靶向制剂概述

靶向制剂的概念 靶向制剂（TDS)指能将治疗药物专一性的导向身体所需发挥作用的部位（靶区），而对非靶区没有或几乎没有作用的制剂。 “普通制剂存在专一性吗？” 普通药物无特异性地分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。

靶向制剂的“靶区” 肾靶向制剂 脑靶向制剂 肝靶向制剂 淋巴靶向制剂 肿瘤靶向制剂 基因靶向

靶向制剂的进展 TDS 国外进展： 1、诞生于20世纪70年代，早期TDS主要是针对癌症的治疗药物， 4、1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。

靶向制剂的进展 【案例】吉非替尼片 吉非替尼（易瑞沙）是一种口服的分子靶向治疗药物，用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

靶向制剂的进展 TDS 国内进展 1、我国于20世纪80年代开始TDS的研究 2、在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。

靶向制剂的分类 从药物到达的部位来分类，可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细胞）； ⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。

2. 从靶向传递机理分类，大体可分为三类： ⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。 TDS

靶向制剂的设计 1 被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticles drug delivery systems) 狭义而言：载药微粒被单核-巨噬细胞摄取，通过正常的生理过程转运至肝、脾等器官。

巨噬细胞吞噬外来物及衰竭细胞和任何的入侵物. 药物被巨噬细胞吞噬后去了哪里？ 巨噬细胞吞噬外来物及衰竭细胞和任何的入侵物. 通过正常的生理过程运送至肝、脾等器官的制剂。

研究发现被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。 TDS 分类介绍 被动靶向制剂的体内靶向性 研究发现被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。 通常小于0.1um的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 0.05um<d<2um可定位于肝脏； 2um<d<7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。

TDS 分类介绍 被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质 如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。 如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言，表面带负电荷的微粒可被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒可被肺摄取。 TDS 分类介绍

被动靶向制剂的种类 1、脂质体 2、纳米粒，微球 3、嵌段共聚物胶团 4、树突体 TDS 分类介绍

脂质体 脂质体（liposomes） 是将药物包封于 类脂质双分子层内 形成的微型泡囊。

脂质体在体内的分布 静脉注射90分钟后，里葆多开始明显在肿瘤组织血管周边富集。 这张图片显示了里葆多向肿瘤组织靶向性富集的一个过程，这些图片都是肿瘤组织局部的X光片，第一张是没有注射脂质体阿霉素的图片，第二张是将脂质体阿霉素用荧光进行标记后注射到人体后立即拍照 得到的图片，我们可以看到脂质体阿霉素还都局限在肿瘤组织的血管内；90分钟后再拍照，也就是这个第三张图片，脂质体阿霉素已经透过肿瘤血管进入到肿瘤组织中。 所以，如前面所述，聚乙二醇使里葆多产生隐形特性，骗过体内的免疫识别系统，大大延长半衰期至74个小时；另外，里葆多粒径稳定在85-100nm之间，保证里葆多向肿瘤组织去富集，而不会进入正常组织中，减少对正常组织的毒性作用。 静脉注射90分钟后，里葆多开始明显在肿瘤组织血管周边富集。 Hot-spot fluorescence characterizes heterogeneous permeability of tumor microvasculature

微球、纳米粒 纳米粒：高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上，粒径在1~1000nm 微球(microsphere)系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，亦即基质骨架微粒。 微球的粒径通常在1~250m之间 由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成。

溶蚀 溶蚀 降解

微球、纳米球在体内的分布 微球 是被动靶向，小于7m时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取，7~10m的微球通常被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡中。 纳米球球：一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60~90%)、脾(2~10%)、肺(3~10%)，少量进入骨髓。

嵌段共聚物胶团 （block copolymer micelle） 是球形、纳米化的两亲性 共聚物的超分子装载体， 粒径10－100 nm。 胶团中心可包裹疏水药物， 其亲水性外壳可使胶团分散于水中。

树突体 树突体（Dendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。 当其分子量增加到一定程度时可 形成球状，其中心空穴 可包裹药物，其外壳的多分枝 可作为主动靶向因子的连接点。

树突体 树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。

Macromolecular conjugates

TDS 分类介绍 （二）主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。

靶向制剂的设计 2 修饰的目的： 不被单核吞噬系统识别 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合

聚乙二醇脂质体多柔比星 PEG类的化合物（长循环载体）

Cell 导弹 Micro- particles 主动靶向制剂与靶细胞受体的结合

（三）物理化学靶向制剂 TODDS 分类介绍 采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂。 物理化学靶向制剂包括 磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂

三、靶向制剂的质量评价 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ） 靶向给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ）

3．峰浓度比(Ce) Ce=(Cmax)p／(Cmax)s 式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果 Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。

A.药物-配体结合物 B.纳米囊 C.微球 D.环糊精包合物 E.脂质体 1．以下不属于靶向制剂的是（单选） A.药物-配体结合物 B.纳米囊 C.微球 D.环糊精包合物 E.脂质体 2．脂质体的靶向性有 （多选） A.被动靶向性 B.物理靶向性 C.化学靶向性 D.主动靶向性 E.天然靶向性 3．以下属于物理化学靶向的制剂为（多选） A.栓塞靶向制剂 B.热敏靶向制剂 C. pH敏感靶向制剂 D.磁性靶向制剂 E.前体药物 D ABCD ABCD