肝硬化 陶小红 重庆医科大学附属第一医院

一、定义 一种或几种病因长期或反复作用引起的 慢性进行性肝病的后期阶段。 病理—有广泛肝细胞变性坏死、肝细胞 结节性再生、结缔组织增生及纤维化，正 常肝小叶结构破坏和假小叶形成、 肝逐渐变形、变硬。 临床—肝功能损害和门脉高压为主、晚期常出现消化道出血、肝性脑病等并发症。

一、定义 世界性疾病，所有种族、不论国籍、年龄或性别、均可罹患。 年龄35～48岁最多，男：女为3．6～8．1：1。

二、病因 其他病因 寄生虫感染 血吸虫、华枝睾吸虫 胆汁淤积 肝内淤胆或肝外胆管梗阻 循环障碍 慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎 寄生虫感染 血吸虫、华枝睾吸虫 胆汁淤积 肝内淤胆或肝外胆管梗阻 循环障碍 慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎 肝静脉和（或）下腔静脉梗阻 工业毒物 四氰化碳、磷、砷、双醋酚丁、四环素 代谢障碍 血色病（铁质沉积）、肝豆状核变性（铜沉积） 自身免疫性疾病 原因不明 Budd-Chiari Syndrome

二、病因 血色病（铁质沉积）、

三、发病机制 肝细胞变性坏死及再生，纤维 支架塌陷。 肝纤维化形成 肝再生结节出现。 假小叶形成，血管床缩小、扭 曲、被挤压，侧支循环建立。 肝逐渐变形、变硬而致肝硬化。

四、病理 在大体形态上，肝脏变形，中期肿大、晚期明显缩小，质地变硬、重量减轻，外观呈棕黄色或灰褐色，表面有弥漫性大小不等的结节和塌陷区，边缘较薄而硬，肝包膜增厚。

组织学改变 假小叶形成 组织学上，正常肝小叶结构消失或破坏，全被假小叶所取代。

四、病理 大体形态 肝逐渐变形、变硬变小、包膜增厚、结节出现而致肝硬化。

病理分型 1．小结节性 结节的直径3-5mm,＜ 1cm，大小均匀，纤维间隔较窄，结节中可有门脉管道。常见于酒精性肝硬化。

病理 2．大结节性 结节直径大小不等1-3cm，大者直径可达5cm，结节由纤维隔分开，其中可含正常肝小叶。多见于肝炎后肝硬化。

病理 3．混合性 大小结节均有，兼有大、小结节两型的病理特点，临床上绝大多数肝硬化均为此型。

4．不完全分隔型 肝小叶由纤维围成结节，纤维间隔可向小叶延伸，但分隔小叶不完全，再生结节不明显。Schistosoma hematobium

五、临床表现 代偿期 （1/3患者）症状较轻，缺乏特异性。 1.   乏力、食欲减退出现较早、且较突出，腹胀、恶心、上腹隐痛、轻度腹泻等，多呈间歇性，因劳累出现，经休息或治疗后缓解。 2. 营养状态一般、肝轻度肿大、质地较硬、可有轻压痛；脾轻、中度大。 3. 肝功：正常或轻度异常。

五、临床表现 失代偿期 一、肝功能损害表现： 1.全身症状：消瘦、乏力，皮肤干枯、面色萎黄无光泽（肝病面容）；可有不规则低热、夜盲、浮肿等 。 2.消化道症状：纳差、恶心、腹胀、腹泻、黄疸。 3.出血倾向及贫血：鼻、牙龈、皮肤、胃肠出血等，不同程度的贫血。

4. 内分泌紊乱： 垂体－性腺轴 雄激素减少 男 性欲降低,睾丸萎缩 雌激素增多 蜘蛛痣、肝掌 肝功能减退 垂体－肾上腺轴 糖皮质激素减少 4. 内分泌紊乱： 垂体－性腺轴 雄激素减少 男 性欲降低,睾丸萎缩 雌激素增多 蜘蛛痣、肝掌 肝功能减退 垂体－肾上腺轴 糖皮质激素减少 色素沉着 醛固酮增多 钠重吸收增加 少尿,浮肿,腹水 抗利尿激素增多 水吸收增加

4.内分泌系统失调： 蜘蛛病、肝掌、皮肤颜面色素沉着、男性乳房发育、睾丸萎缩及女性月经失调。

五、临床表现失代偿期 二、门脉高压

portal hypertension 门脉系统阻力增加和门脉血流量增多是形成门脉高压的发生机制。

1. 脾大 脾大 多为轻、中度大，部分可达脐下。上消化道大出血时可暂缩小，晚期常伴有脾亢。 正常脾重量 约300 g，增大时500 甚至 1000 gm.长度<10cm.

1. 脾大 血常规 脾功能亢进 贫血 (anemia) 白细胞减少 (leukopenia) 血小板减少 (thrombocytopenia) 出血倾向 (coagulopathy)

四、临床表现 失代偿期 二、门脉高压 2.侧枝循环建立 Collateral shunting 二、门脉高压 　 2.侧枝循环建立 Collateral shunting 食管静脉曲张 （Oesophageal Varices ） 腹壁静脉曲张 痔静脉曲张rectal hemorroid

Esophageal and gastic varice

B.腹壁静脉曲张，

腹壁静脉曲张 C. 痔静脉曲张

二、门脉高压 3.腹水 肝硬化最突出的临床表，失代偿期患者75%以上有腹水。 形成 的机制与下列因素有关： ①门静脉压力增高， 3.腹水 肝硬化最突出的临床表，失代偿期患者75%以上有腹水。 形成 的机制与下列因素有关： ①门静脉压力增高， ②低白蛋白血症， ③淋巴液生成过多， ④继发性醛固酮增多致肾钠重吸收增加， ⑤抗利尿激素分泌增多致水的重吸收增加， ⑥有效循环血容量不足。部分患者可伴有胸水，多见于右侧。

二、门脉高压 4.门脉高压胃肠病 门脉高压性大肠病

二、门脉高压 5.胸水 hepatic hydrothorax 6.肝肺综合征：hepatopulmonary syndrome无肺部疾病、肺内血管短路、肺内血管扩张,低氧血症/肺泡-动脉氧梯度增加三联症.

三、肝触诊 肝脏大小与肝内脂肪浸润、再生结节和纤维化程度有关。 质地坚硬，边缘较薄，早期表面尚平滑，晚期可触及结节或颗粒状，通常无压痛，但在肝细胞进行性坏死或炎症则可有轻压痛。

六、并发症 （一）上消化道出血 为最常见并发症，常引起出血性休克或诱发肝性脑病，病死率很高。出血病因多为食管、胃底静脉曲张破裂、急性胃粘膜糜烂或消化性溃疡。

（二）肝性脑病 是本病最严重的并发症，也是最常见的死亡原因。 （二）肝性脑病 是本病最严重的并发症，也是最常见的死亡原因。

（三）感染 肝硬化患者抵抗力低下，常并发细菌感染，如肺炎、胆道感染、大肠杆菌败血症和自发性腹膜炎等。

（四）肝肾综合征 指失代偿期肝硬化出现大量腹水时，由于有效循环血容量不足及肾内血液重分布等 因素，而发生的功能性肾衰竭，但肾却无重要病理改变。其特征为三低一高 ①自发性少尿或无尿 ②稀释性低钠血症 ③低尿钠 ④氮质血症 美国以肌酐为标准诊断肝肾综合征 肌酐>221uMol/L ，I型；肌酐>132.6uMol/L ， II型 肝肾综合症 引起肝肾综合征的关键环节是肾血管收缩，导致肾皮质血流量和肾小球滤过率持续降低。参与这种功能性改变的因素有：①交感神经兴奋性增高，去甲肾上腺素分泌增加；②肾素血管紧张素系统活动增强，致肾血流量与肾小球滤过率降低；③肾前列腺素合成减少，血栓素A2增加；④失低偿期肝硬化的内毒素增加肾血管阻力；⑤白细胞三烯产生增加，引起肾血管收缩。

（五）原发性肝癌 多在大结节性或大小结节混合性肝硬化基础上并发原发性肝癌，如患者短期内出现肝迅速增大、持续性肝区疼痛、肝表面发现肿块或腹水呈血性等，应怀疑并发原发性肝癌。

（六）电解质和酸碱平衡紊乱 常见的电解质紊乱有： ①低钠血症； ②低钾低氯血症与代谢性碱中毒。

实验室及特殊检查 一、实验室检查(Lab Test) 1．血常规 贫血、脾亢时白细胞和血小板减少。 2．尿常现 胆红素。 3．肝功能 失代偿期 血清胆红素 凝血酶原时间. 白蛋白及白球比例 转氨酶

一、实验室检查 4．免疫功能检查 （l）细胞免疫 半数以上T淋巴细胞低于正常，CD3、CD4和CD8细胞均有降低。 （2）体液免疫 免疫球蛋白 IgG、IgA、IgM 增高。 （3）非特异性自身抗体 如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒伴抗体等出现。 （4）病因为病毒性肝炎者，乙型、丙型或乙型加丁型肝炎病毒标记呈阳性反应。乙型需作DNA定量

一、实验室检查 5．腹水检查 漏出液 并发自发性腹膜炎 有核细胞>= 250X106/L. 并发结核性腹膜炎 癌变腹水

二、特殊检查(Special test) US

钡餐

CT

CT Cryptogenic cirrhosis. Spiral CT in an elderly male patient with progressive abdominal distension. The liver is small and a large volume of ascites is present. However, contact is maintained between the posterior surface of the liver and the diaphragm (arrows), the ‘bare area' since this region is not peritonealized.

CT A CT scan of the upper abdomen showing an widespread (disseminated) carcinoma of the liver (hepato cellular carcinoma). The liver is the large organ on the left side of the picture. Note the moth-eaten appearance.

内镜

内镜 食管静脉曲张 胃静脉曲张

内镜 a b 食管静脉曲张红色征（CR） a ：食管曲张静脉表面CR+: 表现为樱桃红点 b：食管曲张静脉表面CR+：表现为蚯蚓状扩张的红色血管。

超声内镜(Endoscopic ultrasound)

腹腔镜(celioscope)

肝穿刺

诊断 门脉高压 ：脾大、侧枝循环、腹水 肝脏改变 特殊检查：内镜、B超、CT 病理特点：假小叶 病史：病毒性肝炎、长期饮酒等有关病史肝功能损害：白蛋白减低 门脉高压 ：脾大、侧枝循环、腹水 肝脏改变 特殊检查：内镜、B超、CT 病理特点：假小叶

鉴别诊断 1、表现为肝大者，应与慢性肝炎、原发性肝癌、血吸虫病、华支睾吸虫病、肝包虫病，某些累及肝的代谢疾病和血液病等区别。 2、有腹水和腹部胀在者，应与结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、慢性肾小球肾炎、腹腔内肿瘤和巨大卵巢囊肿等到鉴别。 3、肝硬化并发症的鉴别：①上消化道出血：应与消化性溃疡、糜烂出血性胃炎、胃癌等鉴别；②肝性脑病：应与低血糖、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒等鉴别；③肝肾综合征：应与慢性肾小球肾炎、急性肾小管坏死等鉴别。

Child-pugh分级 项目 1 2 3 肝性脑病（期） 无 1-2 3-4 腹水 无 易消退 难消退 胆红素（μmol/L） <34 34-51 >51 白蛋白（g／L） ≥35 28-35 ≤28 凝血酶原时间（秒) ≤14 15-17 ≥18 注：根据5项的总分判断分级，A级 6 分，B级7-9分，C级>10分。

治疗 MANAGEMENT

一、一般治疗 （1）卧床休息： 肝功能损害、黄疽、腹水、出血者。 （2）饮食 ：保证各种营养、进食易消化、富含蛋白质、维生素及足够热量和适量脂肪的食物。戒酒！ （3）静脉输液 摄入不足者，补充热量及营养。

（二）针对病因的治疗 病毒性肝炎者用抗病毒治疗 自身免疫性肝炎用激素治疗, 酒精所致戒酒 药物治疗 目前尚无针对肝纤维化的特效药。

抗病毒治疗

抗病毒治疗

抗病毒治疗 Hepatology 2001 Hepatology 2000

五、抗病毒治疗 核苷类药物治疗降低了HCC的发生 诊断HCC的比例 诊断时间（月） 安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436) 10% P=0.047 5% 拉米夫定 诊断时间（月） Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.

维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者 五、抗病毒治疗 维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者 无疾病生存率 时序检验 P=0.001 N=59 Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9

抗病毒治疗

抗病毒治疗 几种核苷类似物的比较 抗病毒活动 耐药性 对拉米夫定 耐药的病人 毒性 停药后复发 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 ＋＋＋ 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 ＋＋＋ 高 （4年70％） 无效 低 中 ＋＋ 低 （3年11％） 有效 低（有肾毒性） 高 ＋＋＋＋ 低 (初治者1年:0%) 低－中 Telbivudine 替比夫定 素比茯

抗病毒治疗

三、脾功能亢进的治疗 　 1．脾切除术 2．脾动脉栓塞术

四、腹水的治疗 1．限制钠、水摄入：①必须限钠，给无盐或低盐饮食，每日钠摄入500-800mg(氯化钠1.2-2.0g)；②进水量限制在1000ml/d左右，如有低钠血症，则应限制在500ml/d以内；③腹水消退后，仍需限制钠的摄入，以防腹水再发。 2 ．利尿剂 ：主要使用螺内酯和呋塞米。两者联合应用，可起协同作用，并减少电解质紊乱。螺内酯和呋塞米的剂量比例为100mg:40mg。利尿治疗以每天减轻体重不超过0.5kg为宜。 3． 放腹水加输注白蛋白 4． 提高血浆胶体渗透压 5． 腹水浓缩回输 6． 腹腔-颈静脉引流 （Le Veen引流法） 7 ．经颈静脉肝内门体分流术（trans jugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）

五、食管、胃静脉曲张破裂出血的治疗 1．一般性治疗 2．生长抑素及其类似物：生长抑素 3．加压素： 垂体后叶素、三甘氨酸赖氨酸加压素 4．硝酸甘油：与血管加压素共同使用。 5．立止血、凝血酶类制

7.内镜治疗

预防中等-大的曲张静脉破裂出血 内镜治疗 —内镜下套扎治疗（endoscope band ligation, EBL）能有效预防食管曲张静脉首次出血（循证等级：1b;A）

7.内镜治疗

7.内镜治疗

7.内镜治疗 曲张静脉 静脉内注射 静脉旁注 射部位 内镜硬化治疗，曲张静脉内+曲张静脉旁。

Meta-分析结果：EBL与BB在预防首次出血方面的疗效比较（RCT）－－ EBL更为有效 预防中等-大的曲张静脉破裂出血 Meta-分析结果：EBL与BB在预防首次出血方面的疗效比较（RCT）－－ EBL更为有效 Ref：Khuroo MS. et al. Aliment pharmacol Ther 2005;21:1435

Meta-分析提示在控制急性出血方面EBL稍优于EST Juan Carlos Garcia-Pagán and Jaime Bosch Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (2005) 2, 526-535

7.内镜治疗 a b c 组织黏合剂治疗胃底静脉曲张clotting agent a：胃底静脉曲张 b：注射组织黏合剂 c：治疗6个月后复查

6．气囊压迫止血Balloon-tube tamponade

8．TIPS

8．TIPS

9．外科治疗 分流术

9．外科治疗 断流术

六、预防出血及预防再出血的治疗 1．β受体阻滞剂 普奈洛尔（心得安） 2．硝酸酯制剂 硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯 3．钙通道拮抗剂 硝苯吡啶

七、其他并发症的治疗 原发性腹膜炎 肝性脑病 肝肾综合征

八、肝移植.

六、预防出血及预防再出血的治疗 1．β受体阻滞剂 普奈洛尔（心得安） 2．硝酸酯制剂 硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯 3．钙通道拮抗剂 硝苯吡啶

预后 肝硬化的预后与病因、病变类型、肝功能代偿程度及有无并发症而有所不同。 Child-pugh分级有助于判断预后，A级预后最好，而C级预后最差。死亡原因常为肝性脑病、上消化道出血、继发感染和肝肾综合征等。

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