对抗结核药物的药物质量、GMP和生物等效性的培训项目 预先资格申请: 基本药物 对抗结核药物的药物质量、GMP和生物等效性的培训项目 中国嘉兴 2007年11月5日 – 9日

WHO指南: 生物等效性检验对照药物的选择 药物质量可交换性评价培训班 WHO指南: 生物等效性检验对照药物的选择 发言人: Drs. J. Welink 高级药剂师 NL药品审评委员会 WHO 顾问 E-mail: j.welink@cbg-meb.nl

指南性文件 http://mednet3.who.int/prequal/ *申请者对进行预先资格申请药物的对照药物选择的注意 事项 * 仿制药指南 - 附录 7 (多来源（仿制药）药物：可替换性研究注册要求指南） - 附录 11 (多来源（仿制药）药物进行可替换性评价的对照药物的选择 指南）

简介 * 关于预先资格申请项目的注意事项 仿制药 质 量

简介 质量问题？！！ 根据各国向WHO数据库汇报的325例不达标准的药物得到的百分比 成分错误 16% 重量错误 17% 非活性成分原因 60% 其他错误 7% 成分错误 16% 根据各国向WHO数据库汇报的325例不达标准的药物得到的百分比

简介 日常邮件…… dare thinking off day, am got as talked you changed did? 合格的网上药店 保证真药 & 可以运送到各个国家 ViagraAs 10pills $57 CialisAs 20pills $1xx PhentermineAs 30pills $1xx ValiumAs 30pills $95 XanaxAs 30pills $99 LevitraAs 10pills $73 plus 30 meds more RivotrilAs 30pills $70 AtivanAs 30pills $90 AmbienAs 30pills $1xx MeridiaAs 30pills $1xx SomaAs 30pills $1xx CelebrexAs 30pills $1xx plus 30 meds more 价格优惠－点击此处获取更多信息 light opposite surprise side kept desire? arm met wife effect prettier young greater principle.

简介 多来源（仿制药）药品必须符合原研产品适用的产品标准。另外，还必须提供有关该药品与已经上市同等药品具有已经证明的临床上的可替换性的治疗。

对照药物 对照药物: * 多来源药品在临床上可以证明有可替换性的一种药 品 * 被选择的对照药物往往由国家药监部门指定

对照药物 对照药物: 经过审批，资料完整，新药 质量 临床前研究 临床研究 - 安全性和有效性得到确认

对照药物 对照药物的选择:

对照药物 药监部门的选择标准: 选择已经在确认过质量、安全性和有效性的新药（经国家水平认定 为新药） 从WHO的对照药物列表中选择 (WHO 对照药物) 从药事管理严格的国家中选择新药 (比如经过ICH 等认定的新药) 如果没有确定的新药可以选择，必须对对照药物进行审评

没有可以选择的新药时需要进行的审评工作： 对照药物 没有可以选择的新药时需要进行的审评工作： 经过ICH-和有关国家的审批 经WHO预先资格认证 有大量的临床试验文件（报告） 经过长时间、没有问题的上市后监测

A和B列表 WHO 提供的对照药物列表 - 药监部门/药物公司信息 表A: WHO 基本用药示范列表 - 各国市场中“最好的”新药 - 没有进行等效性研究 - 根据当地、国家或者区域药典的质量、安全性和有效性 - 信息不完整的新药产品 －没有新药，但有市场领导药物可选择！ ……………………………… ………………………………

决策树 选择对照药物 WHO 提供标准 决策树 NO ? YES ? YES NO NO ?

决策树 Comparator pharmaceutical product of known quality, safety and efficacy Innovator product known? + Available on local market? + - Consider innovator product as comparator Consider obtaining innovator: List A Innovator product available? + - Consider innovator product as comparator Consider market leader product

决策树 Comparator pharmaceutical product of known quality, safety and efficacy - Innovator product known? Present on List B? + - Follow compendial standard approach Consider market leader product Quality market leader known? - + Consider market leader product as comparator Conduct comparative compendial tests on multisource and market leader products + Acceptable results? - Consider market leader product as comparator Consider second market leader product

生物潜变 也适用于单一市场的附录11 WHO: 万一这个国家正处于危险，则不要翻译 对照药物可以选择该国市场上最好的药物 但在其他市场如何？ 在这个市场上没有问题

生物潜变 Interchangeable Not Interchangeable

World Health Organization 欧洲、中东和非洲 World Health Organization 2017年3月11日星期六 对单一市场或者多个国家市场使用的区分 欧洲、中东和非洲 对声明与对照药品有基本一致性的从简申请，在多个国家的申请可以某一成员国的对照药进行的生物等效性为基础。

欧洲、中东和非洲 多个速释口服药物应该基于申请者的法律状态，作为相同的 药物剂型进行申请。 但是， ‘合理的生物等效性数据’ 是指必须表明使用的国家 的参照药品的生物等效性。如果在所有的成员国中参照药 物的剂型相同，一般一个生物等效性研究即满足要求。如 果口服速释药物具有不同的剂型，申请者有责任阐述所申 请的产品与在成员国的其他剂型的生物等效性。

EMEA 是否需要进行另外的生物等效性试验或者溶出度研究数据需要根据 个案决定。因为仿制药和参照药是可以替换的，所以对每个成员国 内部，需要进行仿制药和参照药的生物等效性阐述。. 根据生物利用度工作指南，胶囊和速释片在组成和比例上有很大差 异，因此，如果申请者不能评价参照药物与相关成员国的所有剂型 具有生物等效性，每个剂型需要生物利用度研究数据。

EMEA 注册程序 某一国家 MRP 中心国家 差异风险

新药的 生物潜变 新药的拓展线 生物等效 新药 研究：仿制药 生物等效

新药 的生物潜变 新药的拓展线 生物等效 新药 研究：仿制药 生物等效 研究：仿制药 生物等效 ?

对生殖健康产品进行预先资格认证的可接受的参照药物的列表 预先资格认证项目 对生殖健康产品进行预先资格认证的可接受的参照药物的列表

仅限于与一种药物进行组合，作为可接受的参照药物 举例 复方 (FDC): 对照药物: 仅限于与一种药物进行组合，作为可接受的参照药物 为什么?

举例 生物等效性研究 1999年经欧盟、瑞士 和WHO认证:   Rimstar 4-FDC® 与  Rimactane ® + Isozid ® + Rolab Pyrazinamide ® + Myambutol®

举例 Rimstar 4-FDC® (利福平 150, 异烟肼 75, 吡嗪酰胺 400, 乙胺丁 醇 275mg) 4 片，一次服药 与 与   Rimactane ® (瑞士诺华产品*) 150mg利福平，4粒胶囊装 Isozid ® (Fatol, 德国) 100mg异烟肼，3片 Rolab Pyrazinamide ® (Rolab, 南非) 500 mg吡嗪酰胺，3片装 Myambutol® (Lederle Arzneimittel GmbH & Co) 400mg乙胺 丁醇，2 片，和100mg乙胺丁醇，2片 生物等效性验证

举例 类似的复方制剂一般不用来作为对照药物－即使已经 经过ICH国家批准（生物潜变（bio-creep） 现象） 应该代之以单独的成分用药作为对照药物 但是，在临床研究中也有过广泛的使用同样的复方产 品，因此，可以提供”自身“的有效性和安全性资料。 这种情况下可以使用。

结论 - 让质量有规则可循 - 对照药可以协助获得同等质量 - 不要生物潜变下降

结尾语 感谢您的关注