Chemical Structure and Pharmacologic Activity 第二章 化学结构 与药理活性 Chemical Structure and Pharmacologic Activity

化学结构与药理活性 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。 随着对药物作用机理研究的深入，人们建立化学结构与药理活性之间的直接关系是十分艰巨的。 将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建立化学结构与药理活性之间关系。

药物作用过程的三个阶段 过程 分类 药剂相 Parmacentical phase 药动相 Parmaco－kinetic phase 药效相 Parmaco－dynemic phase 发生 药物的释放 吸收、分布和消除(代谢及排除） 药物-受体在靶组织的相互作用 研究 目的 优化处方和 给药途径 优化生物利用度 优化所需的生物效应

第一节 化学结构与理化性质 一、药物的分配系数（Partition coefficient） 第一节 化学结构与理化性质 一、药物的分配系数（Partition coefficient） 二、药物的解离度(Degree of ionization) 三、药物的水溶性(Soubility of drugs)

一、药物的分配系数(Partition coefficient，P) 药物的分配系数指药物在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。 P值越大，则药物的脂溶性越高。 由于药物P值差别较大，所以药物分配系数常用其对数lg P 表示。

疏水常数（π，Hydrophobic constant） πX指取代基X对分子分配系数的贡献，lgPX为X取代后的化合物的lgP值，lgPH分子为母体化合物的lgP值。

π的意义 π= 0 取代基为H （母体化合物） π＞0 表示取代基具有疏水性。 如芳香取代基、饱和或不饱和脂肪 取代基、卤素等非极性基团。 π＞0 表示取代基具有疏水性。 如芳香取代基、饱和或不饱和脂肪 取代基、卤素等非极性基团。 　　　　 π＜0 表示取代基具有亲水性。 如氨基、羧基、羟基、酮基、硝基和氰基等 极性基团。

π的作用 π具有加和性。 lgP＝ lgPH ＋ ΣXi 当脂肪链有分支、成环及双键等因素，还须加上校正值，分别为－0.20、－0.09及－0.30。

布洛芬 lgP计算=1苯+6甲基+1羧基+2分支 =2.13+3.0+(-1.26)+(-0.40) =3.47 lgP实测=3.5

洛伐他汀 lgP计算=22甲基+1羟基+2酯+2双键＋3成环＋7分支 =11.0+(-1.16)+(-1.82)+(-0.60)+(-0.27)+(-1.40) =5.75 lgP实测=4.26

二、药物的解离度(Degree of dissociation) （一）酸碱性 药物的酸碱性是根据Bronsted-lowry理论判断，能产生质子的物质即为酸，能接收质子的物质为碱。 药物的酸碱性直接影响药物的药动学行为，非常重要。 （二）相对酸性强度pKa

酸性化合物的结构类型及其pKa 酸 结构式 pKa 酚 ArOH 9~11 N-芳基磺胺 RSO2NHAr 6~7 磺胺 RSO2NH2 9~10 磺酰亚胺 RSO2NHCOR’ 5~6 二酰亚胺 RCONHCOR’ 脂肪酸 RCOOH 硫醇 RSH 10~11 芳酸 ArCOOH 4~5 苯硫酚 ArSH 磺酸 RSO3H 0~1

碱性化合物的结构类型及其pKa 碱 结构式 pKa 芳基胺 ArNH2 4~5 脂肪胺 RNH2 10~11 氮杂环 5~6 脒 亚胺 RCH=NH 3~4 胍

生理条件下中性的化合物类型 脂肪醇 氧化胺 酯 酰胺 醛和酮 硫醚 醚 亚砜 腈 砜 二芳基胺 硫酸酯 四级铵

环丙沙星 中性 酸性 弱碱性 碱性 一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。

环丙沙星在胃肠道不同部位 呈现不同的离子形式 Ph(1.0~3.5) 十二指肠 ( pH4)

（三）药物的解离度 大多数药物是弱有机酸或弱有机碱。 酸性或碱性药物的吸收与它们的解离度有关。

细胞膜的结构 消化道上皮细胞具有脂质膜的功能，只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过，而其盐脂溶性极弱，不能被吸收。 壁磷壁酸 膜磷壁酸 消化道上皮细胞具有脂质膜的功能，只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过，而其盐脂溶性极弱，不能被吸收。 药物的解离度与其pKa值和吸收部位的pH值有关。

酸性药物 对某一酸性药物而言，环境pH值越小（酸性越强），则未解离药物[HA]浓度越高。

碱性药物 对于某一 碱性药物：环境的pH值越大即碱性越强，则未解离药物[B]浓度越高。

三、药物的水溶性 （一）氢键 能够给予或接收氢键的功能基会增加分子的亲水性，而不能生成氢键的功能基会增加分子的疏水性。 通常是，药物可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。 （二）解离 有机盐解离成离子，与水分子形成离子－偶极键，从而可能增加水溶性。 一般强酸－强碱、强酸－弱碱、弱酸－强碱生成的盐能完全解离，与水分子相互作用。弱酸－弱碱生成的盐不能完全解离，因而没有很好的水溶性。分子内形成离子键，就不能与水分子作用，则不溶于水。

第二节 药动相的构效关系 Structure-activity relationship in the parmacokinetical phase

一、药物的转运 药物动力相涉及药物从用药部位，经随机运行，到达最终作用部位的全过程。 药物经历这样一个转运过程，最后只有一部分药物到达作用部位。 了解药物在体内的转运过程，可以认识药物的构效关系，进而从各种途径优化药物的生物利用度(Bioavailability) 。

药 物 血液(Blood) 组织 (Tissue) 分布 Distribution 肌肉或皮下注射 药物(Drug) [游离型] [结合型] [游离型]　　[结合型] 药 物 静脉注射 作用部位 （受体） 消化道 肝 蛋白结合Protein Binding 药理 作用 吸收 (Absorption) 胃肠道、皮下 肌肉等部位 代谢 (Metabolish) 首过效应 排泄 (Excretion) 尿、胆汁、 肺等部位 重吸收 肾小管、 肝肠循环

首过效应（first pass effect） 药物自小肠吸收进入血液循环，首先经门静脉进入肝脏，肝脏是机体对内源性和外源性物质代谢的主要器官，因而有相当一部分（甚至全部）药物分子被代谢，使药物活性降低，这种过程称为首过效应。 口服吸收时应考虑首过效应对药效的影响（如硝酸甘油）。

肝肠循环 (enterohepatic cycle) 一些药物自肝脏分泌到胆囊并排放到小肠中，小肠又将药物吸收经门静脉再到达肝脏，这个过程叫肝肠循环。该循环直到药物在肝脏中代谢或经肾排泄完为止。 药物或其代谢产物自胆汁分泌到小肠，大多与甘氨酸、硫酸氢酯或葡萄糖醛酸相结合，生成游离的药物，以致又被吸收入血液中。例如氯霉素葡醛酸轭合物在胆汁中被分泌到肠中，经肠中细菌酶水解后，生成的氯霉素又被吸收。 肝肠循环是药物长效原因之一，也因此引起药物蓄积中毒。

生物利用度（bioavailability） 由于药物未必能够完全吸收，用进入血液循环中药量的份额和吸收的速率，表征药物被机体吸收的程度，这就是生物利用度。 药物的化学结构和物理化学性质是决定生物利用度的主要因素，但难溶物质的颗粒大小，制剂形式和质量也会影响生物利用度。

二、影响药物到达作用部位的因素 Factors which drugs arrive action position 药物分子因素 　由药物的化学结构与由结构决定的理化性质，包括溶解度、分配系数、 解离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学。 药物在转运过程中的生物学因素 包括药物分子与细胞间及细胞内体液、与生物聚合物等相互作用。

研究影响药物到达作用部位的因素 （一）药物吸收（ Absorption of drug) （二）药物向生物作用部位的分布(Distribution) （三）药物的蛋白结合(Protein binding of drug) （四）药物从体内消除(Elimination of drug)

(一)药物吸收 (Drug absorption) 1. 药物的分配系数（Partition coefficient） 2. 药物的解离度(Degree of ionization) 3. 药物的溶解度 4. 药物的分子量

1. 药物的吸收与lgP关系 The relationship of absorption and lgP ofdrugs 一般来说，脂溶性药物易吸收。非解离药物吸收与亲脂性密切相关；可解离药物则与其中未解离分子的亲脂性有关。 由于生物膜具有双脂质层的特殊结构，要求药物吸收的主要条件是适宜的脂溶性和水溶性。

体内不同部位所需的lgP不同 胃肠道吸收：lg P = 0.5~2.0 口腔： lg P = 4~5.5

中枢药物巴比妥类药物的吸收与lgP值关系 有效药物的 分配系数在 0.5～2之间

中枢兴奋药苯丙胺类和减肥药氟苯丙胺类 口腔吸收与lgP的关系

苯巴比妥在各种pH之时的解离百分数 pH 非解离 解离 2.0 100.0 0.00 8.0 20.07 79.93 4.0 99.96 0.04 10.0 0.25 99.75 6.0 96.17 3.83 12.0 7.0 71.53 28.47 苯巴比妥 pKa=7.4（弱酸）

酸碱性药物的生物活性与环境pH之间的关系

（二）药物向生物作用部位的分布 (Distribution of drug in action site) 在大多数情况下，药物只有从血液循环进入组织或器官后，才能发挥药理作用。例如作用于中枢神经系统药物应分布到中枢；抗肿瘤药物转运到肿瘤组织中。 药物与机体的各种组织的亲和力是不同的。因此药物的组织分布必然对其生物活性产生巨大的影响。 药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质。

影响药物分布的因素 药物分子的分配系数 药物分子的解离度 与血清和组织成分的结合程度 蛋白结合

中枢神经系统药物 脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神经胶质细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异质侵入的屏障，即血脑屏障(blood brain barrier)。 中枢神经系统药物必须通过血脑屏障，因此它们的分布取决于药物的脂溶性和解离度。 药物在生理pH7.4时，脂溶性（lgP）越大，解离程度越小，越容易通过。

一些药物的分布情况

药物在血浆与脂肪中分布 药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于lgP。 lgP 越大，在脂肪中分布越多。因此这种分布影响药物的作用强度(Potency)和持续时间（Duration）。 一般药物的lgP 越大，药物在血浆中浓度越小，作用的强度降低，作用持续时间延长。 而超短时镇静催眠药硫喷妥在生理pH7.4时的lgP＝2，静脉注射几分钟即穿越血脑屏障，从而迅速催眠，但也容易经过再分布，积累于脂肪和肌肉中，使作用持续时间短。

药物对胎盘的作用 一般而言，药物通过胎盘屏障取决于药物分子的脂溶性和解离度。 药物对胎盘的作用基本上分为两种类型。一种是妊娠早期的器官形成期间。母亲用药可能导致胎儿的先天畸形。第二种出现在妊娠后期或分娩期间，对某些重要功能如呼吸产生影响。如中枢神经系统抑制剂，导致新生儿抑郁症。

（三）药物的蛋白结合 (Protein binding of drugs) 蛋白结合对于毛细血管转运、肾小球滤过和膜转运有限制性影响。

蛋白结合类型 药物的蛋白结合分可逆和不可逆两种。 不可逆药物蛋白结合一般是化学反应的结果，在反应中，药物通过共价键和蛋白结合。 大多数药物与蛋白的结合是可逆过程。药物以氢键、范德华力、疏水键或者离子键与蛋白结合。

蛋白结合药物的特征 蛋白结合药物是一个大的复合物，它们不容易通过细胞膜，所以其分布受到限制。 蛋白结合药物没有药理活性，不能发挥治疗作用。而游离或未结合药物能通过细胞膜，有治疗活性。 药物的蛋白结合对药物作用强度有很大的影响。 药物与蛋白结合还会影响药物作用的持续时间。如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物储存于药物—蛋白复合物中，可能有较长的作用持续时间。

药物的蛋白结合对药效的影响

（四）药物从体内消除 (Elimination of drug) 药物从体内消除对于药物脱离其作用部位是非常重要的。 消除或清除过程在药物设计中极为重要。消除半衰期在很大程度上决定必要的剂量、给药间隔和药物的维持剂量。 药物消除通常涉及若干同时发生的过程，如肾、胆汁系统、肺的排泄和生物转化。

药物消除包括 1. 药物的肾排泄 2. 药物的胆汁排泄 3. 肺的排泄 4. 生物转化

1. 药物的肾排泄 肾排泄主要针对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除。 它涉及肾小球过滤、肾小管重吸收和分泌3个过程。

（1）肾小球过滤 药物或其代谢产物只要呈不与血浆蛋白结合的游离状态，都能在肾小球过滤，血液中游离态的药物过滤后，又有部分与蛋白结合的药物解离呈游离状态被过滤。 肾小球的过滤速度取决于游离药物的浓度，或与血浆蛋白的结合程度，以及肾小球的滤过率。肾小球的过滤一般没有特异性。

（2）肾小管重吸收 远曲肾小管对过滤或分泌的药物或其代谢物有重吸收作用。该重吸收作用可以是主动转运或被动扩散过程。 被滤过的药物中，亲脂性药物可在肾小管重吸收，而极性分子和带电荷的物质，一般不被重吸收，自尿中排出。 药物代谢产物极性往往比原药增大，容易自肾脏排泄，原因之一是降低了重吸收作用。

弱酸和弱碱药物的消除 弱酸和弱碱药物的脂溶性和pKa、尿液的pH值，决定重吸收的速率和程度。 血浆的pH为7.4，而尿液pH在4.5～8.0之间。因此这些药物的消除与尿的pH值有关。

磺胺类药物 尿液 pH=5, t1/2=11.4h； PH=8, t1/2=4.2 pH = 5 未解离76% pH = 8 未解离0.3%

（3）肾小管的分泌 近曲肾小管上皮细胞具有主动分泌的功能。分泌过程是主动转运过程。 构效关系研究表明，经肾小管主动转运的速率与被分泌化合物的分配系数相关。 例如羧苯磺胺类化合物的肾脏相对清除率ClR与lgP有关： lgClR＝-0.242(lgP)2-0.035lgP+0.578 n=9, r=0.98, s=0.16

青霉素因主动转运被迅速排泄 如果羧苯磺胺与青霉素同时使用，两种阴离子或阳离子同时参与转运，会发生竞争作用，导致竞争抑制。 因此，将羧苯磺胺与青霉素同时使用，可竞争性抑制青霉素在肾小管的分泌，抗菌作用持续时间延长。

2. 药物的胆汁排泄 药物的胆汁排泄经历肝细胞、胆和肠。 有的药物经肝肠循环可重吸收。 经胆汁排泄的药物或其代谢产物一般具有两种物理化学性质：（1）具有极性基团，即阴或阳离子；（2）较高的分子量。 胆汁排泄主要是消除一些在肠pH条件下解离，不能重吸收的离子。

3. 生物转化 绝大多数药物在体内经历生物转化。 药物生物转化的主要部位在肝脏。几乎所有的反应都使代谢产物的极性增强。 药物通过生物转化，其代谢产物穿越生物膜的能力降低，不易达到作用部位，同时生物活性也下降。

影响药物生物转化的因素 年龄 种属和株系的差异 遗传因素 性别差异 酶的诱导 酶的抑制 其他影响药物代谢的因素

第二节 药效相的构效关系 （Structure-Activity Relationship in the Parmacodynemic Phase) 药物按作用方式可分为 结构非特异性药物 (Structurely nonspecific drugs) 结构特异性药物 (Structurely specific drugs)

两类药物区分的主要依据 这两类药物区分的主要依据是，药物的效应取决于分子中是否存在特异的化学基团或结构片断，如果不存在，为结构非特异性药物；若有，则为结构特异性药物。

结构非特异性药物 结构非特异性药物产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用，而是取决于分子的物理或物理化学性质，因此对化学结构或化学性质的要求并无特异性。 例如全身吸入麻醉药，其化学结构可有很大的差异，麻醉强度与分配系数成正比。 抗酸药是中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。 抗肿瘤药氮芥在体内转化成高度活泼的亲电试剂乙烯亚胺，然后与癌细胞中亲核基团反应，从而产生药效及毒副作用。

结构特异性药物 (Structurely specific drugs) 临床应用的大多数属于结构特异性药物。 结构特异性药物指其化学结构特异性，能和机体的特定受体（生物大分子）的相互作用的药物，产生的生物活性。 受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。

一、药物-受体的相互作用 药物分子必须满足两个要求： 到达体内受体 与受体部位发生特定的的相互作用

药物产生药效的条件 药物－受体的亲和力（Affinity） 药物的内在活性（Intrinsic efficacy)

1. 药物－受体的亲和力（Affinity） Ctark 和addum 认为药物作用强度与被药物占领的受体数量成正比，药物-受体的相互作用服从质量作用定律。 k1是复合物缔合速度常数，k2是复合物解离速度常数，k3是内在活性常数，K为平衡常数表示药物－受体的亲和力。

药物－受体的亲和力K K是平衡常数，可以把K和自由能联系起来 K>1，ΔG<0，说明药物与受体键合，形成复合物。

药物－受体相互作用的类型与强度 键的类型 ΔG/kJ.mol 共价键 -(170~420) 氢键 -(4~29) 离子键 -(21~42) 疏水作用 -4 偶极键 范德华力 -(2~4)

离子键 受体分子可与含有相反电荷的药物分子可生成离子－离子相互作用。 离子键相对于其它弱作用力如氢键、疏水键和电荷转移等作用也是很重要，它可以使药物－受体的结合比较牢固和持久。

受体和药物的离子基团 受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理pH条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸或精氨酸的游离氨基质子化成正离子。核酸的磷酸基具有负电荷。 药物：弱酸或弱碱药物在生理pH条件下可以解离成离子。

偶极键 由于O、N、S和X原子的电负性和C不同，因而在元素之间的结合构成极化键，C电子密度降低，有部分正电荷，杂原子为负电荷，碳杂原子之间形成偶极距。 例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。

离子－偶极键和偶极－偶极键 当偶极化合物与受体离子间相互作用时，形成离子－偶极键。 当偶极化合物与受体一些电负性大的原子（O、N、S等）相互作用时，由于两个原子的不同，形成偶极－偶极键。

氢键 氢原子和电负性较强的原子(如O或N)成键后，可与其它具有孤对电子的杂原子(如O或N)形成氢键。

氢键作用 蛋白质和核酸结构中含有N－H和O－H键，许多药物分子中有负电性原子，可以生成氢键。 由于氢键的形成有它严格的空间方向的要求，它在药物与受体相互识别上过程中起特别重要的作用。

疏水键（疏水作用） C－H键的极性小，不能形成氢键。 烷烃不溶于水，不能被水溶剂化。因此烷基和水分子接触时，药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比，体液包围的界面越大，则能量越高。当两个基团相互靠拢，将界面的极性液体排开，即发生缔合，此时界面减少，能量释放，这种缔合作用即为疏水作用。

药物－受体非极性链的疏水作用

范德华力 范德华力是由于分子中原子的振动，两个未成键的原子相互靠近而引起的极化作用，产生瞬间偶极相互吸引力。 极性或非极性分子都有范德华力。 只有原子间距离为4～６Å 时，才出现范德华力，但原子间距离不能进一步缩短，是由于空间外廓的限制的静电斥力所决定。 范德华半径与共价键长相比要长得多。

范德华力作用 范德华引力是瞬间作用力，时间大约是10－８秒，作用力与原子间距离的7次方成反比。 因此，在药物和受体相互作用中只有非常接近，而且有众多原子或基团时，方能出现作用。 换句话说，范德华力是非特异性的引力，分子越复杂，原子或基团间接触点越多，引力总和越大。

药物与受体结合键类型举例

2. 药物的内在活性（Intrinsic efficacy) 药物类型 亲和力 复合物 内在活性 激动剂 k1＞k2 + k3较大 无活性 k1＜k2 - － 拮抗剂 k3 = 0 部分激动剂 k3较小

二、药物的化学结构问题 （一）药效团（Parmacophore） （二）立体因素 (Stereochemistry） （三）生物电子等排 (Bioisosterism ）

（一）药效团（Parmacophore） 药效团指在药物－受体相互作用生成复合物过程中，能为受体识别并与之结合的药物分子的三维的结构要素的组合。

药效团的分类 １．具有相同的药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。 ２．一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理健结合产生同样的药理作用。

药效团学说 受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，而是与受体相互作用的配体中药效团的理化性质，即配体分子中药效团的静电、疏水和大小等性质，以及药效团在三度空间的位置和方向。 药效团学说给药物设计提供了很大的想象空间。

（二）立体因素对药理活性的影响 The effect on pharmalogic activity of Stereochemistry 立体因素对药理活性的影响包括药动相和药效相两个方面。

立体因素对药效相的影响分为： 1. 光学异构(Optical Isomerism)对药理活性的影响 2. 几何异构(Geometric Isomerism)对药理活性的影响 3. 构象异构(Conformational Isomerism)对药理活性的影响

1. 光学异构对药理活性的影响 The effect on pharmalogic activity of optical isomerism） 由于分子中存在手性中心，使两个异构体无法重叠，具有实物和镜象的关系，称为光学异构体或光学对映体。 光学异构体对药理活性的影响可分4种类型。

(1) 光学异构体具有等同的活性强度

(2) 光学异构体具有不同强度活性 右旋体 左旋体

(3) 光学异构体无药理活性 活性

(4) 光学异构体具有相反活性

(５) 光学异构体具有不同类型的活性 右氧丙吩的镇痛活性是左氧丙吩的6倍，几乎无镇咳作用，而左氧丙吩有强烈的镇咳作用。

2. 几何异构对药理活性的影响 The effect on pharmalogic activity of geometric isomerism 分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双健或脂环，使分子内部分共价健的自由旋转受到限制而产生的顺（Z）反（E）异构现象，称为几何异构。

几何异构对药理活性的影响分为两类 （1）具有不同强度活性 （2）具有不同类型的活性

（１）几何异构具有不同强度活性 E

（２）几何异构具有不同类型的活性

3. 构象异构对药理活性的影响 The effect on pharmalogic activity of Conformational isomerism) 分子内各原子和基团的空间排列因单健旋转而发生动态立体异构现象，称为构象异构。 优势构象：药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子会呈现各种构象，自由能低的构象，由于稳定，出现几率高，为优势构象。 药效构象：能为受体识别并与受体结合的构象，称为药效构象。

神经递质组胺有不同构象 神经递质组胺可作用两种受体，呈现两种不同激动活性，以偏转构象作用于H1受体，以反式构象作用于H2受体。 H2受体

三、生物电子等排对药理活性的影响（Bioisosterism） 具有相似的理化性质并产生相似生物活性或相反生理效应的基团或分子，称为生物电子等排体。

生物电子等排概念的发展 在1919年，Langmuir提出电子等排的概念，他发现一些电子结构相似的原子、游离基、基团和分子具有相似的理化性质。如元素周期表同一列的原子表现出性质上的相似性。 1925年Grimm提出氢化物取代的概念。 1951年，Friedman将这个概念从纯化学过度到药物化学，提出生物电子等排这个术语。

Grimm’s 的氢化物取代的概念 C N O F Ne   CH NH OH HF CH2 NH2 OH2 CH3 NH3 CH4

生物电子等排的分类 经典的生物电子等排 A. 一价原子和基团 B. 二价原子和基团 C. 三价原子和基团 D. 四价原子和基团 E. 五价原子和基团 非经典的生物电子等排 A. 可交换基团 B. 环与非环的替代

一价原子和基团 包括F、Cl、Br、I、CH3、NH2、 OH和SH。

二价原子和基团 包括－CH2－、—NH—、－O—、－S－、 　－Se－

三价原子和基团 包括－CH=、－N=、－P=和－As=。

四价原子C 、Si

五价类型 五价类型是环等价。 环中的基团有－CH=CH－、－S－、－O－、 　－NH－和－CH2－。 大小、质量、孤对电子几乎等价

可交换基团

环与非环的替代

第三节 定量构效关系（QSAR） （Quantitative Structure-Activity Relationships) QSAR是将药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的关系用数学方程式 φ= F(C) 　　定量表示出来。 Φ和C分别化合物的生物效应和结构性质。

QSAR模型 20世纪60年代，出现3个QSAR模型： Hansch分析(Hansch analysis) Free-Wilson模型（ Free-Wilson model) 模式识别（Pattern recognition)

一、Hansch 分析（Hansch analysis） Hansch 分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效（BE）。 C为药量，A为到达靶的概率，kx为限速反应的速率常数。 药效与药物的3个基本性质（疏水性、电性效应和立体效应）可能存在定量构效关系。 随机运行 kx AC 药效(BE) C

（一）Hansch 分析基本操作步骤 确定先导化合物，改变其化学结构的某一基团或某一部分X。设计不同性质的X并合成这些化合物。 定量测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。 测定、计算或查出这些化合物或X的理化参数，例如疏水参数(lgP)、电性参数(σ)和立体参数(Es)。 用回归分析建立Hansch方程。 BE= k1lgp+k2σ+k3Es+k4 方程的可信性需统计学检测。 从获得的初步方程，预测和设计下一批化合物。

（二）结构参数 疏水参数 电性参数(σ) 立体参数(Es)

1. 疏水参数(lgP) 常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。 常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。 π值可查有关工具书，它具有加和性。 lgP=lgPH+ΣлXi

普萘洛尔的lgP计算 lgP ＝ lgP萘＋πOCH2+π CH+π OH+ π CH2NHCH+ 2π CH3+ π分支 ＝3.09 实测值为3.33。

疏水参数其他表示方法 薄层色谱的Rf（比移值） R f是化合物极性和疏水性的量度。极性小的疏水化合物有较大的Rf。 高效液相色谱的t保留。

2. 电性参数 Hammett 常数σ是最常用的电性参数。 它表达取代基的电性效应，对有机化学反应或平衡常数带了定量影响。

Hammett 常数σ lgk/k0=ρσ k和k0分别代表有取代的化合物和母体化合物的速率常数或平衡常数。σ是取代基的特性常数，与反应的性质无关。ρ为常数，取决于特定的反应。

σ的测定 σ是由测定苯甲酸和取代的苯甲酸在25℃丙酮水溶液中解离常数K0和K，这时ρ＝1 σ＝ lgK/K0＝ lgK－lgK0

σ为吸电子或推电子强弱的度量 σ为吸电子或推电子强弱的度量。 σ>0,(K值增大)，表示取代基为吸电子；

苯环对位取代的取代基σ 取代基 NH2 OH OCH3 CH3 C6H5 H F Cl Br I NO2 σp -0.66 -0.37 -0.27 -0.17 -0.01 0.06 0.23 0.18 0.78

3. 立体参数 经典的立体参数是Taft立体参数（Es）。 对于化合物X－CH2COOC2H5。其立体参数Es与水解速率常数的关系为： Es＝lg(kx/kH） kH和kx分别表示乙酸酯和取代的乙酸酯在酸性介质中的水解速率。 当X=H， Es=0；其它取代基的Es<0。

摩尔折射系数(MR) n是液体的折光率，MW为分子量，d为密度。

4. 生物活性的测定 生物活性一般通过体内、体外药理模型测定，用lg1/C表示，C是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量，如ED50、ID50、LD50、MIC ，药物浓度的单位为mol/kg ，药物的剂量越小， lg1/C越大，则活性越高。

（三）Hansch方程的导出 可用计算机采用适当的程序进行计算，计算单参数或两个以上的多参数的各种组合与生物活性的相关关系时，可采用所有组合的多元回归分析法进行计算。 得到Hansch方程：BE= k1lgP+k2σ+k3Es+k4 或BE= k1(lgP)2+k2lgP+k3σ+k4Es+k5 选用相关系数r最大，标准差s最小的方程，对各个方程式均应以F值检验其显著性，F值大于临界F值时，参数的影响才是显著的。参与回归的参数与化合物数目之比不应少于1：5。

萘啶酸 1962年，发现萘啶酸对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用，而对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几乎无活性。

日本的右贺弘等利用喹啉酮酸为母体 考察R５~R8不同情况，并以对大肠杆菌NIHJJC-2的最低抑制浓度（MIC）作为QSAR分析中的活性参数。

第一步分析：考查R6取代情况 确定R1=Et, 考察R6的变化对生物活性的影响,合成化合物共8个(H,F,Cl,Br,I,Me,OCH3,NO2),得方程： log1/MIC=-3.318Es(6) 2-4.371Es(6) +3.924 n=8; r=0.989; s=0.108; F=112.29; [Es(6)]0=-0.66 其中Es(6)表示6位取代基的立体参数。 方程式表明R6对活性影响主要是立体效应。 [Es(6)]0=-0.66说明取代基最佳选择应在F与Cl之间，从合成难易考虑选定R6=F。

第二步分析:考察R8取代情况 确定R1=Et，考察R8的效应，合成7个衍生物(R8 = H,F,Cl,Me,OCH3,Et,OEt)，得方程： 　log1/MIC=-1.02B4(8) 2 +3.73B4(8) ＋1.30 n=7; r=0.978; s=0.221; F=44.05 其中B４是Sterimol的分子体积参数。 表明R8对活性的影响是立体效应，抛物线的相关最适值[B4(8)]0=1.83 ，定位在R8=Cl。

第三步分析：考察R7的影响 确定R1=Et，考察R7的影响，R7= H，NO2，Ac，Cl，Me，NMe2，哌嗪，在所得到的8个衍生物中，虽然R7引入取代基可使活性增加10~30倍，却未能获得显著的相关方程。

第四步分析：综合考查R6，7，8 综合研究6、7、8位取代基的影响，并引入指示变量I，当R7有取代时，I=1，得方程： log1/MIC=-3.24 [Es(6)]2-4.21Es(6) +1.36I- 　　　　　　1.02B4(8)2+ 3.79B4(8)+1.25 n=21; r=0.978; s=0.205; F=67.50 最适条件为：Es=-0.65;B4(8)=1.84,I=1 R7位置若有取代比无取代基活性可增加20倍。 6，7，8位综合分析，预示最适取代log1/MIC可达7.45；而单取代最高活性仅为5左右，活性可增加200倍以上。

第五步分析： R7的影响 确定R6=F,R1=Et,进一步研究R7位置的影响,合成了7位有不同取代基的衍生物22个(如Cl, Me, NMe2及杂环基团如取代的哌嗪、吡啶基等),得方程: log1/MIC=-0.24π(7)2-0.68π(7) –0.71I+5.99 n=22; r=0.943; s=0.242; F=47.97 I为指示变量，当取代基中有NCO结构时，I=1，式中I的系数为负值，说明这种结构对活性不利。

活性与R7的疏水性成抛物线型，疏水常数的最适值 [π(7)]0=-1.38。 在两者之间选择可获最佳取代。

第六步分析：R1的影响 由于上述五步均在R1=Et情况下获得,为考察R1效应,在R6=F、R7=哌嗪情况下,共合成8个衍生物(Et,OMe,-CH=CH2,-CH2CH2 F,-CH2CHF2等),得方程： log1/MIC=-0.49L(1)2+4.10L(1)+2.00 n=8; r=0.955; s=0.126; F=25.78; L(1)是Sterimol长度参数，最适值L (1) 0 =4.17，恰好与乙基相符（L=4.11）。

综合以上六步QSAR分析 最佳选择应为R1=Et R6=F或Cl R7= R8=Cl或Me

诺氟沙星的发现 由QSAR获得了以上信息后，研究者注意到对不同细菌感染的实际抗菌作用、毒性和合成难易，选择了诺氟沙星。 诺氟沙星lg1/MIC预计为6.38，实测值为6.63。

Hansch方程的验证 导出QSAR方程并非本研究的最终目的，研究的目的是为了了解药物的作用情况以及寻找活性更强的化合物，进行系列设计。 从获得的初步QSAR方程提高的信息进一步设计、合成化合物，以验证QSAR关系式的正确性，并不断地改进，使之达到最佳。

（四）Hansch 分析的意义和应用 Hansch 分析能预测同源物的生物活性，有助于认识药物的作用机理，对药物的合理设计有一定的指导作用。

（五）Hansch 分析应用的限度 Hansch 分析不能产生先导物。

小节 掌握影响药物到达作用部位的因素。 包括药物吸收、药物向生物作用部位的分布、药物的蛋白结合 、药物从体内消除 。 　包括药物吸收、药物向生物作用部位的分布、药物的蛋白结合 、药物从体内消除 。 　重点是药物的分配系数和解离度 。 了解药物的转运。 掌握药物的化学结构与药理活性。 　重点是立体因素和生物电子等排对药理活性的影响。 熟悉药物-受体的相互作用。