子宫颈癌筛查方法学研究： 以人群为基础的18项筛查研究的Pooled分析 赵方辉 北京协和医学院 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所 2010-5-22,上海 1

内容提要 子宫颈癌的流行和筛查现状 研究内容和方法 研究结果 研究结论

中国子宫颈癌流行背景 世界范围内，子宫颈癌是妇女第二大常见恶性肿瘤，每年约有500,000 新发病例和273,000 死亡病例，>80% 在发展中国家 根据死因调查，我国子宫颈癌死亡率已经下降，但各地疾病负担分布不平衡，部分农村地区死亡率远高于国家平均水平。 年轻患者显著增加。 1990-92年死因调查（第二次） 2004-05年死因调查（第三次）

我国子宫颈癌筛查的现状 我国至今尚无全国性的子宫颈癌防治方案，但政府已经开始关注子宫颈癌的二级预防。 2004年卫生部疾病控制局和中国癌症基金会在农村和城市建立了子宫颈癌早诊早治示范基地 卫生部疾病控制局启动“中央财政转移支付专项”资助农村地区进行子宫颈癌筛查，从自2006年6个点扩展到2008的年全国43个点（每省至少1个点）每个点每年筛查任务2000-3500人。 卫生部妇社司、全国妇联牵头国家公共卫生重大专项 “ 2009-11年中国农村妇女二癌筛查”，子宫颈癌221县，1000万。

Editorial: Women’s health in rural China 柳叶刀. Vol 374:358. August 1, 2009 Editorial: Women’s health in rural China The new government-sponsored program is a step towards provision of universal breast and cervical cancer screening nationwide, although with an estimated 500 million women in rural China the public health challenge is substantial. This is the first time China’s Government has proposed to gradually widen access to public health services so that women in rural China are included. This admirable step needs to be followed by development of more appropriate health-care policies to achieve access to health-care services for all. The success of this health-care program will need to be evaluated carefully over a sustained period, and could provide a good model for other middle-income countries to follow.

有效的筛查及早诊早治技术 可靠的技术队伍及实施能力 癌症早诊早治的条件 合理的费用 分担机制 为多数目标人群所接受

子宫颈癌筛查——传统巴氏涂片 Pap smear 至1941年开始用于宫颈癌初筛，为降低其危害作出了巨大贡献 存在的问题：准确度低和重复性差 假阴性面临医疗纠纷 细胞学筛查需要完善的基层组织如细胞学家、设备、耗材和运输等

薄层液基细胞学（LBC） 特点：在制片和阅片方面较巴氏涂片有很大改进，识别子宫颈高度病变的灵敏度和特异度比巴氏涂片高。

第二代杂交捕获试验HPV检测系统(HC2) 特点：可同时检测13种高危型HPV，美国FDA于2003年3月31日批准的首家应用于临床筛查子宫颈癌和癌前病变的方法。灵敏度高、特异度较好、客观性强，可重复性高。

醋酸/碘染色肉眼观察(VIA/VILI) 醋白反应 芥末黄/桔黄色 特点：易于培训、费用低廉，灵敏度和特异度较低，检查当时即可得出结果，WHO推荐在发展中国家使用的子宫颈癌筛查方法，不同研究中报道的敏感度和特异度相差较大。

筛查方法的评价指标 1. 真实性 2. 可靠性 测量者的测量变异、受检对象的变异、测量仪器设备

研究内容和方法 Pooled 分析的数据来源: 1999-2008开展的研究 18 项基于人群的横断面研究 (SPOCCS,WHO项目,START) 所有妇女参加筛查 参加的妇女: 31,090名 17-59岁 5个城市点和9个农村点（10省）

Location of Counties/cities Uygur Minority

10,000名妇女在VIA 阴性后进行VILI(7项研究) 筛查流程 最终诊断 13,000名妇女HC2自检 (5 项研究) 10,000名妇女在VIA 阴性后进行VILI(7项研究) 阴道镜活检 (直接取和四象限) 阳性 （任何筛查） 超过30,000名17-59岁妇女用 HC2, VIA,和LBC, 等* (18 项研究) 阴性 （任何筛查） 阴性 合计 31,090 名妇女 * 在SPOCCSI (n=1,997) 研究中，所有筛查妇女都取活检。有6项研究(n=11,408)，所有妇女都做阴道镜检查。部分研究也用其他筛查方法 (如.荧光镜检法或care HPV)。

结果-研究对象特征 一般特征 N 年龄组 39.78±6.95 ＜35 6,107 19.60% 35-49 22,779 73.30% ≥50 2,204 7.10% 地点 农村 27,554 88.60% 城市 3,536 11.40% 教育程度 文盲 3,055 9.80% 小学 9,589 30.80% 初中 14,199 45.70% 高中及以上 4,247 13.70% 怀孕数 0-17 2.89±1.42 活产数 　 0-14 2.23±1.03 15

医生取样HC2检测的pooled灵敏度和特异度 CIN 2+ 为病例 Specificity .2 .4 .6 .8 1 Study 1 0.85 (0.83 - 0.86) Study 2 0.80 (0.79 - 0.81) Study 3 0.88 (0.85 - 0.90) Study 4 0.98 (0.97 - 0.99) Study 5 0.91 (0.89 - 0.93) Study 6 0.95 (0.93 - 0.96) Study 7 0.96 (0.94 - 0.97) Study 8 0.85 (0.83 - 0.87) Study 9 0.83 (0.81 - 0.84) Study 10 0.94 (0.93 - 0.95) Study 11 0.89 (0.88 - 0.90) Study 12 0.86 (0.84 - 0.87) Study 13 0.80 (0.77 - 0.83) Study 14 0.88 (0.86 - 0.90) Study 15 0.87 (0.85 - 0.90) Study 16 0.89 (0.86 - 0.91) Study 17 0.89 (0.84 - 0.92) Study 18 0.92 (0.90 - 0.93) Specificity (95% CI) Pooled Specificity = 0.86 (0.86 to 0.86) Chi-square = 742.00; df = 17 (p = 0.0000) Inconsistency (I-square) = 97.7 % pooled灵敏度: 0.96 (0.95-0.97). Chi-squared: 26.4, df=17, p=.0.07 pooled特异度: 0.86 (0.85-0.86). Chi-squared: 714.7, df=17, p<0.0001 16

不同截断值下医生取样和妇女取样的HC2检测 自我取样 灵敏度 特异度 AUC 阴道镜转诊率 %, (95% CI) (95%CI) 1 96.3 85.9 0.911 16.7 86.2 80.9 0.836 21.8 (94.9-97.4) (85.5-86.3) (0.904-0.919) (16.2-17.1) (83.0-89.0) (80.2-81.6) (0.818-0.853) (21.1-22.5) 2 94.2 88.4 0.913 14.1 83.3 84.1 0.837 18.5 (92.5-95.5) (88.0-88.8) (0.904-0.922) (13.8-14.5) (79.8-86.3) (83.5-84.7) (0.818-0.856) (17.9-19.2) 3 92.0 89.5 0.908 13.0 79.6 85.7 0.826 16.9 (90.1-93.6) (89.1-89.8) (0.897-0.918) (12.7-13.4) (75.9-82.8) (85.0-86.3) (0.806-0.847) (16.3-17.5) 4 90.9 90.0 0.904 12.5 77.4 86.7 0.82 15.8 (88.8-92.6) (89.7-90.4) (0.894-0.915) (12.1-12.9) (73.6-80.8) (86.1-87.3) (0.799-0.842) (15.2-16.4) 10 87.0 91.8 0.894 10.7 67 89.6 0.783 12.6 (84.7-89.0) (91.4-92.1) (0.881-0.906) (10.3-11.0) (62.8-70.9) (89.0-90.1) (0.758-0.807) (12.1-13.2) 20 82.0 93.1 0.876 9.2 58.7 91.4 0.751 10.6 (79.5-84.4) (92.8-93.4) (0.861-0.890) (8.9-9.6) (54.4-62.9) (90.9-91.9) (0.724-0.777) (10.1-11.1) 17

HC2检测的ROC曲线：医生取样和自我取样 以CIN 2+为病例 医生取样HC2 妇女取样HC2 18

VIA的pooled灵敏度和特异度 CIN 2+ 为病例 pooled灵敏度: 0.48 (0.45-0.51) Chi-squared: 59.26, df=17, p<0.0001 pooled特异度: 0.91 (0.90-0.91) Chi-squared: 1118.88, df=17, p<0.0001 19

VIA与VIA/VILI的比较 CIN 2+ 为病例 VIA/VILI VIA/VILI VIA VIA pooled灵敏度：0.55 (0.48-0.61) Chi-squared: 24.64, df=6, p=0.0004 VIA/VILI VIA/VILI pooled特异度: 0.90 (0.90-0.91) Chi-squared: 188.19, df=6, p<0.0001 VIA pooled灵敏度： 0.43 (0.36-0.49) Chi-squared: 29.98, df=6, p<0.0001 pooled特异度: 0.94 (0.93-0.94) Chi-squared: 29.98, df=6, p<0.0001 VIA 20

ROC曲线 21

检测阳性率和最终诊断 22

不同年龄组检测方法的准确性 VIA 检测方法 <35y 35-49 ≥50 合计 医生取样HC2   <35y 35-49 ≥50 合计 医生取样HC2 Sensitivity 97.1 (91.9-99.0) 96.0 (94.4-97.2) 100.0 (92.9-100.0) 96.3 (94.9-97.4) Specificity 89.2 (88.3-89.9) 84.9 (84.4-85.3) 87.4 (85.9-88.7) 85.9 (85.5-86.3) PPV 14.2 (11.8-17.0) 18.7 (17.5-19.9) 15.8 (12.2-20.3) 17.9 (16.8-19.0) NPV 99.9 (99.8-100) 99.8 (99.8-99.9) (99.8-100.0) VIA 52.7 (43.4-61.9) 49.1 (45.6-52.6) 24 .0 (13.7-37.2) 48.2 (45.0-51.4) 88.5 (87.6-89.3) 90.7 (90.3-91.0) 95.1 (94.1-96.0) 90.5 (90.2-90.9) 8.0 (6.2-10.2) 16.0 (14.6-17.5) 10.4 (5.8-17.1) 14.0 (12.9-15.3) 99.0 (98.7-99.2) 98.0 (97.8-98.2) 98.1 (97.5-98.7) 98.2 (98.0-98.4) 备注: 30-35 岁占66%， 25-29岁占18.4%, 15-24 占16% 23

不同年龄组的检测阳性率 24

结论（1） VIA总体灵敏度较低，但特异度较高，增加VILI检查有助于提高筛查的灵敏度，VIA/VILI对50岁以上的妇女敏感性较差； VIA对设备设施的要求低，现阶段可用于在无法开展HPV和细胞学检测的经济欠发达地区，但需要加以规范化的技术培训； 如单独以肉眼观察为初筛方案，为减少漏诊，可考虑放宽筛查阳性标准，或增加筛查频率。

结论（2） HPV DNA检测（HC-2）具有很高的灵敏度和较好的特异度，客观性好，不同实验室间可重复性强; HPV DNA检测的灵敏度不随年龄变化, 35岁以下中国妇女HPV检测的特异度并不低; 自我取样HPV检测的灵敏度虽低于医生取样HPV检测，但仍高于细胞学方法； HPV DNA检测的截断值上升至2.0pg/mL时，阴道镜的转诊率降低，且灵敏度无显著下降。

子宫颈癌筛查前景 将HPV检测作为独立的初筛手段将会很有吸引力，尤其是对于那些负担不起细胞学筛查项目的卫生系统； 在比尔/梅琳达·盖茨基金会资助下，新近成功研发了careHPV检测技术（Se:90.0%,Sp:84.2%），准确性与hc-2 技术接近。 HPV检测技术的推广将加速缩短我国经济欠发达地区及其他发展中国家在子宫颈癌防治方面与发达国家的差距 。 Qiao YL, Sellors J et al: Lancet Oncology 2008, 9(10):929-36.

致谢 感谢山西、北京、新疆、河南、上海、江西、甘肃、辽宁、广东和江苏各省的合作伙伴；同时感谢克里夫兰医学中心、国际癌症研究中心和美国卫生适宜技术研究所。