第十三章 药物的构效关系 与新药研究知识简介 药物化学 第十三章 药物的构效关系 与新药研究知识简介

(一)结构特异性药物和结构非特异性药物 第一节 药物的化学结构 与药效的关系 一、药物产生作用的主要因素 二、药物的理化性质和药效的关系 第一节 药物的化学结构 与药效的关系 一、药物产生作用的主要因素 (一)结构特异性药物和结构非特异性药物 (二)受体 (三)药效团 二、药物的理化性质和药效的关系 药物产生作用的主要因素：药物在作用部位的浓度、药物和受体的相互作用

二、药物的理化性质和药效的关系 (一)溶解度和分配系数对药效的影响 溶解度的大小以药物的分配系数P表示。药物的分配系数是指它在生物相浓度与水相中的浓度之比。 1.药物必须有一定的水溶性和一定的脂溶性。水是生物系统的基本溶剂，药物必须有一定的水溶性才能在机体组织内运转，生物膜是脂质膜，药物必须具有一定的脂溶性，才能通过生物膜。药物在机体内转运，始终伴随着在脂——水两相的分配过程。

2.药物分配系数表示脂溶性和水溶性的相对大小。 CO P= ———— CW CO—药物在非水相（一般为正辛醇）的平衡浓度 CW—药物在水相的平衡浓度 P值数字较大，常用lgP表示。 3.药物的分配系数对药效的影响 作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，才能到达作用部位，因而需要较大的脂水分配系数。例如苯巴比妥和硫喷妥的脂水分配系数分别为3和380，前者给药15分钟才起效，后者静脉注射30秒就起效，但易转入脂肪组织故作用短暂。

(二)酸碱性和解离度对药效的影响 多数药物都是弱酸或弱碱，在体液中以离子型和分子型同时存在。它们的比率由解离常数pka和溶液介质的pH决定。表示解离程度的参数是解离度。解离度可由解离常数求得。 解离度过高、过低对药效有何影响？

1.解离度影响吸收故能影响药效 药物以分子态通过生物膜，离子态不易通过生物膜。胃肠道各部分pH值不同，不同的药物在胃肠道部分吸收情况存在差异。例如巴比妥类是弱酸，在胃液（pH1~1.5）中几乎不解离易吸收。季铵类药物琥珀酰胆碱，盐酸黄连素等完全离子化，故在胃肠道吸收不完全。

2.解离度影响分布故能影响药效

（一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响 三、药物与受体间相互作用对药效的影响 （一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响 药物与受体的结合方式： 离子键、氢键、偶极键、范德华力、电荷转移复合物和疏水键等。

(二)药物的各功能基团对药效的影响 药物的药理作用主要依赖于分子整体性，但一些特定基团的改变可使整个分子结构发生变化进而改变理化性质，影响药物与受体的结合以及药物在体内的吸收和转运。 1.烃基引入可改变溶解度，增大脂溶性，还因空间位阻而增大稳定性。例如睾丸素17位引入甲基成甲基睾丸素，不易代谢，可口服。

2.卤素：卤素引入增大脂溶性，并使苯环钝化。例如尿嘧啶分子上引入F原子，成为抗代谢物。 3.磺酸基：磺酸水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活性。为增加水溶性，有时引入磺酸基。例如巯嘌呤难溶于水，引入磺酸基制成磺巯嘌呤钠可配注射剂。

4.羧基：羧基水溶性、电离度均较磺酸低，成盐增加水溶性，生物活性一般下降，但解离度小的羧基与受体的一定碱性基团结合则使活性增强。羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。 5.酯基：酯基是电负性基团，易与受体的正电性部分结合，其生物活性也较强。

6.酰胺基：酰胺能与生物大分子生成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性；以酰胺代替酯生物活性一般无大改变。

7.胺基：胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。在生理环境下，易形成铵离子与受体的负电性部位相互作用。 8.醚类：醚类化合物能定向排列与脂水两相之间，易于通过生物膜。醚中氧和亚甲基是电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。硫醚氧化成砜，形成新的手性中心，可拆分对映异构体。巯氧键使极性增大，一般使水溶性增大。

（三）药物的电荷分布对药效的影响 药物对生物大分子发生作用，二者间必须有亲和力，这种亲和力一方面来自立体结构上的互补性；另一方面来自电性分布的互补性。

1.机体对药物的选择性 生物大分子（受体、酶等）具有三维空间的立体结构，在分子内各部分电子密度分布是不均匀的。药物的电子密度分布必须适应受体、酶的电子密度分布形成互补，才能结合而发挥药效。如果药物的电子密度分布与机体的大分子不具互补性，二者没有亲和力，就不会发生药效。

2.电荷分布影响药物——受体复合物的形成，故能影响药效。 药物的电子密度分布，必须与受体的电子密度分布互补，才能形成复合物。例如苯海拉明的二苯甲基碳原子上电子密度较小，带部分正电荷，这种正电中心与受体的负电区域相互吸引，形成牢固的复合物而产生药理效应。又如普鲁卡因P272

(四)立体因素对药效的影响 1.原子间距对药效的影响 如雌激素构效关系研究雌二醇的两个氧原子间的距离与药理活性关系密切，甾类母核并非必需部分，因人工合成的己烯雌酚，它的反式两个氧原子间距离与雌二醇相似，具有雌激素活性。

2.立体异构对药效的影响 (1)几何异构 几何异构体中的官能团或受体互补的药效基团的排列相差较大，理化性质和生物活性都有较大差别。抗精神病药泰尔登反式异构体作用比顺式强5~10倍。

(2)对映（光学）异构 对映异构体之间除旋光性不同外，其余理化性质均相同，生物活性却有差别，如麻黄碱能收缩血管增高血压，用作血管收缩药和平喘药。而它的光学异构体伪麻黄碱临床上用作减轻鼻和支气管充血的支气管扩张药。

(3)构象异构 分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生的动态立体异构现象为构象异构。只有能为受体识别，并与受体结构互补的构象才产生药理效应，为药效构象。药效构象并不一定就是药物的稳定构象，不同构象异构体的生物活性也有差异。如镇痛药

思 考 题 A 型 题 √ 药物的解离度与生理作用有什么样的关系 A、适度的解离度有最高的活性 B、增大解离度则药物的离子浓度增大，不利于提高生理活性 C、增大解离度则药物的离子浓度增大，使生理活性下降 D、增大解离度不利于在体内的吸收，使生理活性下降 E、增大解离度有利于在体内的吸收，可提高生理 活性 √

B型题 B A D E A A、巯基 B、磺酸基 C、羟基 D、烷基 E、酰胺基 1、增加药物水溶性但本身没有生物活性的基团 2、可与α，β-不饱酮加成并能与金属离子结合的基团 3、增加药物脂溶性的基团 4、与受体可以偶极形式并能以氢键相结合的基团 5、与羟基互为电子等排的基团 B A D E A

C 型 题 A B C D D [1~5] A、烷基 B、卤素 C、两者均可 D、两者均不可 1、引入分子可降低酸性药物的解离度 2、引入苯环上，可提高苯环对氧化的稳定性 3、引入分子中增加化合物的脂溶性 4、引入分子中增加化合物的亲水性 5、具有形成氢键的能力 A B C D D

C 型 题 C A D C B [6~10] A、氨基 B、羟基 C、两者均可 D、两者均不可 6、增加化合物形成氢键的部分 7、增加化合物形成离子的部分 8、增加化合物的脂溶性 9、增加化合物的水溶性 10、引入脂肪键中使活性和毒性降低 C A D C B

X型题 √ √ √ 1.药物的解离度与口服吸收的关系 A.弱酸性药物在胃中易被吸收 B.弱酸性药物在肠道中易被吸收 C.弱碱性药物在胃中易被吸收 D.弱碱性药物在肠道中易被吸收 E.季胺类化合物在胃肠道中均不易被吸收 √ √ √

X型题 √ √ 2.机体中蛋白质的等电点多在7以下，在生理条件下 A.与碱性药物易于结合显示强的生理作用 B.与酸性药物易于结合显示强的生理作用 C.与碱性药物不易结合故碱性药物的生理作用弱 D.与酸性药物不易结合故酸性药物的生理作用弱 E.与中性药物易于结合显示强的生理作用 √ √

3.可以与金属离子形成螯合物的基团 A.巯基 B.氨基 C.羟基 D.卤素 E.羧基 X 型 题 √ √ √ √

第二节 新药研究知识简介 研究与开发新药的工作首先是发现先导化合物。 第二节 新药研究知识简介 研究与开发新药的工作首先是发现先导化合物。 先导化合物（Lead Compound）：指具有生理活性的化合物。可作为进行结构修饰和结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。

一、寻找新药或先导化合物的基本途径 （一）通过偶然事件意外发现 如青霉素的发现 （二）从天然药物活性成分发现先导化合物 如青蒿素的发现 从青蒿（黄花蒿）分离出抗疟有效成分青蒿 素采用修饰方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚。

（三）通过观察药物的临床副作用或者老药新用：如阿司匹林 （四）从药物代谢产物中发现先导化合物 如奥沙西泮 （五）以体内内源性活性物质为先导化合物 如甲地孕酮等。

（六）通过生物大分子及计算机辅助设计方法得到 （七）通过组合化学合成及高通量筛选得到 （八）从药物合成的中间体中发现 如异烟肼 （九）其他新的发现方法 1. 以核苷酸为靶点 2. 综合技术平台

(十)组合化学 为了提高先导化合物的发现机率，从组合化学库中筛选先导化合物已受到重视。组合化学(Combinatorial Chemistry)实际上是以随机筛选为基础的一种寻找新药的高效形式，是以构件单元的组合、连接为特征，平行、系统、反复地合成大量化学实体、形成组合化学库的合成技术。

二、 先导优化的基本方法 对先导化合物进行结构改造以期获得疗效好、毒副作用小的新化合物的过程称为先导优化。 （一）生物电子等排体 二、 先导优化的基本方法 对先导化合物进行结构改造以期获得疗效好、毒副作用小的新化合物的过程称为先导优化。 （一）生物电子等排体 1.定义:P282 2.分类: 经典的生物电子等排体和 非经典的生物电子等排体

3.生物电子等排原理：在基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换，以获得新化合物。 4.用生物电子等排原理设计优化先导化合物的特点

（二）前药原理 何谓前药：药物经化学修饰得到的化合物，在人体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称修饰后的化合物为前药。 前药的目的在于提高生物利用度；增加药物稳定性；减少毒副作用；或促进药物长效化；或掩蔽不适臭味等。 如VA制成VA醋酸酯使VA不至于氧化失效，增加了稳定性。

（三）用定量构效关系方法优化先导化合物 定量构效关系（QSAR）是一种新 药设计研究方法，通过一定的数 学模式对分子的化学结构与其生 物效应间的关系进行定量解析， 从而寻找结构与活性间的量变规 律。定量构效关系是计算机辅助 分子设计的一个重要内容。

三、有机药物的化学结构修饰 （一）化学结构修饰 保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，叫化学结构修饰。 （二）化学结构修饰的目的 1. 提高药物的组织选择性 2. 提高药物的稳定性

化学结构修饰的目的 3.延长药物的作用时间 4.改善药物在体内的吸收 ,提高生物利用度 5.改善药物的溶解性 6.消除药物的不良味觉 7.发挥药物的配伍作用 8.降低药物的毒副作用

(二)药物化学结构的修饰方法 1.成盐修饰 适用于具有酸性或碱性基团的药物 (1)酸性药物的成盐修饰 ①具羧基药物 具羧基的药物酸性较强，可做成钾、 钠、钙等无机盐供药用，也可与有机碱成盐。

②具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基药物 这些药物酸性较具羧基药物强，一般做成碱金属盐供药用，成盐后水溶性增大，pH在中性范围，宜于制成液体制剂，如磺胺醋酰钠、磺胺嘧啶钠等。 ③具酰亚胺基及酰脲基药物 这些药物酸性比具羧基药物低，可做成钠盐供药用，如苯巴比妥等。也可与强碱性有机碱成盐，如胆碱和茶碱成盐为胆茶碱，可降低茶碱对胃肠道的刺激。

酸性药物常用的阳离子有： ④具酚羟基及烯醇基药物 具连烯二醇基团的药物酸性较强，可做成钠盐使用。如维生素C可做成钠盐使用。 ⑴无机阳离子 以钾、钠、钙盐为主。 ⑵有机阳离子 二乙醇胺、乙二胺、胆碱、普鲁卡因等与质子形成的阳离子。

(2)碱性药物的成盐修饰 具脂肪氨基药物碱性较强，常需做成各种无机酸盐；具芳香氨基药物碱性较弱，常做成有机酸盐，可降低毒性，延长作用时间；含氮杂环和芳杂环胺药多与强无机酸成盐；含肼基或胍基药物常做成无机酸盐；季铵碱药物碱性很强，常与强酸成盐。 碱性药物常用的阴离子有： ⑴无机阴离子 主要是盐酸盐、硫酸盐、氢卤酸盐等。 ⑵有机阴离子 枸橼酸、酒石酸、苯磺酸、泛酸、维生素C等。

（二）成酯及成酰胺修饰 成酯修饰主要用于含羟基和羧基药物的修饰，成酰胺修饰常用于含胺基药物的修饰，这些修饰的化合物应具有较好的体外稳定性及体内易变性。

1.具羧基药物的成酯修饰 具羧基的药物酸性较强，因而在口服给药时，常对胃肠道产生刺激；在外用给药时，常对皮肤有刺激作用或不易透过皮吸收。对具羧基药物常作化学结构修饰。如布洛芬对胃肠道有刺激性，修饰成其吡啶甲酯后，刺激性大为改善。

2.具羟基药物的成酯修饰 羟基常是药效基团，也是易代谢基团，因此，羟基成酯后常可延长药物的半衰期，也可改变药物的溶解度及生物利用度等方面的性质。如甲硝唑外用渗透性差，制成其丁酸酯，透皮吸收大为改善。

3.具氨基药物的成酰胺修饰 许多药物都具有氨基，它常是药物与受体相互作用的重要位点。对氨基修饰以后，可增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间，增加药物的化学稳定性等。如溶肉瘤素的氨基经甲酰化，生成氮甲（甲酰溶肉瘤素），毒副作用降低。

（三） 其他修饰 1.氨甲化修饰（H2NCH2-） 利用Mannich反应，将药物氨甲化形成Mannich碱，以改善药物的理化性质。 如将吡喹酮α-碳原子上的活性氢进行Mannich反应形成3-吗啉基吡喹酮，脂溶性高，杀灭血吸虫活性强。

2.药物的开环修饰 环状药物开环后，在体内能迅速环合成原药时，才能作药物的开环修饰。 氨苄青霉素能否进行开环修饰？

3.药物的成环修饰 有些药物分子中，含有两个或两个以上可供修饰的基团，将它们连接成环状化合物，有时是较好的修饰方法。具邻二苯酚结构特征的药物常有易代谢和口服生物利用度差、半衰期短的缺点。最简单的修饰方法是通过亚甲基将两个羟基相连成五元环，既可口服，又可延长作用时间。如阿朴吗啡的环状前药，即达到了上述目的。

4.醚化修饰 地塞米松-21-葡萄糖甙，在结肠经细菌产生的葡萄糖甙酶水解而发挥药效。

思考题 A型题 1.药物经化学修饰得到的化合物，在人体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称修饰后的化合物为 A.原药 B.软药 C.前药 D.硬药 E.药物载体

思考题 A型题 √ 1.先导化合物是 A.临床上已遭淘汰的药物 B.很理想的临床用药 C.具有特定生物活性的化合物 D.不具生物活性但结构新颖的化合物 E.新化学实体 √

B 型 题 E D A C B [1~5]下列药物修饰或前药的目的是 A.已烯雌酚二磷酸酯 B.烟酰胺 C.磺胺嘧啶钠 D.红霉素丙酸酯 E.苯甲酸维生素C酯 1.提高药物的稳定性 2.消除药物的不良臭味 3.使药物在特定部位作用 4.改善药物的溶解性 5.降低药物的毒副作用 E D A C B

C型题 问题1~5 A C A C D A.先导化合物来源之一 B.先导化合物优化方法之一 C.两者均是 D.两者均不是 1.生命基础过程研究 2.计算机辅助药物设计 3.药物合成中间体 4.构效关系研究 5.药物分析手段 C型题 问题1~5 A C A C D

X 型 题 √ √ √ √ 1.可依下列哪些途径对水杨酸进行结构修饰 A.对其羟基进行酯化 B.对其羧基进行酰胺化 C.对其羧基进行酯化 D.对其羧基进行醚化 E.对其羟基进行氨甲基化 √ √ √ √

X 型 题 2.成酯和成酰胺修饰是前药设计的主要方法之一，下列可行成酯和成酰胺修饰的药物是： A.具有氨基药物 B.具有卤素药物 C.具有羧基药物 D.具有羟基药物 E.具有双键药物

X 型 题 3.成盐修饰是前药设计的主要方法之一，下列可进行成盐修饰的药物是 A.具羟基药物 B.具氨基药物 C.具羧基药物 D.具烯醇基药物 E.具酰亚胺基药物

X型题 型题 √ √ √ 4.生物电子等排原理的含义包括 A.互为电子等排体的原子、基团或部分结构的外围电子数相同 B.分子组成相差CH2或其整数倍的互为电子等排体 C.电子等排体在分子大小、分子形状、电子分布、脂溶性、PKa 、化学反应性、氢键形成能力等方面全部或部分存在相似性 D.电子等排体置换均可降低药物毒性 E.电子等排体置换导致生物活性的相似或拮抗 √ √ √

X 型 题 5.下列属前体药物的药是 A.环磷酰胺 B.青霉素G C.氯霉素棕榈酸酯 D.依那普利 E雷尼替丁 END