Suggestions About Homework 2013,12,16

正文格式 1. 推荐一条路线：详细给出合成过程的操作步骤，步骤描述mL，L采用国际通用惯例，小数点精确到三位有效数字，化合物编号用Time of Roman加粗，中文间的标点用中文格式，英文间的标点用英文输入法输入。正文用五号字体，段落前为0，行间距为1.5倍。 （注意：不要分单独的中间体，直接按照一条路线，详细解析。不要单个步骤反应，药物的每一个合成方案为一完整的药物合成路线。） R，S构型斜体，表示取代位置的原子符号用斜体N，O，等。表示取代位置和构型的字符用α，β斜体。 2. 其它路线用整个合成路线图形式给出，每一步骤前面不再写出单元反应，给出多条合成路线3~5条。 3. IC50 。

Template 在100 mL两口圆底烧瓶内加入3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺(0.47 g，1.70 mmol)，加入四氢呋喃 (10 mL) ，溶清后加入N,N-二异丙基乙胺(0.26 g，2.00 mmol)，随后加入催化剂量的DMAP，分批加入3-碘-4-甲基苯甲酰氯(0.48 g,1.70 mmol)。室温下反应2h。反应结束后，用水淬灭反应体系，用乙酸乙酯萃取 (10 mL× 3) ，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品经柱色谱提纯 (甲醇：二氯甲烷,v/v = 5：100), 得到白色固体 (?g), 产率？。

Chemdraw 采用ACS Document 1996的基本格式， 英文用Time of Roman字体，10号字体。 中文用宋体。 绘制后，采用，依次在Chemdraw采用复制（Ctr+C）、在word中采用黏贴（Ctr+V）的功能黏贴在word中，不要采用截图。否则将不能在word中进行编辑。

Spectra Data 1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：δ2.15 (s，3 H)，2.33(m，8 H)，2.61 (s，3 H)，3．56 (s,2H)，7.39 (dd，1H)，7.54 (d，1 H)，7.70 (d，1H)，7.93 (dd，1H)，8.07 (dd，1H)，8.22 (d，2H)，8.24 (s，1H)，8.26 (dd，1H)，8.72 (dd,1H)，10.54 (s，1H). 13C NMR (CD3SOCD3，400MHz)：δ 165.

参考文献：References 1. 原文打包后和作业一起交。 2. 格式要求：Endnote。 中文：田坤,岳洪亮,周长岭,戴娟,陈海霞,刘艳,徐浩;泊那替尼的合成, 广东化工,2013，40(12), 24-25. English：Huang, W.-S.; Metcalf, C. A.; Sundaramoorthi, R.; Wang, Y.; Zou, D.; Thomas, R. M.; Zhu, X.; Cai, L.; Wen, D.; Liu, S.: Discovery of 3-[2-(imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-yl) ethynyl]-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl]-3-(trifluoromethyl) phenyl} benzamide (AP24534), a potent, orally active pan-inhibitor of breakpoint cluster region-abelson (BCR-ABL) kinase including the T315I gatekeeper mutant. J. Med. Chem. 2010, 53, 4701-4719. http://pubs.acs.org/

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第13章 抗肿瘤药 Chapter 13 anti-neoplastic agents Ge Meng Dec,16~18, 2013 mengge@mail.xjtu.edu.cn Xi’an Jiaotong University

Section I Introduction 肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，良性肿瘤对人体健康影响较小，而癌症则是一类恶性肿瘤。

肿瘤概述 Cancer意螃蟹。无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，人体无法约束它，产生所谓“异常增生”。异常增生是相对于细胞正常增生而言。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、死亡的过程。老化细胞死亡后就会有新生细胞取代它，以维持机体组织和器官正常功能。但是这种正常细胞增生是有限度，而癌细胞增生则是无止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死亡，后果极为严重。

From left to right: World average, Africa, North-America, South-America, North-West Europe, China

3、其他化学物质 (染料 、奶 油黄、黄曲霉毒素 ) 肿瘤概述 致癌因素 电离辐射 热辐射 机械刺激 物理因素 致癌 因素 化学因素 1.病毒 2.细菌 3.霉菌 1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、奶 油黄、黄曲霉毒素 ) 生物因素

抗肿瘤药的应用趋势 1.从单一治疗向综合治疗 2.从单一药物到联合用药 3.从姑息治疗向根治治疗 4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 肿瘤概述 抗肿瘤药的应用趋势 1.从单一治疗向综合治疗 2.从单一药物到联合用药 3.从姑息治疗向根治治疗 4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物

Classification Molecularly targeted agents Hormones and hormone antagonist   Biologic response modifiers   Alkylating agents   Antimetabolites   Natural products   Miscellaneous agents

根据化学结构和来源分类 氮芥类、亚硝脲类等 1.烷 化 剂 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 2.抗代谢物 丝裂霉素、博来霉素等 3.抗 生 素 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 4.植 物 药 肾上腺皮质激素、雌激素等 5.激 素 铂类配合物和酶等 6.杂 类

抗肿瘤药物的分类

Section II 直接作用于DNA的药物 Agents Directly Acting on DNA 一、烷化剂（Alkylating agents） 烷化剂属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂(Bioalkylating agents)，属周期非特异性药。 烷化剂对增生较快的正常细胞如骨髓细胞，肠上皮细胞等也产生抑制，有较严重的毒副作用，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，临床上多采用合并用药。

结构特点和生物活性 分子结构中具有活泼的烷化基团，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子(DNA，RNA，酶)中含有丰富电子的功能基团(如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等)发生共价结合，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA分子的链发生断裂, 造成DNA结构和功能的损害，丧失活性，最终导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。

烷化剂的分类 烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。

（一） 氮芥类 氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式： R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥。

1．氮芥类药物作用机制 脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失活。

芳香氮芥的作用机制 芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。

2．盐酸氮芥 (Chlormethine Hydrochloride) 第一个在临床使用 化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。  

氮芥类药物的结构修饰 ① 制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。 例如苯丁酸氮芥(Chlorambucil) 用于慢性淋巴细胞白血病。

氮芥类药物的结构修饰 ②用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织药物浓度。如美法仑(Melphalan)用苯丙氨酸为载体设计，主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。 将美法仑结构中苯丙氨酸氨基甲酰化，称为氮甲(Formylmerphan), 毒性低于美法仑，可口服给药。

环磷酰胺的诞生 ③ 将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基吸电子作用，使其成为体外无活性前药。从中筛选出环磷酰胺(Cyclophosphamide)是目前广泛应用氮芥类药物。异环磷酰胺(Ifosfamide)是环磷酰胺类似物，两者作用机制相似，抗瘤谱不完全相同。    

3.环磷酰胺(Cyclophosphamide) 化学名：P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物 一水合物。 

A. 氮芥类(Nitrogen Mustards) 烷化剂 A. 氮芥类(Nitrogen Mustards) 环磷酰胺(CTX) 机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。 应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。 环磷酰胺 磷酰胺氮芥

环磷酰胺性质及应用 烷化剂 1．环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。 2．环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。磷酰胺基易水解失效，应用：常制成片剂或注射粉针供临床使用。 3．碳氯键：由于受磷酰基吸电子效应的影响，较盐酸氮芥稳定，与碱共热才可水解生成醇和氯离子，同时磷酰胺基水解生成磷酸。故应用于鉴别。将本品与无水碳酸钠加热熔融后，冷却，加水溶解，过滤，滤液用硝酸酸化后，显氯化物与磷酸盐的鉴别反应。 4. 贮存:应遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在30℃以下保存。

环磷酰胺的代谢途径 环 磷 酰 胺 4-羟基环磷酰胺 醛基代谢物（开环物，不稳定） 4-酮基环磷酰胺 磷酰氮芥 + 丙 烯 醛 羧酸代谢物物 肝脏 4-羟基环磷酰胺 正常组织 酶 醛基代谢物（开环物，不稳定） 4-酮基环磷酰胺 肿瘤组织 正常组织 酶 磷酰氮芥 + 丙 烯 醛 等摩尔 羧酸代谢物物 细胞毒作用 氮芥 抗癌活性物 膀胱毒性显著

Prodrug Principle 前药原理 异环磷酰胺也是前药，体外无活性，需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床与尿路保护剂美司纳(Mesna)配合使用，以减小对尿道刺激引起的毒性。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等。

烷化剂SAR 1.在脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基，抑制肿瘤作用减弱。 2. 在芳香氮芥的芳环上引入供电子基如-CH3、-OCH3、-NH2、-OH等，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基如-X、-NO2、-C=O等，氯原子活性减弱，不利于碳正离子化，抑制肿瘤作用减弱甚至无效。 3.在芳烷酸氮芥中，侧链的碳原子数目与抗肿瘤作用强弱有关，侧链碳原子数为3时，作用最强。

（二） 乙撑亚胺类 氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌(Tepa)用于治疗白血病。塞替派(Thiotepa)在体内代谢成替哌而发挥作用，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。

（三） 甲磺酸酯类及多元醇类 甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，例如白消安（Busulfan,又称马利兰Myleran）化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇(Dibromomannitol)、二溴卫矛醇(Dibromodulcilol)等。

（四）亚硝基脲类(Nitrosoureas) 亚硝基脲类具有β -氯乙基亚硝基脲结构 特点与应用：此类药物有较强的亲脂性，易透过血脑屏障进入脑脊液 。适用于治疗脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤，黑色素瘤及胃肠道瘤等。主要副作用为迟发性骨髓抑制。

B.亚硝基脲类结构分析 本类药物以亚硝脲为基础： N连接1或2个氯乙基。有： 卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU； 司莫司汀；甲环亚硝脲。 烷化剂 B.亚硝基脲类结构分析 本类药物以亚硝脲为基础： N连接1或2个氯乙基。有： 卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU； 司莫司汀；甲环亚硝脲。 N-亚硝基使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA结构。

烷化剂 亚硝基脲类典型药物 洛莫司汀 卡莫司汀 司莫司汀 福莫司汀 尼莫司汀 吡葡亚硝脲

烷化剂 亚硝基脲的作用机制

亚硝基脲类临床用药举例 卡莫司汀（Carmustine, BCNU）， 洛莫司汀(Lomostine，CCNU, 环己亚硝脲)， 司莫司汀(Semustine，me-CCNU, 甲环亚硝脲)， 尼莫司汀(Nimustine)等。

卡莫司汀(Carmustine, BCNU) 化学名称：1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，又称卡氮芥， 理化性质：卡莫司汀在酸性条件下较稳定；在碱性条件下不稳定，易被分解。卡莫司汀有较强的亲脂性， 药理活性：易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。

（五）三氮烯咪唑类 烷化剂 三氮烯咪唑类也属烷化剂，如达卡巴嗪(Dacarbazine) 化学名为5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，为红棕色粉末。遇热、光和酸均不稳定。 在体内代谢产生甲基叠氮离子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治疗。

（六）肼类 TD: 盐酸丙卡巴肼 (Procarbazine Hydrochloride) 烷化剂 （六）肼类 TD: 盐酸丙卡巴肼 (Procarbazine Hydrochloride) 化学名为: N-异丙基-(2-甲基肼基)-对甲苯甲酰胺盐酸盐。经体内代谢生成具有烷化作用的叠氮化合物，对DNA进行烷基化从而抑制癌细胞的生长。

二、 抗肿瘤金属铂配合物 顺铂(Cisplatin)是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒性。 为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，如：卡铂 (Carboplatin) 肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。  顺铂(Cisplatin) 化学名：Z-二氨二氯铂 第一代 第二代

金属铂类化合物举例 烷化剂 （Platinum Coordination Complexes） Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin Nedaplatin Sunpla Lobaplatin

烷化剂 第一代铂类抗癌药—顺铂 1978年批准为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物，可作为黑色素瘤（转移）、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚细胞瘤（动脉插管）、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、肾上腺皮质瘤、膀胱癌、成神经管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤等的的首选治疗药物。顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美圆。

顺铂的性质和用途 1．顺铂为亮黄色或橙黄色结晶性粉末，对光及空气不敏感，室温下稳定。 2．顺式(Z)异构体有效，反式异构体无效。  顺铂的性质和用途 1．顺铂为亮黄色或橙黄色结晶性粉末，对光及空气不敏感，室温下稳定。 2．顺式(Z)异构体有效，反式异构体无效。 3．顺铂微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液中，低聚物可迅速转化为顺铂，因此不会导致中毒。 用途：对多种实体肿瘤均有效，常用于睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。

烷化剂 S A R

烷化剂 第二代铂类抗癌药—卡铂 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤等的首选治疗药物(联合用药)，还可用作膀胱癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等的治疗。卡铂的肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂，几乎无耳毒性。其主要的毒性为骨髓抑制，尤其是血小板减少症。

烷化剂 反式铂 配合物 抗肿瘤谱 相对狭窄 抗药性低 水溶性低 静脉注射 多核铂 配合物 口服铂 配合物 Pt（Ⅳ） 配合物

三、直接作用于DNA的天然产物 Natural Products Directly Acting on DNA： Bleomycin Dactinomycin and Homoharringtonine

1. 博来霉素 Bleomycin Bleomycin A 博莱霉素(Bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗生素，又称争光霉素。易溶于水， 水溶液呈弱碱性， 较稳定。直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。 Bleomycin A

抗生素 博来霉素(bleomycin) 结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。 或

抗生素 博来霉素(Bleomycin) 机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基 DNA单链或双链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。 应用：鳞状上皮癌。

抗生素 博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起DNA链断裂，干扰DNA和RNA的生物合成。

2. 放线菌素 Dactinomycin 同类多肽类药物还有放线菌素Ｄ(Actinomycin D)，又称更生霉素，分子中有吩噁嗪结构和两个多肽链。 性质：遇光极不稳定，水中几乎不溶 特点：放线菌素D与DNA结合的能力较强，但结合的方式是可逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA合成。

3.高三尖杉酯碱 Homoharringtonine 【来源】 为粗榧科植物三尖杉Cephalotaxus fortunei Hook.f. 树皮。 【性质】 类白色或微黄色结晶性粉末。有引湿性；遇光色变深。易溶于甲醇、乙醇或氯仿，微溶于水或乙醚。 【药效】 主要用于急性早幼粒白血病、急性单核细胞白血病、急性粒细胞性白血病。对慢性粒细胞性白血病及真性红细胞增多症亦有一定疗效。

丝裂霉素C (Mitomycin C) 丝裂霉素C(Mitomycin C)是放线菌培养液中分离出的一种抗生素，本品的水溶液不稳定，酸、碱或高温都能加速其分解。 结构中含醌、氨基甲酸酯与乙撑亚胺基团，在进入体内后经酶作用生成双功能的烷化剂，导致DNA交连。用于消化道癌的治疗。

丝裂霉素C（mitomycin C） 机制：具有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，周期非特异性药物。 抗生素 丝裂霉素C（mitomycin C） 机制：具有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，周期非特异性药物。 应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。

抗生素 丝裂霉素C 双活化及与DNA的双烷基化

四、DNA拓扑异构酶抑制剂 Topoisomerase inhibitors： 拓扑异构酶(Topo)是DNA 复制时必需的酶，其催化单链或双链DNA短暂分离以利于复制。按其诱导DNA断裂机制的不同分为Topo I和TopoⅡ(TopoⅢ 、Topo 3)两类。 许多抗癌药物都是通过Topo酶干扰DNA复制、重组和基因表达而发挥疗效的，以DNA Topo酶为靶的分子设计已成为肿瘤化疗研究新热点。 背景：拓扑异构酶 拓扑异构酶是生物体内广泛存在的一类必需酶, 参与DNA 复制、转录、重组、修复等所有关键的核内过程。该类酶通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解节作用, 影响DNA 拓扑结构。 因此, 明确该酶的体内功能, 理解它们发挥作用的分子机制, 对探讨它们作为抗癌药靶酶的作用是很重要的。 近年来,已有许多天然产物显示具有干扰原核或真核拓扑异构酶的活性,其中少数高活性天然产物及衍生物已用于治疗癌症,并且显示了很好的治疗潜力。

(一) 拓扑异构酶 I 抑制剂 1. 喜树碱及其衍生物 Camptothecin and its derivatives 来源：喜树碱(CPT) CPT是从中国特有从珙桐科植物喜树中提取出的一种五环生物碱。其生物毒性较强。 应用：用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病。对膀胱癌、白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但因不良反应大、水溶性低等原因，其临床应用一直受限。 结构改造：在其结构基础上得到了活性强、毒性小的抗肿瘤药。

作用机制 干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为周期特异性药物，主要作用于S期，延缓G2期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。并非抑制Topo Ⅰ的催化活性, 而是通过与TopoⅠ-DNA可裂解复合物(Cleavable complex) 可逆结合, 形成CPT-Topo Ⅰ-DNA三元复合物,从而稳定了可裂解复合物, 形成“路障”(Road blocker) , 使复制叉( Replication fork) 不能进行下去, 从而导致细胞的死亡。 喜树碱（CPT）并非通过抑制Topo Ⅰ的催化活性而起到杀死癌细胞的作用, 而是通过与Topo Ⅰ-DNA可裂解复合物(cleavable complex) 可逆结合, 形成CPT-Topo Ⅰ-DNA三元复合物,从而稳定了可裂解复合物, 形成“路障”(road blocker) , 使复制叉( replication fork) 不能进行下去, 从而导致细胞的死亡。

10-羟基喜树碱 特异性Topo I抑制剂，主要作用于细胞S期，可导致DNA 链断裂，明显抑制癌细胞DNA合成，使癌细胞不能继续增殖而死亡，甚至还可诱导部分S期癌细胞凋亡。 应用：羟基喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病。

拓扑特肯(TPT) TPT是在10羟喜树碱A环的第9位加人一个稳定侧链，有内酯环打开及闭合两种形式，但仅闭合形式才有效，同样抑制Topo I，使DNA断裂。 TPT对未经治疗的小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)患者均有一定疗效，对结肠癌、乳腺癌、肺癌等有效。对VP16和顺铂耐药的SCLC亦有作用。TPT 的主要副作用是骨髓抑制，但剂量不蓄积，以中性粒细胞减少症和血小板减少症多见。TPT可引起恶心、呕吐、脱发、黏膜炎、转氨酶升高、皮疹、发热；严重的腹泻少见，出血性膀胱炎未见报道。 另外还有衍生物：依林特肯(CPT-11)。

2. 非喜树碱类化合物 Rebeccamycin 蝴蝶霉素

二. 拓扑异构酶II 抑制剂 1. 嵌入型 Topo II 抑制剂 蒽醌类抗肿瘤抗生素结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水，是酸碱两性化合物。 代表药物：阿霉素(Adriamycin，多柔比星)与柔红霉素(Daunorubicin)。

蒽醌类药物举例 阿霉素的抗瘤谱广，对急性白血病，淋巴瘤、乳腺瘤、甲状腺癌、肺癌、等实体瘤有效，但对心脏毒性大； 柔红霉素用于白血病治疗。也有心脏毒性。其衍生物表阿霉素(表柔比星)的心脏毒性低于阿霉素。

盐酸多柔比星(阿霉素) 易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。 抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。 特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因平面刚性结构可嵌合到DNAC-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。蒽醌环长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位氨基糖位于DNA小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间距离由原来0.34nm增至0.68nm，引起DNA裂解。

氨柔比星 氨柔比星为葸环霉素类药物，于2002年 1月被批准用于NSCLC及SCLC的治疗，2002年12月首次在日本上市。其通过抑制TopoⅡ的活性，导致DNA 断裂而抑制肿瘤细胞增殖。

米托蒽醌 Mitoxantrone 为减小阿霉素的心脏毒性，设计以蒽醌为母核的米托蒽醌(Mitoxantrone) 。 化学名为1,4-二羟基-5,8-双[[2-[（2-羟乙基）氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽二酮， 性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。 特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。抗瘤谱广，对晚期乳腺癌、白血病有较好疗效，心脏毒性较阿霉素小。

蒽醌类抗肿瘤抗生素构效关系 Page 31 自学 1. 2. 3.

1. 非嵌入型Topo II 抑制剂 鬼臼生物碱类 鬼臼毒(Podophyllotoxin)是一种生物碱， 具有抗癌活性，由于毒性大不能用于临床， 其半合成衍生物用于临床的有： 依托泊苷(Etoposide,VP-16) 替尼泊苷(Teniposide,VM-26)

鬼臼毒素（Podophyllotoxin） 天然产物 鬼臼毒素（Podophyllotoxin） 鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是从盾叶鬼臼（May apple）、美洲鬼臼（Podophyllum peltatum）中提取出的木脂体。 主要抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，是一种古老的民间药物，主要用于治疗痛风、止泻，毒性大，不能用于临床 。

天然产物 临床常用其衍生物 依托泊苷（Etoposide） 替尼泊甙（Teniposide )

Section III 抗代谢抗肿瘤药 干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物中的-H换为-F 或-CH3 ；-OH 换为-SH 或-NH2 。

（一）嘧啶拮抗物 1．氟尿嘧啶(Fluorouracil) 嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于临床的药物例如氟尿嘧啶(Fluorouracil)、替加氟(Tegafur)是尿嘧啶衍生物。盐酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrochloride)是胞嘧啶衍生物。 1．氟尿嘧啶(Fluorouracil)

1．氟尿嘧啶(Fluorouracil) 化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 用氟原子取代代谢物尿嘧啶结构中5位的氢原子，得到抗代谢物氟尿嘧啶。 -H 与-F为非经典的电子等排体，氟的原子半径与氢的相近，抗代谢物氟尿嘧啶分子的体积与代谢物尿嘧啶分子的体积几乎相等，而且碳氟键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物。 氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。

氟尿嘧啶衍生物 氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。 对氟尿嘧啶进行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床，例如替加氟(Tegafur，呋氟尿嘧啶)、卡莫氟(Carmofur)等，二者均为氟尿嘧啶的前体药物，在体内转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良反应较轻。

2．盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride) 化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐 阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA中，阻止DNA的合成，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差，需注射给药。由于该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷，因此需要静脉连续滴注给药，才能得到较好效果。盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。 为延长作用时间，将阿糖胞苷氨基酰化例如依诺他滨（Enocitabine）,或环化形成环胞苷（Cyclocytidine），他们在体内代谢转变为阿糖胞苷而起作用，作用时间长，副作用较轻。

巯嘌呤（6-Mercaptopurine） （二）嘌呤拮抗物  巯嘌呤（6-Mercaptopurine） 化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 巯嘌呤为黄色结晶性粉末。化学结构为嘌呤环（芳香环）的6位有巯基取代，性质不稳定，遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，用于治疗各种急性白血病。

（三） 叶酸拮抗物 叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的例如甲氨喋呤(Methotrexate, MTX)。

甲氨喋呤(Methotrexate, MTX) 化学名：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲酰基]谷氨酸。

甲氨喋呤性质 1．甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱液。  甲氨喋呤性质 1．甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱液。 2．在强酸性溶液中不稳定，酰胺键易被水解，失去活性。 用途：甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂，对酶的抑制几乎是不可逆的，通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与亚叶酸钙合用降低毒性。

第 四 节 抗有丝分裂的药物

一、微管蛋白组装抑制剂 秋水仙碱类,长春新碱类(阻止微管蛋白聚合) 紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）

1. 干扰微管蛋白聚合/解聚药物 长春碱类 （Catharanthus rosea) 非对称二聚生物碱 R R1 R2 长春花 （Catharanthus rosea) 非对称二聚生物碱 R R1 R2 CH3 CO2CH3 OCOCH3 长春碱 (Vinblastine) CHO CO2CH3 OCOCH3 长春新碱 (Vincristine) CH3 CONH2 OH 长春地辛 (Vindesine)

机制：与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。 长春碱类 机制：与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。 应用：VLB用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌；VCR用于儿童急性淋巴细胞白血病。

紫杉醇、喜树碱以及维生素甲类化合物抗癌治疗作用的证实已被誉为20世纪90年代抗癌药物的三大发现。 紫杉烷类 紫杉醇、喜树碱以及维生素甲类化合物抗癌治疗作用的证实已被誉为20世纪90年代抗癌药物的三大发现。 机制：促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。 应用：转移性卵巢癌和乳腺癌。

紫杉烷类 被誉为过去15年中开发 最好的抗癌药物 紫杉醇（Taxol） 紫杉特尔（Docetaxel）

其他抗肿瘤植物药有效成分 长春碱(Vinblastine,VLB)  和长春新碱(Vincristine,VCR) 长春碱(Vinblastine,VLB)用于治疗各种实体瘤；长春新碱(Vincristine,VCR)用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合成了长春地辛(Vindesine,VDS)和长春瑞滨(Vinorelbine,NRB)。

紫杉醇(Paclitaxel) 紫杉醇(Paclitaxel) 从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。

第 五 节 基于肿瘤信号传导机制的药物

Sutent 舒尼替尼 舒尼替尼(Sunitinib,Sutent)是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。 肾癌、胃肠间质瘤、非小细胞肺癌、肝癌新药。

一、蛋白激酶抑制剂 Protein kinase inhibitors 是一类抑制蛋白激酶活性的化合物。蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的一组结构各不相同的酶，在基因表达的调节中起着关键作用。

Receptor tyrosine kinase inhibitors Imatinib: Imatinib mesylate Gefitinib Erlotinib: Erlotinib hydrochloride Sunitinib: Sunitinib malate Sorafenib: Sorafenib tosylate Dasatinib: Dasatinib hydrate Lapatinib: Lapatinib ditosylate Nilotinib:Nilotinib hydrochloride hydrate Pazopanib: Pazopanib hydrochloride Vemurafenib Crizotinib Axitinib Ruxolitinib: Ruxolitinib phosphate

1. BCR-ABL蛋白激酶抑制剂 Dasatinib: Dasatinib hydrate 药物名称：达沙替尼(Dasatinib) 商品名称：扑瑞赛®(Sprycel®) 开发单位：百时美施贵宝公司 上市国家：美国 上市年份：2006年 分子式：C22H26ClN7O2S(母体) 相对分子质量：488.01(母体) CAS号：302962-49-8(母体), (一水合物)

Dasatinib

Dasatinib 2GQG Analysis 以PDB蛋白编码为2GQG的靶标和药物的晶体复合物的单晶结构分析，阐明该药之所以能替代伊马替尼，与它们分别和靶标相互作用特征不无关联。具体特征分析如下： 1. 达沙替尼与BCR-ABL激酶结合模型上面形成多个氢键：M341的骨架酰基氧和达沙替尼中噻唑环和嘧啶环之间的氨基氢形成了氢键，M341的骨架酰基氢与噻唑环骨架NH形成氢键，T338端基羧基与达沙替尼中噻唑环合3氯-6-甲基苯基之间的酰胺键的氨基氢形成氢键，K295端基氨基氢与达沙替尼中噻唑环合3氯-6-甲基苯基之间的酰基氧形成氢键。SAR分析表明达沙替尼中的苯基上的2-氯-6-甲基取代对活性至关重要，从图中分析推测这两个取代基在对达沙替尼分子中苯环平面与噻唑环平面呈相互垂直的稳定构象中起着重要调节作用。

Dasatinib: Dasatinib hydrate 1. 达沙替尼与BCR-ABL激酶结合模型上面形成多个氢键：M341的骨架酰基氧和达沙替尼中噻唑环和嘧啶环之间的氨基氢形成了氢键，M341的骨架酰基氢与噻唑环骨架NH形成氢键，T338端基羧基与达沙替尼中噻唑环合3氯-6-甲基苯基之间的酰胺键的氨基氢形成氢键，K295端基氨基氢与达沙替尼中噻唑环合3氯-6-甲基苯基之间的酰基氧形成氢键。SAR分析表明达沙替尼中的苯基上的2-氯-6-甲基取代对活性至关重要，从图中分析推测这两个取代基在对达沙替尼分子中苯环平面与噻唑环平面呈相互垂直的稳定构象中起着重要调节作用。 达沙替尼与BCR-ABL激酶的结合模型

Dasatinib: Dasatinib hydrate 2. 通过蛋白质与抑制剂结合的动画分析显示：BCR-ABL激酶在分别和达沙替尼及伊马替尼结合方式和三维结构上有着显著不同。两种结构中活化环区的伸张方向显著不同。伊马替尼不能与BCR-ABL激酶的活化构象结合，这是由于当活化环区处于和达沙替尼结合的ABL构象时，与伊马替尼的分子之间在空间上存在着明显的冲突，而达沙替尼与BCR-ABL激酶的两种构象形式都能够相互结合。 Imatinib would not be able to bind to the active conformation of ABL because of a clash with the activation loop when it is positioned in the dasatinib-bound ABL conformation. Dasatinib, on the other hand, would be able to bind to the activation loop in either conformation. 动画分析参见网址：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa055229.

二、蛋白酶体(proteasomes)抑制剂 蛋白酶体抑制剂对于人工培养的细胞具有有效的抗肿瘤活性，通过降解受调控的促生长细胞周期蛋白来诱导肿瘤细胞的凋亡。这种可以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡的方法被证明在动物模型以及人体试验中都非常有效。 代表药物：硼替佐米(Velcade) ，第一种蛋白酶体抑制剂。 治疗多发性骨髓瘤，多发性骨髓瘤会导致血清中蛋白酶体水平的提高，而成功的化疗可以将蛋白酶体水平恢复到正常范围。对死亡率极高的胰腺癌也有显著效果。 　蛋白酶体(proteasomes) 是在真核生物和古菌中普遍存在的，在一些原核生物中也存在的一种巨型蛋白质复合物。在真核生物中，蛋白酶体位于细胞核和细胞质中。蛋白酶体的主要作用是降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质，这一作用是通过打断肽键的化学反应来实现。能够发挥这一作用的酶被称为蛋白酶。蛋白酶体是细胞用来调控特定蛋白质和除去错误折叠蛋白质的主要机制。经过蛋白酶体的降解，蛋白质被切割为约7-8个氨基酸长的肽段；这些肽段可以被进一步降解为单个氨基酸分子，然后被用于合成新的蛋白质。需要被降解的蛋白质会先被一个称为泛素的小型蛋白质所标记（即连接上）。这一标记反应是被泛素连接酶所催化。一旦一个蛋白质被标记上一个泛素分子，就会引发其它连接酶加上更多的泛素分子；这就形成了可以与蛋白酶体结合的“多泛素链”，从而将蛋白酶体带到这一标记的蛋白质上，开始其降解过程。 　　从结构上看，蛋白酶体是一个桶状的复合物，包括一个由四个堆积在一起的环所组成的“核心”（右图中蓝色部分），核心中空，形成一个空腔。其中，每一个环由七个蛋白质分子组成。中间的两个环各由七个β亚基组成，并含有六个蛋白酶的活性位点。这些位点位于环的内表面，所以蛋白质必须进入到蛋白酶体的“空腔”中才能够被降解。外部的两个环各含有七个α亚基，可以发挥“门”的作用，是蛋白质进入“空腔”中的必由之路。这些α亚基，或者说“门”，是由结合在它们上的“帽”状结构（即调节颗粒，右图中红色部分）进行控制；调节颗粒可以识别连接在蛋白质上的多泛素链标签，并启动降解过程。包括泛素化和蛋白酶体降解的整个系统被称为“泛素-蛋白酶体系统”。 　　蛋白酶体降解途径对于许多细胞进程，包括细胞周期、基因表达的调控、氧化应激反应等，都是必不可少的。2004年诺贝尔化学奖的获奖主题就是蛋白质酶解在细胞中的重要性和泛素在酶解途径的作用，而三位获奖者为阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和欧文·罗斯。

复习思考题 1． 抗肿瘤药按其作用原理和来源主要分为哪几大类？ 2． 烷化剂抗肿瘤药按化学结构分为哪几类？ 3． 写出环磷酰胺的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的哪一类？它的毒性为什么较其它同类药物小? 环磷酰胺在体内代谢活化产生哪些具有烷化作用的代谢物。 4． 写出卡莫司汀的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的哪一类？写出此类药物的基本结构。 5． 抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。 6． 写出化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的抗代谢抗肿瘤药的药名及化学结构式。 7． Sutent 是哪一类药物？从阿糖胞苷的体内代谢过程，试说明为什么需要静脉连续滴注给药，才能得到较好效果？ 8． 甲氨蝶呤属于抗代谢抗肿瘤药中的哪一类？试说明它的作用机理。 9． 写出化学名为Z-二氨二氯铂的药名，写出对它进行结构改造得到毒性较小的药物名称。 10．紫杉醇属于抗肿瘤药中的哪一类？临床上主要用途是什么？