抗恶性肿瘤药

抗恶性肿瘤药 三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 化疗从姑息性目的向根治目标迈进 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展

一、抗恶性肿瘤药的药理学基础 （一）药物分类 1. 根据药物化学结构和来源： 烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素， 抗肿瘤植物药，激素，杂类 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制： 干扰核酸生物合成的药物，直接影响 DNA结构与功能的药物，干扰转录过

程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白 质合成与功能的药物，影响激素平衡 的药物，其他 3. 根据药物作用的周期或时相特异性： 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA） 细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）

（二）药理作用机制 1.细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。

生长比率（growth fraction，GF）：增殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群 生长比率（growth fraction，GF）：增殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。 增殖细胞群 GF＝ 全部肿瘤细胞群 CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。 CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞。

2.生化机制  干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA 的生物合成，属抗代谢药。  直接影响DNA结构与功能  干扰转录过程和阻止RNA合成 属于 DNA嵌入剂  干扰蛋白质合成与功能  影响激素平衡 抑制某些激素依赖性肿瘤

（三）耐药性机制  天然耐药性（natural resistance）  获得耐药性（acquired resistance）  多药耐药性（multidrug resistance，MDR）  耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变都可导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的机会越大。

 耐药的生化机制 多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄 取减少，活化降低，灭活增加，外排增 加）、药物作用受体或靶酶的改变、利 用更多的替代代谢途径、瘤细胞的DNA 修复增加……

称为P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-p） 的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又 称药物外排泵（drug efflux pump）  多药耐药性的共同特点： 一般为亲脂性药物，药物进入细胞是 被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少 于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种 称为P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-p） 的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又 称药物外排泵（drug efflux pump）

二、常用抗恶性肿瘤药物 （一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药。 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2  FH4  DNA合成受阻；

也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶影响DNA合成。 3. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。

4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸脱氧胞苷酸抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。 5. DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制细胞死亡。

（二）直接影响DNA结构与功能的药物 与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起 烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链 1.烷化剂（alkylating agents）所含烷基 与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起 烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链 断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造 成DNA结构和功能损害。 属周期非特异性药。 氮芥 双功能基团烷化剂

环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。 噻替哌（thiotepa，TSPA） 白消胺（busulfan） 卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障 2. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin） 属周期非特异性药 卡铂（carboplatin）

3.破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素（mitomycin C）具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。 博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。

4.拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药 喜树碱类（camptothecine，CPT）作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干扰DNA的结构和功能。 羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物 抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ， 依托泊苷、替尼泊苷

（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物 放线菌素（dactinomycin 更生霉素 DACT） 嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱 基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚 酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属 周期非特异性药。 多柔比星（doxorubicin，adriamycin） 柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）

（四）抑制蛋白质合成与功能的药物 1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药物，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。 长春碱（vinblastine） 长春新碱（vincristin） 长春地辛（vindesine）长春瑞宾

紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管 解聚防锤体失去正常功能 细胞有丝分裂 停止于M期 紫杉醇（paclitaxel） 紫杉特尔（taxotere） 2.干扰核蛋白体功能药物 三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成的起始阶 段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。 三尖杉紫碱（harringtonine） 高三尖杉紫碱（homoharringtonine）

3.影响氨基酸供应的药物 L-天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺， 使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。 （五）调节体内激素平衡的药物 雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌 雄激素类 晚期乳腺癌 甲羟孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，抗 雌激素药

糖皮质激素类 氨鲁米特（aminoglutethimide，AG） 特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。 （六） 其他 三氧化二砷（arsenic trioxide，AsT） 促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药

三、抗恶性肿瘤药的毒性反应 近期毒性： 共有的毒性反应 出现较早，多发生在增 殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱 发等。 共有的毒性反应 出现较早，多发生在增 殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱 发等。 特有的毒性反应 出现较晚，发生在长期 大量用药后，累及重要脏器。 远期毒性：见于长期生存的患者，有第二 原发恶性肿瘤、不育、致畸。

影响免疫功能的药物 免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。 当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。

机体免疫系统在抗原刺激下发生免疫应答反应：①感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原阶段；②增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段；③效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液免疫效应。 正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意义。药物通过影响以上的环节发挥免疫抑制或增强的作用。

一、免疫抑制药 共同特点：①缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫反应均有抑制作用；②对初次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次则弱；③药物作用与给药时间、抗原刺激时间间隔和先后顺序密切相关； ④多数有非特异性抗炎作用。

主要药物： 环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。

二、免疫增强药 增强机体特异性免疫功能，主要用于免疫缺陷病、慢性感染性疾病、肿瘤的辅助治疗药。 主要药物： 免疫佐剂，干扰素，白细胞介素－2，依他西脱，转移因子，胸腺素，左旋咪唑，异丙肌苷。