第一章 绪论

目录 绪论 01 02 不良反应的定义 03

第一节 绪论 20世纪50年代，世界新药研制的高潮开始出现，随着药品品种和数量的增多，合并用药和长程疗法的不断增加，药品不良反应严重性逐渐引起了世界各国的注意。

绪论 根据WHO统计，全球每年在住院患者中有10%～20%发生药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR），其中，5%因严重ADR而死亡。不发达国家高于发达国家。我国是药品不良反应发生较为严重的地区，据统计我国每年在5000多万住院患者中至少有250万人因药品不良反应而入院，其中 25～50万人属于严重不良反应，约19万人因此而死亡。在5000～8000 万的残疾人中有1/3为听力残疾，其中60%～70%是因药品不良反应致聋。百余年来，全世界发生了几十起致死、致残的药害事件。

绪论 一、世界重大药品不良反应回顾 （一）、含汞化学药物的危害：国外应用汞和汞化合物作为药物已有1000多年的历史。 1890年以后有许多人特别是儿童患肢端疼痛病，约20个病人中有1个人死亡。后来经过长期调查才证实汞和汞化合物是引起这些病人患肢端疼痛病的原因。在1939－1948年间，仅英格兰和威尔士地区就有585名儿童死亡。

绪论 （二）、非那西丁引起严重的肾脏损害：在国外，非那西丁曾是一种广泛使用的解热镇痛药。1953年以后欧洲许多国家，特别是瑞士、当时的西德和捷克、那维亚国家忽然发现肾脏病人大量增加。经过调查证实这种增加主要是由于服用非那西丁所致。

绪论 （三）、二硝基酚、三苯乙醇引起白内障： 上世纪30年代，欧洲一些国家、美国、巴西等国许多人用二硝基酚作为一种口服药。到1935年春季，这些国家发现白内障病人大量增加，调查证明这种增加是由于广泛应用二硝基酚所致。

绪论 （四）、二磺二乙基锡引起中毒性脑炎：1954年，法国巴黎附近一个小镇的药剂师制售一种含二碘二乙基锡的制剂，用于治疗感染性疾病，引起270人中毒，出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状，死亡110人。

绪论 （五）、氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病 ：氯碘羟喹于1933年上市，原来主要用于治疗阿米巴痢疾，后来发现它能预防旅行者腹泻，很快风行到许多国家。经过长期的流行病学调查，证明服用氯碘羟喹引起的亚急性脊髓视神经病（SMON病）。1970年秋，日本厚生省禁止此药出售，新病例迅速减少。据统计，由于此药造成的残疾人达1万多人，有几百人死亡。

绪论 （六）、磺胺酏剂引起严重的肾脏损害：1937年秋天，美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经有关政府部门批准，采用工业溶剂二甘醇代替酒精，生产出一种磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病。到这一年9－10月间，美国南方一些地方开发发现患肾功能衰竭的病大量增加。调查证明这种情况与该公司生产的磺胺酏剂有关，共发现358名病人，死亡107人。

绪论 （七）、孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形 : 孕激素如黄体酮是治疗习惯性流产等妇科病的常用药物。1950年，美国霍普金斯大学医院的医生们发现有许多女性婴儿出现外生殖男性化的畸形，情况异常。经过调查发现这种情况与孕妇期间曾服用孕激素有关。

绪论 （八）、己烯雌酚与少女阴道癌 : 己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966－1969年间，美国波士顿市妇科医院的医生们在较短时间里先后发现有8名十多岁的少女患阴道癌，大大超过了自然情况下这各种病在少女人群中的发病率。经过深入的流行病学调查，证明这些病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚有因果关系，其相对危险度大于132，说明母前孕期服用此药者其女儿患此癌的危险性比不服用此药者大132倍以上。

绪论 （九）、沙利度胺与海豹肢畸形 : 沙利度胺（反应停）于1956年首先在西德上市。因它能用于治疗妊娠反应，迅速风行于欧洲、亚洲、澳洲、北美（不包括美国）、拉丁美洲的17个国家。1961年以后，这些国家忽然发现许多新生婴儿的上肢、下肢特别短，甚至没有臂部和腿部、手和脚直接连在身体上，有的儿童还有心脏和消化道的畸形，多发性神经炎等。

绪论 世界重大药品不良反应回顾 ADR监测是因怀孕妇女服用反应停的灾难性事件而开始的。（1961年，澳大利亚）

绪论 (十)、氨基比林引起严重的白细胞减少症 ：氨基比林于1893年合成，1897年首先在欧洲上市。本世纪20年代以后陆续有人发现服用此药的病人发生了口腔发炎、发热、咽喉痛等症状，化验检查时发现末梢血中白细胞，特别是粒细胞减少。经过调查证明氨基比林能引起严重的白细胞减少症，导致种种感染。

绪论 二、我国近年来发生的药品不良反应: (一)、龙胆泻肝丸事件：龙胆泻肝丸事件起源于20世纪90年代初。在比利时，1990年、1992年有100多人服用减肥药一年后，数十名减肥者被查出肾脏受到损伤，研究认为是减肥药中关木通所含马兜铃酸所导致。1998年，英国报告两例服用含马兜铃酸的中药引起肾衰。2002年6月，美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的龙胆泻肝丸等中成药。

绪论 (二)、药物性耳聋：我国有1770万听力残疾人，其中7岁以下是儿童达8万，老年性耳聋有949万人，由于用药不当占20%，并以每年2—4万人的速度递增，抗生素是致耳聋的主要药物，现在导致耳聋的药物有百余种，应该引起全社会的重视。

绪论

绪论 (三)、 鱼腥草事件：2003年9月1日，国家食品药品监管局公布了鱼腥草注射液的严重不良反应情况，“截至2003年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中有关鱼腥草注射液引起的不良反应病例报告共272例，其中严重不良反应有过敏性休克12例、呼吸困难40例。”

绪论 （四）、平南制药“糖脂宁胶囊”事件：2010年1月17日、19日，新疆喀什地区莎车县分别有两名糖尿病患者在服用标示为平南制药厂生产的“糖脂宁胶囊” （批号为081101）后，出现疑似低血糖并发症，相继死亡。后经检验，该药品中非法添加了化学物质格列本脲，超过正常剂量六倍，致人死亡的药品为假冒产品。“糖脂宁胶囊”利用正规渠道制假售假、在中成药中非法添加化学成分、大肆进行虚假宣传、利用义诊和免费赠药等形式推销、跨省区作案、向偏远地区进行销售。

绪论 （五）苯甲醇事件：苯甲醇作为注射剂溶媒明显增加注射性臀肌挛缩症发生的风险，国家药品不良反应监测中心曾经收集到大量有关苯甲醇做溶媒肌肉注射引起儿童臀肌挛缩症的报道。

以上严重事件给我们的思考 药品是治病防病的，为什么会出现 如此严重的事件？

只要是药品，就存在不良反应 只要使用药品，就存在发生不良反应的风险 正确认识ADR 不能“因噎废食”，因药品存在ADR而拒绝药品治疗 ------ 夸大ADR 也不能“无所畏惧”，大量、超量、长期服用药品 ------ 忽视ADR 以上做法都是片面的 只要是药品，就存在不良反应 只要使用药品，就存在发生不良反应的风险 23

药品不良反应的基本概念 第二节 不良反应的定义 第二节 不良反应的定义 药品不良反应的基本概念 药品不良反应(Adverse Drug Reaction,简称ADR):是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关有害反应。 合格药品:1.合法生产2.符合标准3.合法经营4.合适贮存 正常的用法用量:说明书、药典、教科书。 ◇定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADR监测工作开展。

不良反应的定义 新的药品不良反应： 药品说明书中未载明的不良反应； 说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理 。

不良反应的定义 严重药品不良反应 是指因使用药品引起以下损害情形之 一的反应： 2. 危及生命； 3. 致癌、致畸、致出生缺陷； 严重药品不良反应 是指因使用药品引起以下损害情形之 一的反应： 1. 导致死亡； 2. 危及生命； 3. 致癌、致畸、致出生缺陷； 4. 导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤； 5. 导致住院或者住院时间延长； 6. 导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

不良反应的定义 药物不良事件 (Adverse Drug Event,ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。这其中包括使用某药物期间出现的病情恶化、并发症，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等。

不良反应的定义 药品不良反应与药品不良事件区别： 药品不良反应的定义排除了意向性和意外超剂量用药与用药不当所致的不良后果，即不包括误用、滥用药品、给药剂量不当、患者不依从等情况而引起的反应，也不同于医疗事故以及因药品质量问题（假药、劣药）而引起的有害反应。 药品不良事件包括了药品不良反应、用药错误和超剂量用药引起的作用，以及因药品质量问题而引起的有害反应等。

不良反应的定义 群体不良反应/事件：是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。（同一药品：指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。）

药源性疾病（Drug Induced Diseases，DID）： 是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤引起的临床症状。 它不仅包括正常用法用量情况下所发生的ADR，而且还包括超量、误用、错用及不正常使用药物引起的疾病。 药源性疾病和药品不良反应，难以划分。 抽象地说，前者是后者一定条件下形成的“终产物”。一般说来，ADR出现较快，消退也快。

第二章 药品不良反应的分类、机理及影响因素

目录 药品不良反应的分类 01 02 药品不良反应的机理 药品不良反应的影响因素 03 药品不良反应监测的研究范围及任务

药品不良反应按发病机制分类： 第一节 药品不良反应的分类 第一节 药品不良反应的分类 药品不良反应按发病机制分类： A型不良反应：是由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。

药品不良反应的分类 B型不良反应：是指与药品本身药理作用无关的异常反应，它与使用剂量无相关性，一般难以预测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。 C型不良反应：一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药与反应之间没有明确的时间关系，潜伏期长，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。

药品不良反应分型 药品不良反应 常见(大于1%) 剂量相关 时间关系较明确 可重复性 在上市前常可发现 A型 如，感冒药-嗜睡 B型 C型 不良反应与药理作用的关系 常见(大于1%) 剂量相关 时间关系较明确 可重复性 在上市前常可发现 如，感冒药-嗜睡 罕见(<1%) 非预期的 较严重 时间关系明确 青霉素钠 -过敏性休克 背景发生率高 非特异性(指药物) 没有明确的时间关系 潜伏期较长 不可重现 机制不清 常用的分型方法：根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为A、B、C三型。 A型： 由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属此类 。 B型药品不良反应： 指与药品本身药理作用无关的异常反应，特点是与使用剂量无关，一般难以预测，发生率低，死亡率高，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。 注射用青霉素钠 -过敏性休克 C型： 指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，潜伏期较长，药品和ADR之间没有明确的时间关系，特点是发生率高，用药史复杂。 己烯雌酚-阴道腺癌 35 35

药品不良反应主要包括： 第二节 药品不良反应的机理 第二节 药品不良反应的机理 药品不良反应主要包括： 副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、继发反应、特异质反应、药物依赖性、致癌、致突变、致畸作用、首剂效应、停药综合症等。

肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎 阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干 致畸作用 副作用 特非那丁的心脏毒性 毒性作用 镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象 后遗效应 青霉素引起过敏反应 长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调 变态反应 肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎 继发反应 长期使用杜冷丁后的依赖性 特异质反应 首次服用降压药导致血压骤降 药物依赖性 长期使用糖皮质激素停药后病情恶化 首剂效应 沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿 停药综合症

药品不良反应的机理 副作用（Side effect） 是指治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用。产生副作用的原因是药物作用选择性低、作用范围广，当治疗利用其中的一个药理作用时，其他作用就成了副作用。随着治疗目的的不同，副作用也可以转化为治疗作用。如阿托品治疗胃痉挛因抑制唾液腺分泌引起的口干，β- 受体阻滞剂诱发的支气管哮喘等。 毒性作用(Toxic effect) 由于病人的个体差异、病理状态或合用其他药品引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害毒性作用在性质和程度上都与副作用不同，对病人的危害性也较大。

药品不良反应的机理 后遗效应 指停药后血药浓度已降至有效浓度以下仍存在的生物效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一。如服用作用时间长的镇静药后，次日出现的困倦、头昏、乏力等症状。 继发反应(Secondary reaction) 由于药品的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果，一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失。 如广谱抗生素引起菌群失调和二重感染、抗肿瘤药物引起的机体免疫功能低下而导致的二重感染等。

药品不良反应的机理 变态反应 药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。这种反应的发生与药品的剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。 药物依赖性(Dependence) 由药物与机体相互作用造成的一种精神状态，表现出一种强迫性使用或定期使用该药的行为和其他反应-精神依赖；为的是体验它的精神效应，有时也包括身体状态，有时也是为了避免由于停药所引起的不舒适(戒断症状)-身体依赖，可以发生或不发生耐受性。同一人可以对一种以上的药物产生依赖性。

药品不良反应的机理 特异质反应(Idiosyncratic reaction) 指因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。这些反应与一般人群反应不同，往往与这些人的先天性和遗传性因素有关。大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应。如乙酰化酶缺乏患者，服用肼苯达嗪后容易引起红斑狼疮样反应；缺乏红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者服用伯氨喹后易引起溶血反应。

药品不良反应的机理 致癌作用(Carcinogenesis) 化学物质诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80%～85%为化学物质所致。但因总的发生率较低，要确定与用药的因果关系往往需要进行大量、长期的监测。 致突变(Mutagenesis) 指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化。为实验室结论，可能是致畸、致癌作用的原因，一般仅有参考价值。 致畸作用(Teratogenesis) 指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定自然发生率，因果判断困难，一般通过估计危险度指导临床用药。

药品不良反应的机理 首剂效应 系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。 首剂效应 系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。 停药综合征 一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等。

一、 药物方面： 第三节 药品不良反应的影响因素 1.正常的药理效应。 第三节 药品不良反应的影响因素 一、 药物方面： 1.正常的药理效应。 2.杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查,且项目有限。 3.制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发生的因素。 4、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防 腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。

二、 机体方面： 药品不良反应的影响因素 1、种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。 2、性别：部分药物反应存在性别差异。 药物皮炎：男:女(3:2)；保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男:女(1:3) 3、年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐 代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分 布、代谢和排泄 4、个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药物代谢) 过敏性

药品不良反应的影响因素 5、病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄。 肝脏损害： 影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄

三、用药方面： 药品不良反应的影响因素 药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。 合用5种药物 4.2% 合用5种药物 4.2% 6 ~10种 7.4% 11~15种 24.2% 16~20种 40.0% 21种以上 45.0%

第四节 药品不良反应监测的研究范围及任务 一、药物不良反应监测的概念和方法 第四节 药品不良反应监测的研究范围及任务 一、药物不良反应监测的概念和方法 药品不良反应报告和监测：指药品不良反应的发现，报告，评价和控制的过程。其目的主要是为了尽早发现各种类型的不良反应，研究药物不良反应的因果关系和诱发因素，使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况，并采取必要的预防措施，以保障人民身体健康。

药品不良反应监测的研究范围及任务 药物不良反应监测常用的方法： 　　1、自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS）又称黄卡制度，这是一种自愿而有组织的报告制度，当医疗机构、药品生产和经营企业的相关人员发现可疑的药物不良反应有关时，就应当填写药物不良反应报告表，逐级上报。 　 2、 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring），是在自愿报告制度的基础上，要求医师报告所发生的每一例不良反应。

药品不良反应监测的研究范围及任务 　　3、 重点医院监测（intensive hospital monitoring），是指定有条件的医院，报告药物的不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。 　 4、重点药物监测（intensive medicines monitoring），主要是对一部分新药进行上市后监测，以便及时发现一些未知或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。

药品不良反应监测的研究范围及任务 　 5、速报制度（expedited reporting），上市后的药品发生严重药物不良反应要在15日之内向药品安全性监测机构报告，如果属于临床试验之中的药品发生药物不良反应要在7日之内报告。 6、药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用的科学。

药品不良反应监测的研究范围及任务 二、药物不良反应监测的研究范围 开展ADR监测的具体内容： 收集-----收集药物安全性信息 报告-----向相关部门报告 评价---- -因果关系评价、品种评价 控制---- -采取控制措施 收集：医生、消费者、文献、代理商、各种研究或试验、境外同类产品 报告：按照药品不良反应 报告管理办法定时上报

药品不良反应监测的研究范围及任务 分析评价： 单例报告：最重要的一点就是获取足够的信息来确定因果，为了获取更多的信息还需随访病人，尤其是新的、严重的或死亡病例，需要与医疗机构沟通，获取更多的病人信息，查阅文献，本公司数据库内是否有同样数据，国家数据库内，国外同类产品的数据等。最后通过评价方法，如总体判断法，推理法等判断因果关系。 品种分析：采用各种方法（如信号检测）分析品种的安全性，判断品种的风险和效益。 具体方法很多：如流行病等（病例对照，队列等）

药品不良反应监测的研究范围及任务 控制：根据风险效益情况，采取适宜的控制措施。非常重要。 通过改变药品本身及生产条件的，如改进配方制剂，改变包装，该变产品结构，不符合上述条件的，可以采取修改说明书，告医生信，如严重，采取暂停、撤市。

药品不良反应监测的研究范围及任务 三、药物不良反应因果关系评价 1、药物不良反应评价的目的：①该药品是否会发生这种不良反应；②该药品是否已经在特定患者身上发生了不良反应。 　　2、评价方法：分为个例评价与集中评价两个步骤进行。目前，我国采用WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法，将药物不良反应因果判断关联程度分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价六个等级。

药品不良反应监测的研究范围及任务 3、评价内容： ①开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系 　3、评价内容： 　　①开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系 　　②所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型 　　③停药或减量后，反应是否减轻或消失 　　④再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应 　　⑤所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、患者的临床状态或其他疗法的影响来解释

药品不良反应监测的研究范围及任务

药品不良反应监测的研究范围及任务

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