临床医学研究方法 授课内容 上课时间 临床医学研究方法概论 2014/11/19 15:00-16:00 临床科研常用的设计方案 2014/11/26 15:00-16:00 疗效研究的设计与评价 2014/12/3 15:00-16:00 药物不良反应研究的设计与评价 2014/12/10 15:00-16:00 疾病预后研究的设计与评价 2014/12/17 15:00-16:00 疾病病因研究的设计与评价 2014/12/24 15:00-16:00 地点：2号楼10楼会议室 科研与学术部 信息部

临床医学研究方法 概论

什么是临床研究？ 临床研究是指以患者为主要研究对象，以疾病的诊断、治疗、预后、病因、医疗服务、卫生政策等为主要研究内容，以医疗服务机构为主要研究基地，由多学科人员共同参与组织实施的科学研究活动。

临床研究的主要资源

临床研究的步骤 研究设计

临床研究工作的方向

研究设计方案的类型 第一类 研究者可以控制其防治措施或受试者与可疑致病因素的接触 Ⅰ型方案：论证强度高 1.随机同期对照试验 前瞻性 2.交叉对照试验 3.前-后对照研究 4.随机同期对照对照序贯试验 5.非随机同期对照试验 6.历史性对照研究 前瞻性 回顾性 现况调查 第二类 研究者不能控制其防治措施或受试者与可疑致病因素的接触 Ⅱ型方案：论证强度较高 7.队列研究 （1）同一人群中分组对照 （2）不同人群中进行对照 Ⅲ型方案：论证强度较差 8.病例对照研究 9.横断面研究 Ⅳ型方案：论证强度差 10.叙述性研究（病例分析） 11.个案报道

临床问题转化为科学问题：PICO

影响临床研究质量的因素 ——研究对象选择 1.研究对象的代表性 内部真实性： 影响临床研究质量的因素 ——研究对象选择 1.研究对象的代表性 内部真实性： 是一项研究结果可以反映研究人群真实状况的外延性，即科研结果是否可以推论到靶向人群 外部真实性： 是一项研究结论能应用到其他人群的外延性

增加研究对象的同质性，如限制对象的类型（如年龄、职业、体质特征或疾病分型等），可以改善内部真实性； 增加研究对象的异质性，使得研究对象的代表性范围扩大，则可以改善外部真实性。

2.研究对象的纳入排除标准 首先要求研究对象必须符合公认的临床及相关金标准诊断。同时根据研究目的，进一步拟定严格的纳入标准及排除标准，以保证入选对象保持较高的同质性，从而减少偏倚的发生。

3.样本量 样本量过大：增加工作难度，混杂因素增加 样本量不足：没有达到要求的检验效能，使已 存在的差别不能显示出来，出现非真实的阴性结果

影响样本量的因素

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影响临床研究质量的因素 ——偏倚 偏倚：是指临床研究过程中由于某种或某些原因使研究结果偏离真实情况的系统误差 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚

选择性偏倚 选择性偏倚是由于选择观察对象的方法不当，使得被选入的研究对象或样本人群与其所代表的总体间或不同组的研究对象间某些特征具有系统的差别，因此导致研究的结果与真实的情况发生偏差。选择性偏倚主要产生在设计阶段 控制方法：随机分配；设立对照；严格诊断标准；提高应答率

信息偏倚 在资料收集阶段，由于观察和测量方法有缺陷，使各比较组获得的信息产生系统误差，即信息偏倚。 主要发生在资料收集阶段。 回忆偏倚：时间长，回忆不起来 调查者偏倚：调查者知道研究假设后，有意无意对病 例组更加深入细致的询问，甚至给一些提示 控制方法：盲法收集资料；收集客观指标的资料

混杂偏倚 主要发生在研究设计及资料分析阶段。 控制方法：限制，配比，随机化，分层，标准化，多因素分析 临床疗效与疾病病因研究中，当研究暴露于某种因素与某疾病之间的关系时，由于一个或多个既与疾病有关又与暴露因素密切相关的外部因素的影响，从而掩盖或夸大了所研究的暴露于该疾病的联系。这种影响带来的误差叫混杂偏倚。 主要发生在研究设计及资料分析阶段。 控制方法：限制，配比，随机化，分层，标准化，多因素分析

BMI指数与恶性肿瘤发生的关系 设计方案？ 人群：健康体检人群，依据BMI指数分为暴露组和对照组 队列研究 设计方案？ 病例对照研究 横断面研究 人群：健康体检人群，依据BMI指数分为暴露组和对照组 暴露因素：BMI指数，正常、超重、肥胖的判断标准 对照：体重正常的健康体检人群 结局：恶性肿瘤的发生，诊断标准

BMI与恶性肿瘤发病风险的前瞻性队列研究 【方法】采用2006年某集团体检人群队列(收集基线调查时人口学、生活方式和身高、体重等测量指标信息)，通过主动和被动随访相结合方式，收集肿瘤发病、死亡等结局信息。排除随访时间<1年的新发病例后，采用多因素Cox比例风险回归模型分析低体重、超重和肥胖与肿瘤发病的风险比(HR)和95％CI，调整变量包括年龄、受教育程度、吸烟、饮酒和HBsAg(仅在肝癌中调整)。对男性肺癌、肝癌和女性乳腺癌分别按吸烟、HBsAg和绝经状态分层后纳入模型重新分析。

对象与方法 1．研究对象和基线调查：2006年5月由某集团所属的11家医院按照统一标准，对集团内全体在职及离退休职工开展每两年一次体检，截止2011年12月31日已完成3次体检。内容包括问卷调查(社会人口学信息、生活方式因素、疾病既往史和家族史、工作和生活环境等)、基本体检项目、血液指标检测(包括血常规、生化、肿瘤标志物等)以及影像学检查(包括超声、x线和心电图)。共有137 366名职工参加了体检，人群覆盖率为87．1％。研究对象纳人标准：年龄≥18岁；基线调查时年龄(或出生日期)、身高和体重等信息无缺失；如为肿瘤病例随访时间应≥1年并签署知情同意书。

2．随访和质量控制：所有研究对象每两年主动随访1次，以了解恶性肿瘤发生、死亡和其他死因。对随访中发现的肿瘤新病例，经严格培训的调查员到其诊治的医院摘录病史资料以核实诊断；对死亡者除收集医院病历资料外，还将对家属进行死因调查，并到公安机关核实死因。为弥补发病和死亡病例遗漏，将集团医疗保险系统、唐山市医疗 保险系统以及总医院的出院信息系统提供的数据作为补充手段进行每年一次的被动随访，以发现队列主动随访中遗漏的肿瘤新发病例。调查表资料由经培训人员录入，并进行逻辑校对。采用世界卫生组织国际癌症研究署(IARC／WHO)提供的对肿瘤新发病例进行录入及逻辑核查，按照国际疾病分类第l0版(ICD一10)进行肿瘤病例分类。

3．自变量分类和结局变量定义：由基线调查时医护人员测定的身高和体重计算BMI(kg／m )。超重和肥胖的标准遵循卫生部发布的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》 ，即BMI<18．5 kg／m为低体重，18．5～23．9 kg／m 为正常体重，24．0～27．9 kg／m 为超重，≥28．0 kg／m2为肥胖。 本研究仅分析队列中病例数≥50例的7种恶性肿瘤：肺癌(ICD一10为C33一C34)、结直肠癌(ICD一10为c18-C21)、肝癌(ICD一10为C22)、胃癌(ICD一10为C16)、肾细胞癌(ICD一10为C64一C66，C68)、膀胱癌(ICD—10为C67)和女性乳腺癌(ICD—10为C50)。

结果解释 ——统计学关联到因果关联 ? 统计学关联：P<0.05 因果关联

因果关联的推断标准 1、关联的时间顺序 可以病因发生在疾病之前，实验和队列研究最佳 2、关联强度 比如：OR、RR等 3、关联的可重复性 关联可以在不同人群，不同地区和不同的时间重复观察到 4、关联的合理性 需要结合专业知识，符合疾病的自然史和生物学规律 5、研究的因果论证强度 实验性研究大于观察性研究，有对照的大于无对照的

一个因果研究本身必须达到第1、2条标准（前因后果，关联强度），第3、4条标准（重复性，合理性）是该研究的外部评价，如果不吻合则因果关联的可信度降低。第5条标准（论证强度）决定了因果关联结论的把握度。

信息科 孙婷 小号：613046 QQ：675809027