第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agents

第四节 抗真菌药物 (Antifugal Drugs) 抗真菌药物按结构分类为 ①作用于真菌膜上麦角甾醇的药物 ②麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物 ③麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂 ④不影响膜上麦角甾醇的药物。

一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物 分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。且连有一个氨基糖 多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。

其主要代表药物有制霉菌素A1(Nystatin A1)、匹马霉素(Pimaricin)、两性霉素B(Amphotericin B)、哈霉素(Hamycin)和曲古霉素(Trichomycin)。

两性霉素B　Amphotericin B

Amphotericin B结构中有一氨基和羧基， 故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于 深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上 的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细 胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏 正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞 上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作 用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗 生素，而使多烯类抗生素作用减少。

哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇， 经常使用Amphotericin等多烯类抗生素，可 以使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含 有胆甾醇囊亲和力的十倍。多年来临床使用 的静脉注射用Amphotericin，一直为去氧胆 酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因此，该 药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢 管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒 性已经降低许多，具有很好的耐受性。

二、麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物 唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑两类结构， 咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑(Tioconazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、噻康唑(Tioconazole)、硫康唑(Sulconazole)。 三氮唑的代表药物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itracinazole)。

咪康唑 克霉唑 Econazole Tioconazole

唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素P-450， 醇，唑类药物抑制甾醇14α-脱甲基酶，导致14-甲 基化甾醇的积累，诱导细胞的通透性发生变化，膜 渗透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡 。唑类抗真菌药物环上3位氮原子与血红素辅基中 3价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活 化。唑类抗真菌药物的活性不仅可以通过和血红素 铁离子结合的强度来评价，也可以通过1位氧原子 上取代基对细胞色素的脱辅蛋白质的亲和力来确定 。鉴于人体内普遍存在P-450酶系，该类药物也可 以与人体内其他的P-450酶系的血红蛋白辅基Fe原 子配位结合，这是该类药物存在一定肝肾毒性的重 要原因。

结构与活性关系 1.分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必须的，咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，当被其他基团取代时，活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。

2.氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。 3.Ar基团上取代基中苯环的4位取代基有一定的体积和电负性，苯环的2位有电负性取 代基对抗真菌活性有利。 4.R1、R2上取代基结构类型变化较大，其中活性最好的有两大类；R1、R2形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表性的药物有Ketoconazole、Itracinazole。

该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药；R1为醇羟基，代表性药物为Fluconazole，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。 5. 该类化合物的立体化学；氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，情况是在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中，(1R,2R)立体异构与抗真菌活性有关。

氟康唑　Fluconazole a-(2,4-二氟苯基)-a-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇(a-(2,4-Difluorophenyl)-a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4- triazole-1-ethanol)。

Fluconazole是根据咪唑类抗真菌药物构效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。Fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用 Fluconazole对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，起到抑制真菌的作用

Fluconazole的合成

三、麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂 1981年发现了萘替芬(Naftifine)为烯丙胺类结构的抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于Clotrimazole和Econazole，治疗白色念珠菌病效果同Clotrimazole。由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视。继而又发现抗真菌活性更高，毒性更低的特比萘芬(Terbinafine)和布替萘芬(Butenafine)。Terbinafine与Naftifine相比，其抗菌谱更广，抗真菌作用更强，不仅可以外用，还可以口服。Butenafine则对发癣菌，小孢子菌和表皮癣菌等皮肤真菌具有较强的作用。且经皮肤、角质层渗透迅速，潴留时间长，24小时仍可保留高浓度。

Tolnaftate Tolciclate Liranaftate 托萘酯（Tolnaftate）为适用于治疗体癣，股癣、手足癣、花斑癣的浅表皮肤真菌感染的药物，而托西拉酯（Tolciclate）为对其结构改造的产物，对皮肤丝状菌体有很强的抗菌作用。另一个结构改造的产物是利拉萘酯（Liranaftate），其抗真菌谱广，对包括须发癣在内皮肤菌具有强大抗真菌活性，且口服是不诱导胆固醇的生物合成。

Amorolfine 阿莫罗芬（Amorolfine）原为农业使用的杀菌药物，后发现它对曲霉和青酶等非着色丝状菌以外的所有致病真菌显示很好的活性，其中对皮肤真菌和糠秕马色氏霉菌最为敏感（MIC为0.428 μg/ml），该药可用于治疗白癣症、皮肤的念珠菌病、白癜风、甲癣等真菌感染，它不仅能根治皮肤真菌感染。 而且在涂抹指甲后、很容易向指甲扩散，并保持长时间的抗真菌作用。为理想的抗浅表真菌药物。

四、不影响膜上麦角甾醇的药物

谢谢！