药物化学 授课教师：阮科 kruan@ustc.edu.cn 课程时间：每周一3，4节9:45am~11:15am 参考教材： 药物化学总论（第3版） 郭宗儒，科学出版社 抗癌药物的化学与药理学，原著Thurston, D.E., 主译 刘吉成，人民卫生出版社 药物化学（第6版）郑虎，人民卫生出版社 药物化学（第2版）尤启冬，化学工业出版社 癌症药物设计与发现，Stephen Neidle, 科学出版社 成绩：期末 70%，作业30% (5-6次开放型作业，一般布置一周后交，回答问题即得满分；推迟一周内交得及格分，再逾期0分） 资料下载: http://bionmr.ustc.edu.cn/courses/

Agenda 药物发现整体框架: 药物作用的靶标、知识价值、首创药物、模拟创新、双靶标药物、老药新用 药物筛选与设计（先导化合物的发现与优化、单克隆抗体，计算机辅助设计） 药代动力学PKPD（药代过程、动力学参数、吸收、分布、转化、消除；前药、软药） 药物的构效关系（药效团、毒性基团、构象、结构解析、定量构效、活性测定） 心血管类药物（钙通道阻滞剂、钠钾通道阻滞剂、血管紧张素、NO供体、强心药、调血脂药） 中枢神经系统 抗癌药物（抗代谢药、DNA药物、抗微观蛋白剂、分子靶向药、个体化治疗）

Pharmaceutical Industry Revenue (2009): $62B Employees: 115.5K Revenue (2009): $45B Employees: 99.8K Revenue (2009): $50B Employees: 116.5K Revenue (2009): $32.8B Employees: 63K Revenue (2009): $45B Employees: 99.9K Revenue (2009): $44B Employees: 105K Revenue (2009): $21.8B Employees: 40.4K Revenue (2009): $30.7B Employees: 73K Revenue (2008): $23.8B Employees: 55.2K Revenue (2009): $18.8B Employees: 28K ~ $0.5M / employee

1.1 药物发现模式 1980以前主要模式： 研究阶段（Research） 民间医学偶然发现 Lead optimization Drug Candidate 生物测定 发现苗头化合物 Hit to Lead 1980~ 发现新靶标 确认新靶标 开发阶段（Development） 原料药、制剂 药效、药代药动、安全性 Phase I Phase II Phase III 上市 Preclinical Development

以表型为基础的研究模式 以生物靶标为核心的研究模式

1.2 Drug Discovery Process $ $ $$ $$$$ - $$$$$$$$$$$$$$ $$$ Target Identification Lead Generation Lead Optimisation Preclinical Development Phase I Phase II Phase III Candidate Drug First in human Drug safety and dosage Efficacy High Risk, High investment, High reward >$1 billion, 12 years! Development is far more expensive than discovery – don’t fail late Discovery bottlenecks Validated targets Quality Hits & subsequent Leads Optimisation of the Leads Only quality compounds should leave Discovery (前面10%的贡献度决定后面90%的命运） Launch Paul et al, Nature Reviews Drug Discovery, 2010, 9, 203

1.2.1 交通灯系统评估药物靶标 ● ● ● 靶标确认 没有或仅有较弱的证据表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义 遗传或化学证据表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义 遗传和化学证据都表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义 检测技术 (assay feasibility) 尚无非活体检测手段，或所需试剂有明显局限性 已有非活体检测手段，有开发为板模式的可行性 已有板模式的分析检测手段，并可在合理时间范围内提供足量的蛋白 可药性 新型的靶标体系，尚无已知的抑制剂或底物类似物 靶标体系或抑制物已有一定研究报道 对靶标体系的机制有较为清晰的理解，小分子抑制剂的结构具有类似药物的物化特性或有基因家族中的临床前导物。 毒性 已有宿主类似物，但缺乏结构，化学或其它证据表明选择性抑制的可能性 已有宿主类似物，有一定的结构，化学或其它证据表明选择性抑制的可能性 具有针对癌细胞的特异性，或已知的宿主类似物对人体健康并非必要 结构信息 尚无靶标蛋白的结构或相关的同族体 不含配基的靶标蛋白结构已知，或结构解析度较低（大于2.3埃），或相关同族体和配基的结构已知 高解析度的蛋白-配基复合体结构已知 Frearson et al. Trends in Parasitology 2007

首创药物和模拟创新药物 Pioneering drug Follow-on drug (me-too / me better) 目标 First in class Best in class 靶标 全新 已知 药物结构 未知 化学空间 大 局限 市场 暂无竞争，投入大，风险大 竞争激烈，投入较小，风险较小 驱动力 生物 化学 模拟创新必要性： 首创药物有巨大的优化空间 路径清晰，成功率高 克服耐药性 IP Sidenafil (Viagra) Vardenafil 靶标：PDE5 (phosphodiesterase type 5) Udenafil

双靶标药物 多种药物组合 作用于多靶标的单一化合物 (表12-3） 两个受体的调节剂：如GPCR 两个酶的抑制剂：如Kinase活性位点结构相似 作用于受体和酶的双功能分子 作用于受体与转运蛋白/离子通道的双功能分子 Lapatinib （breast cancer)：EGFR/HER2 kinase 抑制剂 Terbogrel(抗血栓)：抑制血栓烷A2合成酶和血栓烷A2受体

老药新用（New Drug Indication） 杂泛性（Promiscuity） Selective Optimization of side activity (SOSA) 药物有适宜的物理化学性质 良好的药代动力学性质 安全性 优化的结构/活性新颖性 5-HT 从抗菌药到提高认知能力药物 磺胺化合物发现5-HT6A受体拮抗剂

1.2.2 药物筛选 1800s: 化学手段提取有效成分（阿片--〉吗啡； 茶叶--〉咖啡因） 1960s: 从天然产物中筛选 1980s: 基于结构的药物发现(SBDD) 1990s: 组合化学，高通量筛选(HTS) 2000s: 基于片段的药物发现(FBDD)

Where Do Leads Come From? Structural & Fragment-based methods HTS Leads Viagara Virtual Screening (predictive) Fast Followers – “me-too”

1.2.3 苗头化合物先导化合物 （hit to lead) 不适宜的苗头化合物：非特异性作用、药代动力学不合理、物化性质差、毒副作用大、作用机制不明、没有获得专利的可能性。 活性并非苗头化合物的唯一指标。 配体效率： LE = RTln(KD)/HAC LE improves from ~0.3 to ~0.5 during hits to leads (H2L)

先导化合物或HTS苗头化合物标准 Profile Component Target Claim Indications What are you treating & how In vitro activity & MOA IC50 v’s target GI50 Co-dosing? PKDM Low drug:drug interaction potential (IC50 Cyp450 >10 mM) hERG IC50 >30 mM Good metabolic stability in selected species Low to moderate Cl with acceptable t1/2 Formulation Preclinical Activity & Target Modulation Tolerability – cf with dose Single or co-dose Toxicity Acceptable therapeutic window Dose Regimen & Route i.v. or oral? Once-a-day/week – dosing interval? Dosed with another compound? 对比药物化学总论p558表12-1

1.2.4 先导化合物优化（LO） 提高活性和选择性: 对同源蛋白或蛋白亚型, i.e., homolog/isoform, 是否有作用？ 副反应 细胞和功能性试验评估活性：亲和力≠生物功能 代谢稳定性：克隆的人细胞色素P450，试验是否是重要的CYP亚型的底物、诱导剂或抑制剂。肝微粒体和肝细胞温孵试验评价代谢类型及速率 整体动物的初步药代动力学：啮齿动物或犬评价口服生物利用度(bioavailability)，化合物在血浆中浓度和时间关系（Cmax,Tmax,AUC），消除半衰期和清除率等 溶解性和化学稳定性：调整分子的亲水-亲脂性，消除化学不稳定结构。 安全性：高于药理有效浓度（剂量）下试验化合物的不良反应/毒性，进行细胞毒试验和对心肌hERG钾离子通道抑制试验。

A Ligand (eg inhibitor, lead)… Ligand & Drug A Drug… Meets (unmet) medical need Not adversely toxic for the disease it is treating Potent in vivo, appropriate duration of action : low dose Selective for the target(s) Can be manufactured readily (acceptable cost of goods) Patentable A Ligand (eg inhibitor, lead)… High affinity for the target in vitro Depends on optimal molecular properties (shape, electronics) for interaction with the active site – determined by Structure Activity Relationships (SAR) All depend on the physiochemical properties, i.e., structure of the compounds

The Heart of Drug Discovery Multiple property calculations Design Compound quality set Enumeration of all molecules being considered for synthesis Exclusions based on type of molecules being sought Make (synthesis) Physical quality crucial ! Analyse Design Make Test Analyse Test Quality data critical !

Lead Generation Lead Generation HI LI LO HI Phase LI Phase 3 – 4 years Target ID & Selection Hit Identification Lead Identification Lead Optimisation Candidate Drug HI LI LO HI Phase Clone & express target Build a screening cascade Create chemical equity (Hit Identification strategy) Characterise & select preferred chemical series Progress TV & start developing PD models LI Phase Expand chemistry Deliver 1-3 chemical series (or terminate) Characterise series & de-risk Understanding target PKPD Early safety (expt. & in silico)

1.2.5 New Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） 新化学实体 NCE （new chemical entities） 首次成为药品的新化学结构 1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 潜在NCE 2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前22项（新药证书，25项） 中药临床前19项（新药证书，22项） 3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） Phase I: 20－30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者 4、上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: >2000例

临床实验 政府审批 临床前 研究 发现 I 期 II 期 III 期 IV 期 平均约15年

Nature Reviews Drug Discovery 12, 569 (2013)

定义： 药物化学（Medicinal Chemistry）是建立在化学学科和医学、生物学科基础上，设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。 设计、合成、作用机理、开发新药 研究任务： 现有的化学药物：化学结构、理化性质、合成方法、代谢、作用机理、构效关系 新药研究：开发新药的途径和方法，设计新药的原理和方法，开发高效、高选择性、低毒的新药

新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 发展前景 与化学学科有关（化学结构、药物制备、构效关系；相关学科：有机化学、晶体学、光谱学、物理化学、计算化学…) 与生物学科渗透（作用机理、药效评价、药物毒性、药物作用靶点；相关学科：生物化学、药理学、分子生物学、细胞学、毒理学、免疫学、生理学、病理学…) 应用计算机技术 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学

新药研发热点 新靶点（targets) : 细胞（化疗），受体（receptors), 酶（enzymes), 核酸（nucleic acids), 三维结构的结合口袋（binding pocket, active site) 基于基因的药物 新的设计手段 新的合成与筛选手段 （组合化学和高通量筛选，片段筛选--〉新化学实体(New chemical entities, NCE) 重大疾病： 心脑血管、癌症、艾滋病、中枢神经系统（CNS）、老年病、病毒感染。。。

1.3 药物名称 化学名称 IUPAC Name： (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)- 5-(propan-2-yl)- 1H-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid SMILES： 2. 国际非专利药名（世界卫生组织WHO推荐） International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances， INN） Atovastatin 3. 中国药品通用名称 4. 商标名: Lipitor (年销售额140亿美元）