2010脑卒中十大研究进展 山东大学齐鲁医院神经内科 周盛年 139 5315 3555

美国卒中协会（ASA） 2010卒中十大研究进展 缺血性卒中的溶栓治疗：时间就是大脑 脑血管微栓子清除的新机制：栓子外渗 颈动脉狭窄的非药物治疗：颈动脉成形和支架术还是颈动脉内膜剥脱术？ 卒中医疗质量管理：百万病例树立的里程碑 INTERSTROKE研究：确定卒中十大危险因素 经颅多普勒超声（TCD）微栓子监测：无症状颈动脉栓子的意义 缺血性卒中的康复：机器人时代的到来 动脉瘤的基因研究：从理解到治疗 抑制早期血肿扩大：脑出血急性期降压治疗 运动预防卒中

一、缺血性卒中的溶栓治疗：时间就是大脑 溶栓治疗为缺血性卒中急性期治疗最重要的手段：传统的时间窗为3小时，源于对包括美国国力神经疾病和卒中研究院（NINDS）重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）研究在内的六个研究的荟萃分析，具有循证医学的一级证据。自2008年欧洲急性卒中协作组研究（ECASS）Ⅲ发表后，各国指南相继把3h变成4.5h，但缺乏循证医学的一级证据。 2010年发表于《Lancet》杂志关于静脉溶栓的汇总分析提供了循证医学的一级证据。 文章对包括NINDS、平面回波成像溶栓评价试验、阿替普酶急性缺血性卒中溶栓治疗研究、ECASS研究等8个静脉rt-PA溶栓试验进行汇总分析。患者总数达3670例，安慰剂组1820例， rt-PA组1850例 Lancet，2010,375:1695-1703

结果显示，改良Rankin评分（mRs）、治疗死亡率、联合终点和颅内出血并发症，都是以270min（即4.5h）为截断点。 因此，基于临床和计算机断层扫描（CT）平扫选择地缺血性卒中患者，在发病4.5h内可以从rt-PA治疗中获益 汇总分析的结果提示，未达到治疗获益最大化，应该采取所有努力以缩短

二、脑血管微栓子清除的新机制 —栓子外渗 血管内栓子的最终归宿：导致血管闭塞和破碎消失。 破碎后如何消失？过去认为是被冲刷掉或发生纤维蛋白溶解，但似乎不能解释栓子清除的全部。 2010年发表在《Nature》杂志的研究使用双光子显微镜发现，未能溶解的微栓子经血管壁被排出到周围组织。 栓子外渗导致血流重建，血管再通。栓子被清除时候，先有内皮重构，后出现栓子的外渗。内皮细胞重构是一个主动过程 Nature,2010,465:478-482

给小鼠注射荧光标记的微栓子后，用双光子显微镜在活体经颅成像 2-7天内，血管外发现栓子 脑血管为栓子外渗，血流重建 A~C：小鼠单时间点经颅双光子显微镜成像：再通的官腔（星号）附近可见外渗的荧光纤维蛋白凝块（A和B中箭头；栓塞后第4天）和胆固醇栓子（C中箭头；栓塞后第3天） D：时滞成像显示一根毛细血管（绿色）被纤维道白凝块堵塞（橘黄色，第1天）纤维蛋白凝块外渗、降解（第3天和第5天）。行扫描成像，堵塞处得上游（紫色框）和下游（白色框）血流重建。 E：第2天活体成像显示胆固醇栓子通过内皮细胞外渗。 F：栓塞后6h，微血管内残留的不能被溶解和冲掉的纤维蛋白（红色）和胆固醇栓子（蓝色） G：栓塞后第6天，纤维蛋白和胆固醇栓子被冲掉 H：栓塞后第8天，纤维蛋白和胆固醇栓子 I~K：7天后，凝块外渗，投射电子显微镜下可见胶状的纤维蛋白凝块（I、J绿箭头）被血管周围细胞（红箭头）包绕（L）。毛细管腔外有一个微球（MS）。

F：栓塞后6h，微血管内残留的不能被溶解和冲掉的纤维蛋白（红色）和胆固醇栓子（蓝色） G：栓塞后第6天，纤维蛋白和胆固醇栓子被冲掉 H：栓塞后第8天，纤维蛋白和胆固醇栓子 I~K：7天后，凝块外渗，投射电子显微镜下可见胶状的纤维蛋白凝块（I、J绿箭头）被血管周围细胞（红箭头）包绕（L）。毛细管腔外有一个微球（MS）。

药物抑制基质金属蛋白酶—2（MMP-2）和MMP-9可以减少栓子外渗。 老年大鼠的栓子外渗延缓，可导致永久性组织缺氧、突触破坏和细胞坏死。 这种保护机制的下降在微血管病理学、卒中后恢复、老年相关认知下降的应用上具有重要意义

栓子被内皮主动外渗的途径: 一方面是化学作用，内皮细胞有粘附受体，化学作用引起受体激活， 另一方面是物理作用，血管堵塞后，局部血流动力学改变，激活流敏感的离子通道。然后微栓子被胞吞，排出到血管周围腔隙中，进而被炎症细胞吞噬和水解

栓子进入脑血管有两个不同的清除机制，一是被冲刷掉，另一个是主动外渗，两个机制在不同时间起作用

三、颈动脉狭窄的非药物治疗：颈动脉成形和支架术？还是颈动脉内膜剥脱术？ 传统的治疗方式颈动脉内膜剥脱术（CEA） 之后出现颈动脉成形和支架术（CAS）

2010年《NEJM》杂志发表颈动脉血管再通内膜剥脱术与支架比较研究（CREST）的结果，非外科高危人群，前瞻、多中心、随机对照试验、盲法判定，即开放的盲法试验。CAS组1262例，CEA组1240例。 主要终点采用卒中、心肌梗死、围手术其死亡加同侧卒中作为联合终点，结果发现两组主要终点无统计学差异 。 N Engl J Med,2010, 363：11-12

几个随机对照试验的荟萃分析显示，对于症状性患者 短期疗效CEA优于CAS， 中期疗效两者无统计学差异， 长期疗效二者可能有相同的临床预后。 CREST研究显示，CEA和CAS有相同的净预后；尽管各自风险不同，但CAS有较低的心肌梗死发生率，CEA有较低的卒中风险；年轻患者（70岁以下）接受CAS获益更多，年长患者（70岁以上）接受CEA获益更多。 几个随机对照试验的荟萃分析显示，对于症状性患者 短期疗效CEA优于CAS， 中期疗效两者无统计学差异， 长期疗效二者可能有相同的临床预后。 Lancet,2010,376:1062-1063

四、卒中医疗质量管理：百万病例树立的里程碑 全球最成功的卒中医疗质量改进项目“跟着指南走”（Get With the Guidelines，GWTG） 这个项目启动于2003年，由AHA/ASA发起，历时7年，参与医院1392家，纳入病例数超过100万，《Circulation-Cardiovascular Quality and Outcomes》发表了百万病历总结，总结了100万病例7年来临床医疗关键绩效指标的变化 Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2010,3:291-302

这些绩效指标的变化使得美国卒中在院死亡率大幅度下降。

研究还有一个重要发现，预测每种卒中类型在院死亡率的指标不同，提示急性期降低不同类型脑血管病死亡率的措施不同。

台湾的研究也发现不同绩效指标对结局的影响不同。 Circulation,2010,122:1116-1123

GWTG研究其他发现：不同种族患者接受治疗有所差别：接受哦那宫术安和AF抗凝黑人比白人低16%。接受深静脉血栓预防和出院时抗栓药物黑人比白人低12%。接受早期抗栓黑人比白人低9%。接受戒烟建议黑人比白人和西班牙人低15%。总体黑人接受无缺陷治疗比白人低10%，提示黑人接受循证医疗处理比白人和西班牙人低。但在2003-2008年6年间所有种族医疗质量改善了3倍。 Circulation,2010,122:1496-1504 Stroke,2010,41:1431-1439 Stroke,2010,41:1573-1578 Circulation,2010,121:1492-1501

基于不同指标，发表了2个死亡预测模型图，一个基于除美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）之外的其他指标，另一种基于包括NIHSS在内的主要临床指标，有待其他人群的信度和效度验证。

五、INTERSTROKE研究：确定卒中十大危险因素 Lancet,2010,376:112-123

六、经颅多普勒超声（TCD）微栓子监测：无症状颈动脉栓子的意义

2010年发表了无症状颈动脉栓子研究（ACES），是卒中微栓子监测的第一个前瞻性研究。 评价微栓子信号能否预测卒中风险以及微栓子监测对于整个结局的影响。这个研究还把过去小的研究做了荟萃分析。 结果显示，TCD上无症状栓子既可见于有高卒中/TIA风险的无症状狭窄患者，也可以见于低风险的患者。提示TCD上微栓子信号有助于选择能从CEA获益的无症状狭窄患者 Lancet Neurol,2010,9:663-671

七、缺血性卒中的康复：机器人时代的到来 卒中康复治疗的重要性不言而喻，正确的康复治疗可以大大提高卒中治疗效果，减少卒中的致残， 然而有限的康复师使得卒中一对一的康复训练大多数停留在康复相关的研究中，能否使得大多数卒中患者得到一对一康复训练的机会，机器人辅助康复为这一理想提供了可能。

2010年发表了美国退伍军人医院机器人试验，这项研究使用美国麻省理工学院的机器人MIT-MANUS， 用于辅助慢性卒中患者做各种基本的肌肉训练。 研究规模很小，可以说是一项探索性试验。 研究显示，上肢残疾的卒中患者，与常规治疗和强化康复相关，机器人辅助康复不能改善12周的功能恢复，在36周时尽管不优于强化治疗，但优于常规治疗。这意味着一个康复新时代的到来 N Engl J Med,2010,362 :1772-1783

八、动脉瘤的基因研究：从理解到治疗 动脉瘤性蛛网膜下腔出血是重要的脑血管病类型，动脉瘤的病因和发病机制相对单纯，表型单一，是研究脑血管病基因的良好模型

这些致病基因在细胞周期中起重要作用，从而影响参与血管形成和修复的祖细胞群的增殖和衰老 。 2010年发表了一项动脉瘤基因的重大研究，这项研究包括来自欧洲和日本的动脉瘤患者5891例以及14181例对照，采用全基因组关联研究（GWAS）。 发现和动脉瘤相关的3个新位点：18q11.2（临近RBBP8）（OR=1.22，P=1.1×10^-12）、13q13.1(STARD13/KL)( OR=1.20，P=2.5×10^-9）、10q24.32上的富基因区（OR=1.29，P=1.2×10^-9）.同时验证了既往发现的两个位点： 8q11.23-q12.1（毗邻SOX17）（OR=1.28，P=1.3×10^-12）、9p21.3(CDKN1A/B)( OR=1.31，P=1.5×10^-22）。 这些致病基因在细胞周期中起重要作用，从而影响参与血管形成和修复的祖细胞群的增殖和衰老 。 Nat Gener,1010,42 :420-425

以往遗传病找不到药物治疗方式，人们都寄希望于转基因技术，用基因疗法或者转基因的干细胞疗法预防和治疗遗传病。 2010年发表的用药物治疗基因突变导致的动脉瘤给先天疾病的治疗开辟了另外一条思路。 赛利洛尔（β受体阻滞剂）预防血管性Ehlers-Danlos综合征心血管事件研究（BBEST）结果显示，赛利洛尔可以减少血管性Ehlers-Danlos综合征（一种先天性结缔组织发育不全综合征）的临床事件 Lancet,2010,376:1476-1484

建议可以将赛利洛尔作为预防血管性Ehlers-Danlos综合征发生主要并发症（夹层或破裂）的措施。 仍需进一步研究不同临床表现和不同突变类型的临床疗效。

九、抑制早期血肿扩大：脑出血急性期降压治疗 早期血肿扩大是脑出血重要的特征，发生率大约为1/3，是死亡和致残的重要决定因素，也是重要的治疗靶点。 血压升高是血肿扩大的决定因素，因此通过减低血压来抑制血肿扩大抑制是脑出血治疗的重要指导思想， 2010年公布了两项与之相关的临床试验

第一项临床试验被称为急性脑出血降血压治疗试验（ATACH）这是一项传统Ι期临床试验，是剂量递增的多中心前瞻性研究。 选择研究对象是脑出血发病6小时内，收缩压>170mmHg。治疗选择静脉点滴尼卡地平。将研究对象分3组： 第一组收缩压达170~200mmHg， 第二组收缩压达140~170mmHg， 第三组收缩压达110~140mmHg。 三组患者分别为18、20和22例，结果显示7例患者神经功能恶化，其中第一组4例、第二组1例、第二组2。 3个月死亡分别是3例（17%）、2例（10）和5例（23%）。神经恶化和严重不良反应低于原来预定水平，三个月死亡低于原来预定 这一结果奠定了脑出血降压治疗的大型临床试验-ATACHⅡ的基础。 Crit Care Med,2010,38 :637-648

Stroke,2010,41:307-312 Hyperension,2010,56:852-858 另一项临床降压研究是急性脑出血强化降压试验（INTRACT），这项由澳大利亚乔治中心设计的研究包括了部分中国病例。 研究显示，早期强化降压可以抑制脑出血72h的水肿扩大，但是对周围水肿没有抑制作用。 收缩压降低达到130~140mmHg之间，对脑出血水肿扩大提供最大保护 Stroke,2010,41:307-312 Hyperension,2010,56:852-858

十、运动预防卒中 运动预防卒中已经被列入各国指南中去，尤其是一级预防指南，但是2010年公布女性健康研究（WHS）中有关于运动预防卒中的分析让人耳目一新。 这项研究共包括45岁以上美国女性39315例，这些研究对象在基线和随访36、72、96、125和149个月自我报告运动时间、方式、强度、平均随访11.9年。 随访期间579例女性发生卒中（473例为缺血性卒中，102例出血性卒中，4例类型不明） Stroke,2010,41:1243-1250

研究显示，闲暇时间体力活动<200、200~599、600~1499和≥1500kCal/周，其卒中相对风险分别为1.00（参照）、1.11[95%可信区间（CI）0.87~1.41]、0.86(95%CI0.67~1.10)、0.83(95%CI0.63~1.08) 同样的结果观察到在缺血性卒中中，剧烈体力活动与卒中风险无关（P=0.05）。散步时间和散步速度和卒中风险负相关（P=0.002,0.07）。 这项研究提示闲暇时间体力活动与女性卒中风险降低有关。尤其是散步与全部卒中、缺血性卒中、出血性卒中风险降低相关

男，69岁，2008-12-8晚突发头晕，伴恶心，当时测血压160/100mmHg, 服降压药后上床休息。 第二天晨起后仍感头晕，随到当地医院就诊，查心电图，血液，并作脑CT, 无明显异常。 输液。 第三天症状加重，下床小便时发现走路不稳，声音嘶哑（轻），饮水呛咳（轻） 作MRI 山东大学齐鲁医院

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给予尤瑞克林 阿司匹林 尼可林 中药等 山东大学齐鲁医院

尤瑞克林治疗前后对比

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