体和抗毒素抗体, 维持时间短，可再次感染 近年来流动人口在某些地区是主要发病人群。

流行特征 季节性：夏秋季为流行季节，高峰期7～9月 地区性：沿江沿海地区发病较多 流行形式： 暴发型与慢性迁延散发型两种形式并存 扩散： 近程传播与远程传播

O139霍乱流行特征 来势猛，传播快，散发，无家庭聚集现象 经水与食物传播，人群普遍易感 与Ol群及非Ol群其他弧菌感染无交叉免疫力 地区分布先沿海，后内陆，与埃尔托型霍乱相一致 病人与带菌者为传染源

发病机制 发病与否取决于： 机体胃酸分泌程度 霍乱弧菌的数量和致病力

发病机制 霍乱弧菌突破胃酸屏障，进入小肠 穿过肠黏膜的黏液层 在小肠的碱性环境下大量繁殖，并产生霍乱肠毒素

发病机制 霍乱弧菌 小肠 TCPA（毒素协同调节菌毛A) 粘附于小肠上段粘膜上皮细胞的刷状缘 大量繁殖，并产生霍乱毒素(Choleragen) 细胞内cAMP浓度持续升高 杯状细胞 隐窝细胞分泌，抑制绒毛细胞吸收 粘液微粒 引起严重水样腹泻 米泔状大便

霍乱肠毒素 霍乱肠毒素（也称霍乱原，choleragen）在发病机制中起关键作用。 Figure The bacterium produces a toxin that is the cause of the cholera. The toxin molecule is composed of several parts, one of which (coloured blue) penetrates the cell membrane (yellow)

霍乱肠毒素引起小肠过度分泌的机制 霍乱肠毒素由1个A亚单位和5个B亚单位组成 B亚单位与肠黏膜上皮细胞的受体GM1结合 (B) Binding of B subunits to oligosaccharide of GM1 ganglioside. (A) Cholera toxin approaching target cell surface. (C) Conformational alteration of holotoxin presenting A subunit (black) to cell surface.

霍乱肠毒素引起小肠过度分泌的机制 A亚单位移至细胞内并水解成A1、A2片段 A1片段催化从NAD转移出ADP－ribose至G蛋白 (D) Entry of A subunit. (F) Cleavage of NAD by A1 yielding ADP-ribose and nicotinamide. (E) Reduction of disulfide bond of A subunit by intracellular glutathione, freeing A1 and A2.

霍乱肠毒素引起小肠过度分泌的机制 第二信使 G蛋白的ADP－ribose化抑制其GTP酶活性 AC持续活化，ATP不断转变为cAMP 刺激隐窝细胞分泌水、氯化物及碳酸氢盐。 (G) ADP-ribosylation of G protein, inhibiting action of GTPase and “locking” adenylate cyclase in “on” mode.

钾、钠、氯、碳酸氢盐在粪便、血浆中浓度对比（mmol/L） 病理生理 霍乱病人的粪便为等渗性，其中钾和碳酸氢盐浓度为血中浓度的2～5倍。见下表： 剧烈吐泻可导致脱水、电解质紊乱、酸碱失衡 钾、钠、氯、碳酸氢盐在粪便、血浆中浓度对比（mmol/L） 钠 钾 氯化物 碳酸氢盐 病人粪便成分 135  15 100 45 正常血浆含量 136 ～148 3.8 ～5.0 98 ～106 24 ～32

病理生理 水和电解质紊乱： 代谢性酸中毒： 等渗性脱水，丢失大量钾和碳酸氢盐 循环衰竭，急性肾功能衰竭 腹泻丢失大量碳酸氢根 周围循环衰竭

病理解剖 严重脱水引起的改变： 皮肤干燥发绀，皮下组织及肌肉干瘪 内脏浆膜干粘，肠内积满米泔状液体，胆囊内充满粘稠胆汁 心、肝、脾等脏器体积缩小 肾脏肿大，毛细血管扩张，肾小管浊肿，变性及坏死

临床表现 潜伏期 ：l~3d (数小时~7d) 大多急起，少数有前驱症状 古典生物型与O139型霍乱弧菌引起的霍乱症状较重 埃尔托生物型所致者轻型和隐性感染较多。

典型霍乱的临床表现 病程分三期 泻吐期 脱水虚脱期 恢复及反应期

泻吐期（数小时或1-2天） 腹泻: 呕吐： 无发热 O139血清型霍乱发热、腹痛比较常见，并发菌血症 无痛性剧烈腹泻，不伴里急后重 黄色水样、米泔样水便或洗肉水 样血便，无粪臭 大便量多次频 呕吐： 先泻后吐，喷射状，次数不多，少有恶心 呕吐物初为胃内容物继之为水样或米泔水样 无发热 O139血清型霍乱发热、腹痛比较常见，并发菌血症

脱水虚脱期 脱水： 轻度：皮肤粘膜干燥，皮弹稍差，失水1000ml 中度：皮弹差，尿量减少，失水3000-3500ml

脱水虚脱期  烦躁，声嘶，口渴 眼窝深陷，两颊深凹

脱水虚脱期  舟状腹 皮肤干皱、湿冷无弹性 “洗衣工手”

脱水虚脱期  循环衰竭 低血容量休克 ——血压下降 ——意识障碍

脱水虚脱期 代谢性酸中毒：呼吸增快，意识障碍 肌肉痉挛：低钠引起腓肠肌和腹直肌痉挛 低血钾：肌张力减低，腱反射消失，鼓肠，心律失常

脱水虚脱期

恢复及反应期 症状逐渐消失 反应性低热：循环改善后肠毒素吸收增加 反应性低热 顺利恢复

O139血清型临床表现特点 症状重 腹痛常见 发烧常见 可并发菌血症等肠道外感染

临床分型 表 现 轻 型 中 型 重 型 大便次数 10次以下 10-20次 20次以上 脱水（体重%） 5%以下 5-10% 10%以上 表 现 轻 型 中 型 重 型 大便次数 10次以下 10-20次 20次以上 脱水（体重%） 5%以下 5-10% 10%以上 神志 清 不安或呆滞 烦躁，昏迷 皮肤 稍干，弹性稍差 弹性差 干燥 弹性消失，干皱 口唇 稍干 干燥，发绀 极干，青紫 前囟、眼窝 稍陷 明显下凹 深凹，目不可闭 肌肉痉挛 无 有 多 脉搏 正常 稍细、快 细速或摸不到 血压 正常 90-60mmHg <60mmHg或测不到 尿量 稍减少 少尿 无尿 血浆比重 1.025-1.030 1.030-1.040 >1.040

“干性霍乱”（cholera sicca） 起病急骤，尚未出现腹泻和呕吐症状，迅速出现中毒性休克，死亡率很高。

实验室检查 血常规：血液浓缩。WBC10~30×10 9/L，中性粒细胞和单核细胞增高，RBC及HB增高； 血生化检查：血清钾、钠、氯正常或降低，碳酸氢钠下降 尿常规：蛋白、RBC、管型； 血清学检查： 抗菌抗体和抗毒抗体检查 分子生物学技术：PCR法可检出病原菌

实验室检查 粪便检查 便常规：粘液、少量红、白细胞 涂片染色：鱼群样排列，G—性弧菌 动力试验和制动试验：粪便悬滴检查 细菌培养：确诊依据

并发症 急性肾功能衰竭： 急性肺水肿：扩容时注意纠酸

确定诊断标准 符合下列三项中一项者可诊断： 凡有吐泻症状，粪培养有霍乱菌生长者 流行区人群，有典型症状，粪培养无霍乱菌生长，血清抗体效价4倍增长； 虽无症状但粪便培养阳性，且在粪检前后各5d内，有腹泻症状及密切接触史。

疑似诊断标准 符合两项之一者： 有典型症状，病原学检查未确定； 流行期间有明确接触史，发生泻吐症状不能用其他原因解释者。

鉴别诊断 其它弧菌性感染 大肠杆菌肠炎 沙门菌肠炎 病毒性肠炎 急性菌痢

预后 临床类型、治疗及时合理与预后密切相关 老人、幼儿、孕妇、有并发症者预后较差

治疗 治疗原则： 严格隔离 及时补液 辅以抗菌和对症治疗

严格隔离 按甲类传染病严格隔离 及时上报疫情 确诊患者和疑似病例分别隔离 病人排泄物彻底消毒 症状消失，隔日便培养一次，连续两次阴性解除隔离

静脉补液 补液原则： 补液种类：541液（最适合每升含NACL5克，NAHCO34克，KCL1克），2：1液，林格乳酸钠溶液，腹泻治疗液等 早期、迅速、足量， 先盐后糖，先快后慢， 纠酸补钙，见尿补钾 补液种类：541液（最适合每升含NACL5克，NAHCO34克，KCL1克），2：1液，林格乳酸钠溶液，腹泻治疗液等

补液量： 输液量 ：根据失水程度。头24h用量： 成人 （mL） 儿童 （mL/kg） 含钠液量 （mL/kg ） 轻型 3 000～4 000 120～150 60～80 中型 4 000～8 000 150～200 80～100 重型 8 000～12 000 200～250 100～120

静脉补液速度 纠正休克期：40~80mL/min 维持血压期：20~30mL/min 纠正脱水期： 5~10mL/min 最初2小时内快速输入2000-4000ml液体（1ml/kg/min)

口服补液 (ORS) 原理： 肠道对葡萄糖的吸收不受损 ↓ 带动水的吸收 带动电解质吸收

口服补液 补液治疗的现代现点 提倡口服补液：口服补液盐（ORS) 尽快以口服补液纠正部分累积丢失量，全部继续丢失量和生理需要量 能防止补液量不足或过多引起的心肺功能紊乱和医源性低血钾 静脉补液起辅助作用

口服补液盐（ORS）配方： 葡萄糖20g 氯化钠3.5g 碳酸氢钠2.5g 氯化钾1.5g 溶于1000mL可饮用水内

抗菌药物及抑制肠粘膜分泌药 抗菌药：多西环素、环丙沙星、诺氟沙星等 抗分泌药物 减少腹泻量，缩短泻吐期和排菌期 不能替代补液措施 氯丙嗪 肾上腺皮质激素 黄连素

对症治疗 肾上腺皮质激素及血管活性药物 急性肺水肿及心力衰竭：暂停输液，镇静、强心、利尿 低钾血症：静滴氯化钾 急性肾功能衰竭：纠正酸中毒和电解质紊乱，透析治疗

预防 控制传染源： 按甲类传染病管理，设立肠道门诊，病人登记，采便培养 隔离治疗病人：症状消失后6天，隔日便培养连续3次阴性，解除隔离 接触者检疫5d，服药预防。

预防 切断传播途径：做好“三管（水源、粪便、食物）一灭（灭蝇）”，养成良好的卫生习惯； 提高人群免疫力： 疫苗已不作为常规应用 口服基因疫苗正在研究中。