从指南到实践 --高血压合理用药 几个最新要点讨论 从指南到实践 --高血压合理用药 几个最新要点讨论 中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院 顼志敏 Xu Zhimin

1、高血压治疗四大目标 长期、有效、平稳控制血压水平 预防(逆转)心、脑、肾等靶器官的损害 减少心、脑血管疾病的发病和死亡 —循证医学 改善生活质量

血压目标 所有患者 <140/90 <140/90 DM/肾病 <130/80(DM) <130/80 所有患者 <140/90 <140/90 DM/肾病 <130/80(DM) <130/80 冠心病：130/80 mmHg (2007年欧洲高血压指南) *老年SBP难于140可适当灵活些(尤低危者)， 老年收缩压可降至150 mm Hg以下

2、治疗策略（中国） 几周内渐降血压至目标, 更长/更短期间？ 推荐长效剂，持续24小时、T/P>50%，Qd，提高顺从、平稳降压 据血压水平、RF、TOD、ACC, 选单或多药联合 制定个性化方案：2级以上高血压常需联合用药，配合非药物疗法

3、药物治疗战略理念 3-1用药模式： 1）套餐模式：1950—60s 2）席餐模式: 1970—80s

3-2常用五类药物及其配方： RAS拮抗剂：ACEI (普利) ARB (沙坦) 钙拮抗剂： CCB (地平等) 利尿剂 (噻嗪等) 利尿剂 (噻嗪等) Beta阻滞剂： BB (洛尔等)

ESC/ESH指南推荐联合 ESC/ESH 2003 ESC/ESH 2007 实线代表推荐的组合 实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。

3-3 2007ESC/ESH指南推荐联合: ①噻嗪类利尿剂与ACEI， ②噻嗪类利尿剂与ARB， ③钙拮抗剂与ACEI， ⑤钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂， ⑥β- 受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。

禁忌证 类别 适应证 利尿剂（噻嗪类） 痛风 主要降压药物选用的临床参考（中国2005） 强制性 可能 充血性心力衰竭，老年高血压，   禁忌证 类别 适应证 强制性 可能 利尿剂（噻嗪类） 充血性心力衰竭，老年高血压， 单纯收缩期高血压 痛风 妊娠 利尿剂（袢利尿剂） 肾功能不全，充血性心力衰竭 利尿剂 （抗醛固酮药） 充血性心力衰竭，心肌梗死后 肾功能衰竭，高血钾 β受体阻滞剂 心绞痛，心肌梗死后，快速心律失常， 充血性心力衰竭，妊娠 II-III度房室阻滞，哮喘，慢性阻塞性肺病 周围血管病， 糖耐量减低， 运动员或经常运动者 钙拮抗剂（二氢吡啶类） 老年性高血压，周围血管病，妊娠， 单纯收缩期高血压，心绞痛， 颈动脉粥样硬化 快速型心律失常， 充血性心力衰竭 钙拮抗剂 （维拉帕米,地尔硫卓） 心绞痛，颈动脉粥样硬化 室上性心动过速 II-III度房室阻滞， ACEI 充血性心力衰竭，心肌梗死后， 左室功能不全，非糖尿病肾病， 1型糖尿病肾病，蛋白尿 妊娠，高血钾， 双侧肾动脉狭窄 ARB 2型糖尿病肾病，蛋白尿， 糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚， ACEI所致咳嗽 α受体阻滞剂 前列腺增生，高血脂 体位性低血压

3-3 降压药的联合应用（中国2005） : 合用药有二种方式：按需剂量配比 固定配比复方 • 利尿剂和ACEI或ARB • 钙拮抗剂（二氢吡啶）和β受体阻滞剂 • 钙拮抗剂和ACEI或ARB • 钙拮抗剂和利尿剂。 • 利尿剂和β受体阻滞剂 • α受体阻滞剂和β受体阻滞剂 必要时也可用其他组合（中枢作用药，及ACEI与ARB联用） 合用药有二种方式：按需剂量配比 固定配比复方

4、特殊人群用药 4-1 强适应证（2003JNC 7） 拮抗剂 心衰     O  MI后 O   O O   利尿 BB ACEI ARB CCB 醛固酮 拮抗剂 心衰     O  MI后 O   O O   CAD高危    O  O DM      O 慢性肾病 O O   O O 预防脑卒中复发  O  O O O

4-2 2007欧洲高血压指南: 长效钙通道阻滞剂：没有强制禁忌证。 推荐用于: 脑卒中、 老年单纯收缩期高血压、 心绞痛、 左室肥厚、 颈动脉或冠状动脉粥样硬化、 妊娠妇女、 黑人高血压等。

4-2 2007欧洲高血压指南: ACEI ： ACEI优先适应证共10项： 心力衰竭、左室肥厚、左室功能异常、 心肌梗死后、 糖尿病肾病、非糖尿病肾病、 颈动脉粥样硬化、 蛋白尿或微量蛋白尿、 心房颤动 和 代谢综合征等

4-3 2007欧洲高血压指南大幅扩大ARB适用范围 强调 5项有关ARB类降压药物的循证医学证据： ① LIFE研究：在降压相似情况下，ARB氯沙坦组心血管事件较阿替洛尔组显著减少13%，卒中事件减少25%。 ②SCOPE研究：在老年高血压患者 中，ARB坎地沙坦的降压效果略优于安慰剂加常规治疗，并显著降低非致死性卒中发生率28% 。 ③ MOSES研究：高血压合并脑血管病史患者分别接受ARB依普沙坦或尼群地平治疗。依普沙坦组心血管事件发生率较低，且卒中再发率显著低于尼群地平组。 ④ JIKEI HEART研究：高血压合并冠心病、心衰、糖尿病或其他高危因素的患者在常规治疗基础上加用ARB缬沙坦，患者血压从139/81 mmHg降至131/77 mmHg，且卒中发生率较非ARB常规治疗组显著降低40%。 ⑤ VALUE研究：高血压高危患者随机接受缬沙坦或氨氯地平治疗。缬沙坦组心衰发生率较低。汇总分析表明，ARB类降压药可减少心衰事件，尤其对于糖尿病患 者，但观察数据仍较少。

4-4 2007年欧洲高血压指南中ARB被推荐为某些特殊人群的首选降压药物     2.糖尿病患者 有证据证实，ARB可抑制糖尿病肾病进展。糖尿病患者常需联用2种或2种以上药物。ARB和ACEI具有明显减少尿蛋白的作用。 指南建议: 有微量白蛋白尿、血压在正常高值范围内者，也应用 降压药，ARB有明显的降蛋白尿作用，应为首选。    

2007年欧洲高血压指南中ARB被推荐为某些特殊人群的首选降压药物         3.肾功能不全患者 肾功能不全/衰竭与心血管事件风险密切相关。为达标，常须联用多药。为减少尿蛋白排泄，指南推荐单独或联用ARB或ACEI。许多证据表明，ARB或ACEI可使肾功能不全者充 分获益。     4.卒中患者 在有卒中/TIA病史的患者中，降压可显著降低卒中复发率及相关心脏事件风险。指南指出，目前在ACEI或ARB与利尿剂和常规治疗联合应 用方面，获得了较多临床资料，但仍需进一步研究。    

2007年欧洲高血压指南中ARB被推荐为某些特殊人群的首选降压药物         5.冠心病和心衰患者 可用噻嗪类和袢利尿剂，也可用β-阻滞剂、ACEI、ARB及醛固酮拮抗剂。     6.房颤患者 高血压是房颤危险因素，房颤可使心血管事件发病率和死亡率增加2~5倍。ARB在指南中被推荐用于高血压伴房颤患者。荟萃分析表明ARB和ACEI治疗心衰伴特发房颤患者疗效相当。     7.代谢综合征患者 指南指出：MS患者均首选生活方式干预，起始降压治疗推荐首选ARB或ACEI，如血压未达标则考虑加用钙拮抗剂或少量利尿剂。

5、血压晨峰现象 06:00-12:00 与心血管并发症的高发时间一致 猝死1 急性心肌梗死1 典型心绞痛s2 静息性心肌缺血1 总缺血负荷1 缺血性卒中3 变异性心绞痛(02:00-04:00)4 血小板聚集5 06:00-12:00 1Mulcahy et al. Lancet. 1988;2:755–759; 2Taylor et al. Am Heart J. 1989;118:1098–1099; 3Marler et al. Stroke. 1989;20:473–476; 4Ogawa et al. Circulation. 1989;80:1617–1626; Oshchepkova et al. Ter Arkh 2000;72:47–51

更优越的晨峰降压作用 清晨时段降压治疗荟萃分析 (06:00–12:00) * P<0.0125，与氯沙坦和缬沙坦相比 * * * Neutel, Smith. J Clin Hypertens 2003;5:58–63

替米沙坦与培哚普利比较：最后8小时 双盲比较研究 治疗前 治疗后 替米沙坦 80 mg 培哚普利 4 mg 8 10 12 14 16 18 P<0.05 24小时动态血压 替米沙坦与培哚普利相比 治疗前 P≤0.05 替米沙坦与培哚普利相比 治疗后 替米沙坦 80 mg 培哚普利 4 mg 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 时间 (小时) Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004;58:50–54

6、迄今为止最大规模的ARB心血管保护临床试验 31,000 例患者(55 岁）随访 5.5 年 比较替米沙坦, 雷米普利及其联合用药 平行TRANSCEND试验比较替米沙坦与安慰剂对不耐受ACEI患者的作用 患者具有心血管事件高危性，有以下病史 冠心病 - 周围血管病 卒中或近期缺血性发作 1型或2型糖尿病伴有靶器官损害 主要终点是心血管死亡，卒中，急性心梗及因心衰住院的复合终点 Zimmerman, Unger. Expert Opin Pharmacother 2004;5:1201–1208 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52–61

ONTARGET—2008ACC 背景： ONTARGET 目的： HOPE显示： ACEI 减少心血管病及高危糖尿病患者的心血管病发生和死亡率 ACEI 不能阻断全部AII的产生、而额外增强缓激肽作用，并可导致咳嗽、血管性水肿的副作用 ONTARGET 目的： ARB (能阻断全部AII的产生、无额外增强缓激肽作用) 是否与ACEI 等效或二者合用疗效更好？

ONTARGET—2008ACC 入选 ： 随机接受： 雷米普利 10 mg /日（n=8576）,  55Yr.冠心病或高危糖尿病患者，无心衰， n=25,620 随机接受： 雷米普利 10 mg /日（n=8576）, 或替米沙坦 80 mg /日 （n=8542）, 或 2药合用（n=8502 ） . 平均 随访55 月.

ONTARGET—2008ACC 结果1： 比雷米普利组，平均BP多降： 在替米沙坦组0.9/0.6mmHg； 试验结束时, 3组间主要复合终点相同 (心血管死亡, MI，卒中, 或心衰住院) . %: 雷16.5 ；替16.7 ；合16.3. Risk ratio (95% CI): 替vs雷1.01 (0.94–1.09); 合vs雷0.99(0.92–1.07); 比雷米普利组， 在替米沙坦组：咳嗽、血管性水肿较少，低血压症较多； 在2药合用组：低血压症、晕厥、肾功不全及高血钾发生率较 高，而且需透析的风险有增加趋势.

ONTARGET—2008ACC 结果2： 比雷米普利组(11.8%)，全因死亡无差别： 在替米沙坦组(11.6%)， Risk ratio (95% CI): 0.98 (0.90–1.07) 2药合用组(12.5%)：1.07 (0.98–1.16) 比雷米普利组(7%)，心血管病死亡无差别： 在替米沙坦组(7%)， Risk ratio (95% CI): 1.00 (0.89–1.12) 2药合用组(7.3%)：1.04 (0.93–1.17) 比雷米普利组(10.2%) ，肾功能受损： 在替米沙坦组10.6%)， Risk ratio (95% CI): 1.04 (0.96–1.14) 2药合用组(13.5%)：1.33 (1.22–1.44)

ONTARGET: Key results Outcome Ramipril, n=8576 (%) Telmisartan, n=8542 (%) Combination, n=8502 (%) Risk ratio (95% CI), telmisartan vs ramipril Risk ratio (95% CI), combination therapy vs ramipril CV death/MI/stroke/ CHF hospitalizationa 16.5 16.7 16.3 1.01 (0.94–1.09) 0.99 (0.92–1.07) CV death/MI/strokeb 14.1 13.9 0.99 (0.91–1.07) 1.00 (0.93–1.09) MI 4.8 5.2 1.07 (0.94–1.22) 1.08 (0.94–1.23) Stroke 4.7 4.3 4.4 0.91 (0.79–1.05) 0.93 (0.81–1.07) CHF hospitalization 4.1 4.6 3.9 1.12 (0.97–1.29) 0.95 (0.82–1.10) CV death 7.0 7.3 1.00 (0.89–1.12) 1.04 (0.93–1.17) Any death 11.8 11.6 12.5 0.98 (0.90–1.07) 1.07 (0.98–1.16) Renal impairment 10.2 10.6 13.5 1.04 (0.96–1.14) 1.33 (1.22–1.44)

ONTARGET—2008ACC 结果3：终止试验原因： 比雷米普利组(1.7%)，低血压症： 在替米沙坦组 (2.7%) P<0.001 ; 2药合用组 (4.8%) P<0.001. 比雷米普利组(0.2%)，晕厥： 在替米沙坦组(0.2%) P=0. 49 ; 2药合用组 (0.3%)： P=0.03. 比雷米普利组(4.2%)，咳嗽： 在替米沙坦组 (1.1%) P <0.001; 2药合用组(4.6%)： P=0.19. 比雷米普利组(0.1%)，腹泻： 在替米沙坦组(0.2%) P =0.20; 2药合用组 (0.5%)： P <0.001. 比雷米普利组(0.3%)，血管性水肿： 在替米沙坦组 (0.1%) P =0. 01; 2药合用组(0.2%)： P=0.30. 比雷米普利组(0.7%) ，肾功能受损： 在替米沙坦组0.8%) P =0.46; 2药合用组 (1.1%)：P <0.001.

p, telmisartan vs ramipril p, combination therapy vs ramipril ONTARGET: Reasons for permanent discontinuations Outcome Ramipril (%) Telmisartan (%) Combination (%) p, telmisartan vs ramipril p, combination therapy vs ramipril Hypotensive symptoms 1.7 2.7 4.8 <0.001 Syncope 0.2 0.3 0.49 0.03 Cough 4.2 1.1 4.6 0.19 Diarrhea 0.1 0.5 0.20 Angioedema 0.01 0.30 Renal impairment 0.7 0.8 0.46

ONTARGET—2008ACC 结论: “对于无心衰的心血管病或者高危糖尿病患者, 替米沙坦可等效替代雷米普利,” 而且 “如何选择取决于病人和医生的倾向性以及不良反应的个体易感性.” 另外， “与单用雷米普利相比，2药全剂量合用对该类病人并无额外益处（甚至有害）,”合用尽管能更显著降血压但并未见到更多的获益令人“困惑.”

ONTARGET—2008ACC Dr John McMurray (University of Glasgow, Scotland) 点评: “作为第4个超大规模对比试验，ONTARGET 证实, 无需置疑, 在降低致命及非致命性的心血管病事件方面，ARB并未见优于ACEI.” 但是 ONTARGET 是一个 “高质量的非劣效性试验” ，显示替米沙坦与已被证明的ACEI具有同样益处，类似结果也见于VALIANT 中证实缬沙坦与卡托普利在MI患者等效。

ONTARGET—2008ACC Dr John McMurray (University of Glasgow, Scotland) 点评: ONTARGET、 VALIANT 试验均显示 , ARB合用ACEI 并无额外获益，甚至增加不良反应. 这与Val-HeFT及CHARM所显示的合用2药可增加获益的结果形成对比， 但应注意这2个心衰试验并未在所有患者使用全剂量（ full dose）的ACEI, 故未能肯定合用益处是来自心衰条件还是ACEI 的品种或剂量等用法方面。

ONTARGET—2008ACC Dr Salim Yusuf (McMaster University, Hamilton, ON)评论: “该研究具有重要的的临床价值，因为它显示，替米沙坦是一个与雷米普利同样安全有效的可替换药物，这意味着给医生和病人合理选药提供了更有信心的选择机会。” This study is of clinical importance because it demonstrates that telmisartan is an effective and safe alternative to ramipril. This means both patients and physicians have choices and can use telmisartan where appropriate with a high degree of confidence."

替米沙坦＋标准抗血小板治疗 vs 标准抗血小板单药治疗 缓释双嘧达莫（ER-DP）+ 阿司匹林 vs 氯吡格雷 治疗4年 有效避免再次卒中的预防方案 15,000 例近期缺血性卒中患者 32个国家, 600 个研究中心 全世界最大规模卒中二级预防研究 2项主要分析内容: 替米沙坦＋标准抗血小板治疗 vs 标准抗血小板单药治疗 缓释双嘧达莫（ER-DP）+ 阿司匹林 vs 氯吡格雷 治疗4年 主要终点：至卒中再发的时间 (目标是 2,280次卒中) The PRoFESS Collaborative Group. Presented at the 30th ISC, New Orleans, USA. 2005

1）人群；2）改善生活方式；3）临床试验：替米沙坦、吡格列酮 国家“十一五”科技支撑计划项目 大规模随机化临床试验研究 课题号：2006BAI01A01 1）人群；2）改善生活方式；3）临床试验：替米沙坦、吡格列酮 卫生部心血管病防治中心 中国医学科学院阜外心血管病医院 代谢综合征的发病趋势及综合控制研究全国协作组 江苏万邦生化医药股份有限公司资助

PERISCOPE: Pioglitazone Prevents Atherosclerosis Progression in Diabetics ----2008ACC In PERISCOPE, 543 patients with type 2 diabetes underwent coronary IVUS and then were randomized to receive either glimepiride (1 - 4 mg) or pioglitazone (15 - 45 mg) for 18 months, at which time IVUS studies were repeated. According to study investigators, mean percent atheroma volume decreased by 0.16% in pioglitazone-treated subjects but increased by 0.73% in glimepiride-treated patients. When the analysis was repeated to include patients who had not completed the study, the results also showed an increase for glimepiride and a decrease for pioglitazone. Both agents lowered glycohemoglobin and fasting insulin levels, although pioglitazone's effects on these end points were statistically greater. Pioglitazone also produced statistically meaningful changes in high-density lipoprotein (HDL) and triglyceride levels.

PERISCOPE: Change from baseline End point Glimepiride Pioglitazone p Atherosclerosis (%) +0.73 –0.16 .002 Fasting insulin (µU/mL) 1.33 –5.0 < 0.001 Systolic blood pressure (mm Hg) 2.3 0.1 0.03 Diastolic blood pressure (mm Hg) 0.9 –0.9 0.003 HBA1c (%) –0.36 –0.55 Fasting blood glucose 0.41 –8.5 Triglycerides 3.3 –16.3 HDL (mg/dL) 5.7 LDL (mg/dL) 1.1 2.1 .69 CRP (mg/L) –0.4 –1.0

举例：用药配伍不当 病例摘要：男，45岁，职员。高血压5年，最高血压180/120 mmHg， 正服用：复方降压片1片，Qd； 硝苯地平（心痛定）10mg, Tid；阿替洛尔（氨酰心安）12.5 mg, Bid； 血压忽高忽低，在160-150/100-90 mmHg范围； 心超示左心室肥厚: IVS及PW均为13 mm， 空腹血糖6.7 mmol/L，尿常规蛋白（+），吸烟20年，30支/日，大量饮酒。

诊断： 高血压3级、 极高危。

调整药物治疗： 阿司匹林100 mg，Qd；替米沙坦80mg，Qd；氢氯噻嗪（双氢克尿噻）12.5 mg，Qd；硝苯地平缓释片10 mg, Bid； 2周后血压在130-120/80-70 mmHg 范围，随访1年平稳。 同时低盐、低糖和低脂饮食，减轻体重及加强运动等生活方式改善，血糖5.9 mmol/L，尿常规蛋白（-），已戒烟、限酒。

病例分析与点评： （1）该患者为极高危者，故应用证据多、耐受好的替米沙坦--最长效的ARB、疗效24小时，又可减轻左心室肥厚、保护心、肾功能和减少蛋白尿，肾排比例约1%-2%，还可激活PPARγ(30%), 改善血糖、脂代谢。 近年，沙坦（ARB）类药物对心衰、脑卒中、新发糖尿病及心梗的二级预防等试验证据不断揭晓。

病例分析与点评： （2）小剂量氢氯噻嗪协同替米沙坦作用，对血糖和血脂的影响很小。 但，硝苯地平与利尿剂合用不常推荐，其效果不如ACEI/ARB与利尿剂合用。 前者合用更激活交感神经和/或RAAS系统；而后者合用后优势互补、且使神经内分泌平衡。

病例分析与点评： （3）血压难控制，故积极合用硝苯地平缓释片，三联用药。 请注意：国际上的固定剂量的复方降压药多数为2药配伍；而国内的老复方制剂多数4药以上，并且品种老化，多系现在的指南已不推荐的老药。 因此，一般情况，我们可选最新的、最合适的指南推荐用药，并根据个性化特点配伍出新的复方。

病例分析与点评： （4）国内外指南早反复强调，一般不用短效硝苯地平来控制血压，因它对心血管高危者长期预后有害。 阿替洛尔虽比安慰剂降低血压及心血管事件，但比其他BB和 / 或ACEI/ARB的疗效较差。 可参考英国高血压协会2006年指南，除非必须，建议不将阿替洛尔列为抗高血压的一线药物。为何不优化用更好、价廉的药物？

病例分析与点评： （5）合用阿司匹林预防心脑血管病的发生或发展。 这尤其对中国的高血压患者更重要，据2007 中国血脂指南，高血压+高血脂相当中危病人，即一个高血压就相当于3个危险因素。 故应该重视血压与血脂同时达标治疗。

病例分析与点评： （6）值得强调，降压治疗达标的同时，还应使血脂、血糖、体重、生活方式等指标也达到理想水平。 换句话说，对心血管病的中高危人群，应该提倡“五达标”，即全面控制心血管病的多重危险因素。

CHD防治战略 控制动脉硬化病“322”工程： 3高：高血压、高血脂、高血糖 2病：心血管病、脑血管病 2衰：心力衰竭、肾功不全 多学科、全社会、各阶层联盟 防、治、保、康一盘棋 转化：理论-实践，知识-行为， 科学-成果

谢谢