Sustained and Controlled Release Preparations Chapter 17

I. Introduction A.Definition (1)sustained release preparation It constitutes any dosage form that provides medication over an extended time by providing drug in a slow first-order or Higuchi fashion.

(2)controlled release preparation It denotes that the system is able to provide some actual therapeutic control (time and site) by obtaining zero-order release from the dosage form.

B.properties (1)reduce the frequency of dosing and prolong the effective time in order to enhance the patient compliance (2)provide uniform C in order to reduce side-effects (3)increase the effectiveness of the drug and better the absorption of the drug (4)drug choice and higher cost

II.Design mechanisms and methods Key: how to hinder the release of the drug from the dosage form A.control the dissolution rate Noyes-Whitney equation: dc/dt=DKA(CS-C)/(Vh) (1)difficultly soluble derivatives: ↓CS (2)polymer complex (3)increase size: ↓A (4)polymer matrix

B.control the diffusion rate adjusting the thickness and porosity of the diffusion layer (1)water-insoluble coating: EC, acrylic resin RS,RL (2)water-insoluble polymer+water-soluble materials (Tween-80, lactose, salts etc) (3)polymer matrix (4)↑viscosity: used in the liquid preparations

C.osmotically controlled release when C in the core is CS, ΔP is constant resulting in constancy of the release rate zero-order finally, C↓, ΔP ↓, V ↓

硝苯地平、羟丙甲基纤维素聚氧乙烯、氯化钠 实例分析——硝苯地平控释片（德国拜耳公司） 释药孔 半透膜 硝苯地平、羟丙甲基纤维素聚氧乙烯、氯化钠 含药层 聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素 渗透活性聚合物 （助推层）

D.control the degradation rate polymer with biodegradability: PLA degradation release+diffusion release E.ion-exchange control ion-exchange resin containing salt-forming functional groups in repeating positions on the polymer chains resin+-drug-+X- resin+-X-+drug- resin--drug++Y+ resin--Y++drug+

III.Design A.drug choice (1)therapeutic range (2)physico-chemical properties: S0 (3)absorption site (4)first-effect (5)t1/2

B.design objectives (1)bioavailability: 80%-120% of common preparation (2)fluctuate coefficient lower than common preparation (3)extended effective time in vivo: 12h or 24h

C.dosage determination pharmacokinetics according to the dosage of common preparation and bioavailability objective (80%-120%) +quick release part

D.dosage form choice (1)tablets: film-coating, matrix, multi-layer, osmotic (2)capsules: matrix granules, beads with coating (3)TTS (4)liquid dosage forms

(2)membrane-type: beads (3)osmotic-type (4)ion-exchange-type E.types (1)matrix-type (2)membrane-type: beads (3)osmotic-type (4)ion-exchange-type buccal cavity adhesive tablets (5)site-specific-type stomach retention tablet colon-specific release

IV.quality evaluation A. In vitro: releasing rate B. In vivo: bioavailability C. correlation of A and B

靶向制剂：指将载体将药物通过局部或者全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统 靶向制剂可提高药效、降低毒付作用、提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的依从性 靶向制剂三要素：定位浓集、控制释药、无毒可生物降解

分 类 一、被动靶向制剂：自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞巨噬细胞摄取，是通过正常生理过程运送到肝、脾等器官。若要求达到其它的靶部位就有困难 二、主动靶向制剂：药物经修饰后定向运送到靶区浓集。比如：修饰成前体药物、连接特定配体、避免被巨噬细胞摄取，防止在肝部浓集，改变微粒在体内的自然分布而达到特定的靶部位

三、物理化学靶向制剂：应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。如：磁性材料与药物结合的磁导向制剂、热敏感制剂等等

被动靶向制剂（之脂质体） 脂质体：将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。也称类脂小球或液晶微囊。双分子层厚度为4nm 1971年，脂质体出现在英国 研究方向：模拟膜的研究；制剂的可控制释放和在体内靶向给药；在体外培养中将基因和其它物质向细胞内传递

组 成 和 结 构 脂质体由磷脂为膜材及附加剂组成。磷脂为两性物质，含有亲水的磷酸基和季铵盐基，疏水的烃基（两个）。适当的条件下可形成双分子层 和胶束的区别：胶束是单分子层

形 成 以磷脂和胆固醇为膜材： 磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成

脂 质 体 的 特 点 靶向性和淋巴定向性 缓释性：将药物包封于脂质体内，可以减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，延长药物的作用时间 细胞亲和性与组织相容性：脂质体是类似生物膜结构的泡囊，对正常组织和细胞无损害和抑制作用

特 点 降低药物的毒性 保护药物，提高稳定性

制备脂质体的材料 磷脂类 胆固醇类

制 备 薄膜分散法：将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶解于氯仿中，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使其在瓶内壁形成薄膜；将水溶性药物溶解于磷酸缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，既得

制 备 逆相蒸发法：将磷脂溶于有机溶剂中，加入待包封的药物的水溶液（水溶液：有机溶剂=1：3~1：6），进行短时超声，形成稳定的W/O型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使壁上的凝胶脱落，减压下继续蒸发，得到水性混悬液，通过凝胶色谱法或者超速离心法，除去未包入的药物，即得

制 备 复乳法：将少量水相与较多量的磷脂油相进行乳化（第一次），形成W/O的反相胶团，减压出去部分溶剂，然后加入大量的水相进行乳化（第二次），形成W/O型复乳，减压蒸发除去有机溶剂，得脂质体。包封率为20%~80%。 如：甲氨蝶呤脂质体

制 备 其他制备方法： 熔融法 注入法 冷冻干燥法 表面活性剂处理法 离心法 超声分散法 [见陆彬主编的《药物新剂型与新技术》]

作 用 机 制 脂质体属于胶体系统，与细胞膜组成相似，可在细胞水平上作用。有以下几种： 吸附：与细胞吸附 作 用 机 制 脂质体属于胶体系统，与细胞膜组成相似，可在细胞水平上作用。有以下几种： 吸附：与细胞吸附 脂交换：脂质体的类脂与细胞膜上类脂发生交换 内吞：主要作用机制。被巨噬细胞作为异物吞噬 融合：脂质体膜材与细胞膜的构成相似而融合进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物

脂质体的质量评价 形态与粒径及其分布 包封率 渗漏率 磷脂的氧化程度

包 封 率 包封率是指测定脂质体中的总药量后，经色谱柱或离心分离，测定介质中未包入的药量 药物总量－介质中未包入的药量 包封率 = 包 封 率 包封率是指测定脂质体中的总药量后，经色谱柱或离心分离，测定介质中未包入的药量 药物总量－介质中未包入的药量 包封率 = ×100% 药物总量

影响包封率的因素 药物的性质和浓度 对于一定的膜材和工艺制备的脂质体其包封率由被包封的药物本身的性质决定：主要取决于药物的溶解特性。脂溶性或者水溶性特别好的药物可以被包封为具有较好包封率的脂质体；药物的电性与脂质体膜电性相反，包封率较高；药物的相对分子量大的比小的包封率高

影 响 因 素 其他影响因素还包括脂质体的制备方法和结构类型、类脂膜的组成、溶剂的组成等 影 响 因 素 其他影响因素还包括脂质体的制备方法和结构类型、类脂膜的组成、溶剂的组成等 一般的，具有高的油水分配系数Poct值的药物都能成功包封在脂质体中，并具有较高的包封率，是适合于脂质体剂型的理想的药物 Poct为药物在辛醇-水两相中的分配系数。对于具有中间值（0.3~4.5）的药物，难于形成理想的脂质体

影 响 因 素 对于不具备适当的油水分配系数的药物，可以在保留药物活性的前提下，通过改变药物的化学结构，使其成为具有药物活性和高的油水分配系数的衍生物，将这样的衍生物包封在脂质体中比原药的效果要好

举 例 氢化可的松本身具有中间的Poct（0.59~1.93）因此用一般的方法不能将氢化可的松制具有高包封率的脂质体。如果将药物制氢化可的松酯，Poct=9。即可以制成具高包封率而且低渗漏率的脂质体

给 药 途 径 静脉注射 肌内和皮下注射 口服给药 眼部给药 肺部给药 经皮给药 鼻腔给药

脂质体的修饰 脂质体属于被动靶向制剂，作为药物载体不能将药物定向运送到任何需要的靶区并分布于靶区。为此需要进行修饰

长循环脂质体 脂质体表面经过适当的修饰后，可避免单核吞噬细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间 脂质体用聚乙二醇（PEG）修饰，增强了其亲水性，减少血浆蛋白与脂质体膜的相互作用，降低被巨噬细胞吞噬的可能，延长在循环系统中滞留的时间，有利于肝、脾以外的组织或器官的靶向作用

免疫脂质体 在脂质体表面接上某种抗体，使具有对靶细胞分子水平上的识别能力，提高脂质体的专一靶向性 结果：提高靶向性，加快免疫应答 胃癌细胞M85—靶细胞 抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体—抗体 丝裂霉素—药物 结果：提高靶向性，加快免疫应答

糖基脂质体 糖基连接在脂质体表面，而不同的糖基有不同的靶向性 半乳糖可被肝实质细胞摄取 甘露糖残基可被K细胞摄取 氨基甘露糖的衍生物集中在肺内

温度敏感脂质体 利用在相变温度时，脂质体状态的改变改善被包封药物的释放速率 将不同比例的膜材混合，得到不同的相变温度 顺铂温度敏感脂质体在升温时，选择性作用于荷瘤小鼠的肿瘤细胞

pH敏感脂质体 采用对PH敏感的类脂为膜材制备脂质体 在PH降低时，可导致脂肪酸羧基的质子化引起六方晶相的形成而使膜融合，释放药物

研究实例 8-甲氧补骨脂素（MOP）脂质体对小鼠黑素瘤细胞黑素生成影响的研究 湖北省95科技攻关项目 制备：LMOP混悬液 水浴超声乳化 小单室脂质体

研究实例 MOP是光敏物，配合光照治疗百癜风。其治疗机制不清楚。临床应用主要是普通制剂（酊剂、凝胶剂等） 普通制剂加入助渗透剂促进药物透过皮肤角质层屏障，但也增加了血液中药物浓度而带来副作用（视网膜、肝毒性） 脂质体与皮肤角质层脂质有高度的相似性，能增强MOP进入角质层或表皮的类脂内并形成贮库，减少不良反应

研究实例 MOP包封于类脂双分子层而形成超微球状的载体制剂，通过靶细胞的吸附、胞吞、脂质交换和融合作用显著改变所包封药物的药物动力学特征，增强细胞对药物的吸收，使药效增强