第三章 灭菌制剂与无菌制剂

本章主要内容 第一节 概述 第二节 注射剂 第三节 输液 第四节 注射用无菌粉末 第五节 眼用制剂 第六节 其他灭菌和无菌制剂

第一节 概述 一、基本概念 灭菌与无菌制剂主要是指直接注入人体内或直接接触创伤面、黏膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态。 1. 灭菌和灭菌法 （1）灭菌（sterilization）：是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽胞全部杀灭。 （2）灭菌法（the technique of sterilization）：杀死或除去所有微生物的繁殖体和芽胞的方法或技术。

2. 无菌和无菌操作法 （1）无菌(sterility)：指在一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 （2）无菌操作法（aseptic technique）：系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。

3.防腐与消毒 （1）防腐(Antisepsis)：指利用低温和化学药品防止和抑制微生物生长繁殖的方法 （2）消毒(Disinfection)：指用物理和化学方法将病原微生物杀死的方法 4.灭菌与无菌制剂 （1）灭菌制剂：采用某种物理或化学方法杀灭所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂； （2）无菌制剂：采用无菌操作法或无菌技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

二、灭菌与无菌操作 分类:1、物理灭菌法 （1）干热灭菌法： 火焰灭菌法、 干热空气灭菌法 （2）湿热灭菌法：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法 、低温间歇灭菌法 （3）射线灭菌法：辐射灭菌法、紫外线灭菌法、微波灭菌法 （4）过滤灭菌法 2、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂灭菌法 3、无菌操作法

1.干热灭菌法：是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。 （一）物理灭菌法 1.干热灭菌法：是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。 （1）火焰灭菌法： 定义：直接在火焰中烧灼灭菌的方法。 特点：灭菌迅速、可靠、简便。 适用范围：可用于耐火焰材质的物品、金属、玻璃及瓷器等用具的灭菌，不适用于药品的灭菌。

（2）干热空气灭菌法 定义：在高温干热空气中灭菌的方法。 特点：干热空气穿透力弱，各处温度的均匀性较差，而且干燥状态下微生物的耐热性强，因此本方法灭菌温度较高，灭菌时间较长。 适用范围：可用于耐高温的玻璃制品、金属制品、湿气难以穿透的油脂类、耐高温的粉末化学药品等，如粉针剂用无菌瓶的干燥就可采用干热灭菌法；本方法不适用于橡胶、塑料制品及大部分的药品。

灭菌条件与标准： 繁殖性细菌在100℃以上干热1小时即可被杀死； 耐热性细菌芽胞在120℃以下长时间加热也不死亡，但在140℃前后则杀菌效率急剧增长； 热原经250℃30分钟，或200℃以上45分钟，可遭破坏。 药典规定：135-145℃灭菌需3-5小时；160-170℃灭菌需2-4小时；180-200℃灭菌需0.5-1小时。

2、湿热灭菌法 湿热灭菌法是在饱和蒸气、沸水或流通蒸气中进行灭菌的方法。 （1）热压灭菌法 定义：用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。 特点：此法灭菌效果很强，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，灭菌效果可靠。 适用范围：能耐高压蒸气的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器，等等，是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。

热压灭菌的设备 卧式热压灭菌柜 立式热压灭菌柜 手提式热压灭菌器 常用的几个压力与温度及时间的对应关系 115℃～67KPa～30min

（2）流通蒸气灭菌法 定义：在常压下用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。 特点：不能保证杀灭所有的芽胞，不是一种十分可靠的灭菌法。 适用范围：可用于消毒和不耐高热的药物制剂等。 灭菌条件：通常灭菌时间为100℃30-60分钟。

（3）煮沸灭菌法 定义：把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。 特点：本法灭菌效果较差，不能确保杀灭所有的芽胞。 适用范围：常用于注射器、注射针等器皿的消毒和不耐高热的药物制剂等。 灭菌条件：煮沸30-60分钟，必要时可加入适当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可杀死芽胞菌。

（4）低温间歇灭菌法 操作法： a.温度60～80℃ 1hr 灭菌 b.室温或37℃下放置24hr，再进行上述条件下的灭菌 c.反复操作3～5次 适用范围： 本法适用于不耐高温的制剂的灭菌。缺点是：费时，工效低，且芽胞的灭菌效果往往不理想，必要时加适量的抑菌剂以提高灭菌效率。

3．射线灭菌法 （1）γ-射线辐射灭菌法：利用如60Co或137Cs放射的射线杀菌 不耐热但对光稳定的药品器具、机械 射线强度：2.5×104 Gy

（2）紫外线灭菌法 定义：用紫外线照射杀灭微生物的方法。 机理：紫外线可作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，后者有较强的杀菌作用。 特点：用于灭菌的紫外线一般是200-300nm，灭菌力最强的波长是254nm；紫外线是直线传播，可被不同的表面反射，穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及纯净的水。 适用范围：空气、表面—即环境灭菌或器具灭菌 安瓿中的药液不适用——UV被玻璃吸收 操作前开启UV灯1-2hr左右

（3）微波灭菌法 定义：用微波照射产生的热进行杀菌的方法；微波是指频率在300兆赫到300千兆赫之间的电磁波。 机理：在微波照射下，电场方向每秒钟改变几亿次或几十亿次，这使得极性分子（如水分子）的排列位置随之急剧改变，在此过程中分子间互相撞击、摩擦而生热来实现灭菌的目的。 特点：低温、常压、省时(灭菌速度快，一般为2-3分钟) 。 适用于水性注射液的灭菌 不足：设备和成本的限制，应用不普遍

4、滤过除菌法 定义：滤过灭菌法是指用滤过方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌的方法。 适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。 除菌滤过器： 繁殖菌（1μm左右）；芽胞菌（0.5μm以下） 1）微孔薄膜滤器，孔径的规格一般选用0.22μm或0.3μm； 2）G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在2μm以下； 3）白陶土滤柱，孔径在1.3μm以下。

（二）化学灭菌法 （三）无菌操作法 气体灭菌法：环氧乙烷，甲醛，丙二醇，甘油，过氧乙酸，适于不耐热的医用器具、操作室等的灭菌。 药液法：苯扎溴铵，酚，煤酚皂，乙醇等，适于手指，无菌设备、器具的消毒。 （三）无菌操作法 无菌操作法是指整个制备过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。 适用于制备不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。

1.无菌室的灭菌: 气体灭菌法甲醛溶液加热熏蒸法、丙二醇或三甘醇蒸气熏蒸法、过氧乙酸熏蒸法等 定期用药液法在室内进行喷洒或擦拭室内的用具、地面与墙壁等（如用3%酚溶液、2%煤皂酚溶液、0.2%苯扎溴铵或75%乙醇）小量无菌制剂制备可采用层流洁净工作台。 2.无菌操作 按照无菌操作的要求进行操作

（四）无菌检查法 系指检查药品与辅料是否无菌的一种方法。 药典规定两种方法： 1.直接接种法：供试液接种于培养基上，培养数日后观察 2.薄膜过滤法：供试液过滤后，滤膜在培养基上培养数日后观察

（五）灭菌参数 产生原因：灭菌过程中存在的问题： （1）灭菌温度测量的不是被灭菌物体内部的温度 （2）现行的菌检方法难以检出极微量微生物 因此需对现行的灭菌方法进行可靠性验证，F与F0可作为验证灭菌可靠性的参数。 掌握以下含义： D值：微生物的耐热参数，指在一定温度下，将微生物杀灭90%的所需的时间

（五）灭菌参数 Z值： Z值的意义是降低一个lgD值（或称一个对数单位）所需升高温度的度数，也就是灭菌时间减到原来的1/10所需升高的温度度数。 F值表示在给定的Z值下，一系列温度T下所产生的灭菌效果与参比温度T0下所产生的灭菌效果相同时，T0温度下所相当的灭菌时间

（五）灭菌参数 F0值： 热压灭菌时的可靠性参数。表示121°C下热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要的时间 F0值的影响因素： 容器大小、形状、热穿透系数 灭菌产品溶液黏度、容器填充量 药品的染菌程度 容器在灭菌器内的数量与排布

第二节 注射剂 注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌制剂。

（一）注射剂的分类 1.按分散系统分类 1）溶液型注射剂 水溶液（氯化钠注射液、葡萄糖注射液）与非水溶液（油溶液注射剂） 2）混悬型注射剂 （醋酸可的松注射液）。一般仅供肌肉注射。 3）乳剂型注射剂 （胶丁钙注射液和静脉注射脂肪乳剂） 4）注射用无菌粉末 简称粉针（青霉素和糜蛋白酶等的粉针剂）

（一）注射剂的分类 2.按体积大小和容器分类 1）普通注射剂（安瓿剂） 2）输液（大容量注射剂）

（二）注射剂的特点 1、药效迅速、剂量准确、作用可靠（可避免首过作用） 2、适用于不宜口服的药物 3、适用于不能口服药物的病人 4、可发挥局部定位的作用 5、定向作用（如脂质体和静脉乳剂） 6、缺点：使用不便，注射疼痛，安全性低于口服制剂，稳定性问题，制造过程复杂。

（三）给药途径 1．静脉注射：水溶液，剂量5-50ml，静脉推注(iv bolus);剂量数百ml到数千ml，静脉滴注(iv infusion) ；凡能导致红细胞溶解（溶血作用）或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。 2．肌肉注射：剂量5ml以下，以水溶液为主，也可以是油溶液、混悬液或者乳剂。肌肉注射后药物有一个吸收入血的过程。 3．皮下注射：剂量1-2ml，水溶液，注射于真皮和肌肉之间。

（三）给药途径 4.皮内注射：剂量0.2ml以下，注射到表皮和真皮之间。主要用于过敏性试验或疾病诊断。 5．脊椎腔注射：剂量10ml以下，注射于脊椎蛛网膜下腔内。由于脑脊液的量少且循环较慢，神经组织较敏感，故脊椎腔注射产品质量应严格控制，其pH与渗透压应与脊椎液相等。 6.其他：动脉注射，关节内注射，心内注射，瘤内注射和穴位注射等。

（四）质量要求 1.无菌：不含有任何活的微生物。 2.无热原：用量大的注射剂、供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。 3.安全性：注射剂不应对组织有刺激性或毒性反应。必须经过严格的动物实验，证实使用的安全性。 4.澄明度：注射剂在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。

（四）质量要求 5.渗透压：与血液相等或接近。其中脊椎腔注射液必须等渗；输液剂由于量大最好等渗或稍高渗；其它注射剂由于机体的耐受性和血液的稀释作用，渗透压的要求可以适放宽。 6.pH值：注射剂的pH应尽量与血液相等或接近 (血液的pH为7.4)。考虑到不同药物在不同环境中溶解度和稳定性的不同，而且机体具有一定的缓冲能力，故注射剂的pH可控制在4-9的范围内。

（四）质量要求 7.稳定性：要求注射剂必须具有必要的物理稳定性、化学稳定性和生物学稳定性，确保产品在有效期内稳定和安全。 8.其它：有些注射液（如复方氨基酸注射液），可能含有降压物质，要按规定进行检查，其降压物质必须符合规定。有些注射剂也可能含有升压物质，也要检查合格。在新药开发时有时还要进行溶血试验、血管刺激性试验等。

二、注射剂的溶剂与附加剂 （一）注射用水 （二）注射用油 （三）其他注射用溶剂 （四）注射剂的附加剂

（一）注射用水 1.注射用水的质量要求 （1）概念 1）纯化水。 2）注射用水 3）灭菌注射用水 4）制药用水

（一）注射用水 （2）注射用水的质量要求 检查项目包括： 酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等； 注射用水还必须通过热原检查，每ml中内毒素含量不得超过0.5EU。 pH要求在5.0-7.0范围内，氨含量不得超过0.00002％。

2.热原 （1）热原的定义、产生、机理： 定义：热原(pyrogens)是微生物代谢产生的内毒素。革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强。真菌和病毒也能产生热原。 热原反应机理

2.热原 （2）热原的组成 内毒素＝热原＝脂多糖。 热原的相对分子量在10×105左右。

2.热原 （3）热原的性质 1）耐热性 2）滤过性 3）易吸附性 4）可溶性 5）不挥发性 6）可破坏性

2.热原 （4）热原污染的途径 1）制备蒸馏水时 2）注射用水贮藏时间过长 3）保存 4）营养性药物 5）原料带入 6）各种生产用具 7）在生产制备过程中污染 8）输液器具污染

2.热原 （5）除去热原的方法 1）高温处理 2）活性炭吸附 3）用带有隔沫装置的蒸馏水器可确保制备蒸馏水时不带入热原； 4）反渗透法可以除去微生物或分子量大于300的有机物质，包括内毒素。 5）超滤 6）离子交换法和凝胶滤过法

3.热原检查法 1）家兔法 2）细菌内毒素检查法（鲎试剂法） 鲎试剂法的基本原理是鲎的变形细胞溶解物可与内毒素发生凝集反应。 不能代替家免法。

4.原水的处理 目的：除去水中大部分离子和可能存在的固体杂质等，减轻在制备注射用水时对相应设备的损害。 主要方法：过滤、离子交换法、电渗析法与反渗透法等。 （1）过滤法 可采用各种滤器的组合，如石英砂滤器、活性碳滤器与各种细滤过器的组合。

4.原水的处理 （2） 离子交换法 阳离子交换树脂：#732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，其极性基团是磺酸基，分为氢型和钠型，可用RS03-H+和RSO3-Na+表示。 阴离子交换树脂：#717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂，其极性基为季铵基团，分为氯型和OH型，可用R-N+(CH3)3Cl-或R-N+(CH3)3OH-表示。

特点： 设备简单，节约能源与冷却水，成本低；可除去绝大部分阴、阳离子，对于热原和细菌也有一定的清除作用；树脂需要经常再生处理，处理过程要使用较多的酸碱。 应用范围：供蒸馏法制备注射用水与洗瓶使用。 质量控制：电导仪测定比电阻。比电阻越大表示水中所含的离子越少，一般要求比电阻在100万Ω·cm以上。

4.原水的处理 （3）电渗析法 电渗析法的纯化过程较离子交换法经济，节约酸碱，也可用于离子浓度较高的原水。但本法制得的水比电阻较低，一般在5万-10万Ω·cm。电渗析法广泛用于原水预处理，可除去大部分离子，处理后的水再进行离子交换，可减轻离子交换树脂的负担。

（4）反渗透法 渗透(osmosis) ： 反渗透 (reverse osmosis) ：通过施加—个大于盐溶液渗透压的压力，使纯水透过半透膜与盐溶液分离。 一级反渗透装置一般可除去90%-95%的一价离子，或98%-99%的二价离子，但除去氯离子的能力有限，达不到药典的要求，二级反渗透装置可以较彻底地除去氯离子；

5.注射用水的制备 1.蒸馏法制备注射用水 TZ-100 塔式蒸馏水器 塔式蒸馏水器结构图 LD系列列管式多效蒸馏水机 多效蒸馏水器示意图

5.注射用水的制备 2.反渗透法制备注射用水 反渗透法设备简单，节省能源和冷却用水。 一级反渗透装置，达不到药典的要求，二级反渗透装置可以较彻底地除去氯离子；反渗透法也有机械的过筛作用，对有机物质的排除与其分子量的大小有关，分子量大于300的有机物可基本除尽，故可除去微生物、病毒和热原。

5.注射用水的制备 3.综合法制备注射用水 多效或气压式蒸馏水机 电渗析或反渗透装置 贮水器80C 阳离子树脂床 注射用水 阴离子树脂床 3.综合法制备注射用水  多效或气压式蒸馏水机 电渗析或反渗透装置 贮水器80C 阳离子树脂床 注射用水 阴离子树脂床 混合树脂床 自来水 细滤过器 脱气塔

（二）注射用油 植物油，包括麻油、大豆油、花生油、蓖麻油和茶油等，是由各种脂肪酸的甘油酯所组成的混合物。 碘值 酸值 皂化值 油脂的酸败

(三）其他注射用溶剂 1．乙醇 2．甘油 3．丙二醇 4．聚乙二醇 5.苯甲酸苄酯 6．油酸乙酯 7．二甲基乙酰胺

（四）注射剂的附加剂 定义：注射剂中除主药和溶剂外所添加的其它所有物质统称为注射剂的附加剂。 添加附加剂的目的： 1）增加药物的溶解度； 2）提高注射剂的化学与物理的稳定性； 3）抑制注射剂中微生物的生长； 4）减轻注射时的疼痛；  

（四）注射剂的附加剂 1． 增溶剂、润湿剂或乳化剂 聚山梨酯80、40、20，聚维酮，卵磷脂、普郎尼克F-68（泊洛沙姆188）和聚氧乙烯蓖麻油等。 卵磷脂主要作为乳化剂用于静脉注射用脂肪乳剂中；聚氧乙烯蓖麻油作为增溶剂可用于难溶性药物，但毒副反应较大。

（四）注射剂的附加剂 2．缓冲剂 包括醋酸-醋酸钠，磷酸氢二钠-磷酸二氢钠，枸橼酸-枸橼酸钠，酒石酸-酒石酸钠，碳酸氢钠-碳酸钠等缓冲对，还可用盐酸、氢氧化钠等调节pH值。

（四）注射剂的附加剂 3.助悬剂 包括明胶、果胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等，在混悬型注射剂中是不可缺少的，其中比较常用的是0.5%的羧甲基纤维素钠。 4.抗氧剂与螯合剂 抗氧剂主要有亚硫酸钠，亚硫酸氢钠（近中性时用），焦亚硫酸钠（偏酸性时用）和硫代硫酸钠（偏碱性时用）等，螯合剂主要是EDTA的钠盐。

（四）注射剂的附加剂 5.抑菌剂 苯甲醇、羟苯丁酯或甲酯、苯酚、三氯叔丁醇和硫柳汞等 6.局部止痛剂 盐酸普鲁卡因和利多卡因。用于进行肌肉或皮下注射时易产生疼痛的制剂，可提高用药的顺应性。

（四）注射剂的附加剂 7.等渗调节剂 氯化钠和葡萄糖。 8.填充剂与保护剂 乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸和人血清白蛋白（HSA）等。

三、注射剂的制备 注射剂生产过程包括: 1.容器的预处理、洗涤、干燥、灭菌和冷却 2.原辅料及注射用水的准备 3.注射剂的配制、过滤、灌封、灭菌、 4.质量检查、印字或贴签、包装

（一）注射剂的容器及处理方法 1、 注射剂容器的种类： 安瓿 青霉素小瓶 输液瓶 软包装

2. 注射剂容器的质量要求： ①无色容器应透明，以便于观察注射剂的澄明度、杂质和颜色变化等； ②容器的玻璃的膨胀系数较低、耐热性优良； ③容器的玻璃要有足够的物理强度， ④容器玻璃的化学稳定性要好。 ⑤对安瓿而言，玻璃的熔点应较低，易于熔封； ⑥容器的玻璃不得有气泡、麻点及砂粒等质量问题。

注射剂容器的质量检查 1.物理检查：容器的外观、尺寸、应力、清洁度和热稳定性等。 2.化学检查包括容器的耐酸性、耐碱性等。 3.当安瓿材料发生变更时，虽然理化性质检查合格，最好再进行模拟试验，如将药液装入安瓿，按正常程序进行封口，加热灭菌，甚至高温加速等，以观察是否出现任何质量问题。

3、注射剂容器（安瓿）的预处理： 切割： 圆口： 大生产时可采用安瓿自动割圆机。 易折安瓿，勿需再切割与圆口，用时可直接放到洗灌封联动机上。 密封安瓿，可在净化空气下用火焰开口，直接灌封。

4、注射剂容器的洗涤 热处理 甩水洗涤法 加压喷射气水洗涤法 超声波洗涤法 洁净空气吹洗法

5、注射剂容器的干燥和灭菌 烘箱：一般用120～140℃干燥 电热红外线隧道式烘箱：一般350℃经5分钟，能达到安瓿灭菌的目的。 对用于盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的安瓿须用180℃干热灭菌1.5h或隧道内350℃ 5分钟。

（二）注射液的配制 1．原辅料的质量要求与投料计算 符合规定的质量标准。 注射用规格。 活性炭要使用针剂用炭。 在配制注射剂前，按处方规定计算原辅料的用量， 在称量时应两人核对。

（二）注射液的配制 2、配制用具的选择与处理 夹层的不锈钢配液缸、玻璃、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等 3、注射剂的配制方法 稀配法 浓配法

（3）注意事项 配制应在洁净的环境下进行，一般不要求无菌 配制毒剧药品注射液时，严格称量与核对，并谨防交叉污染。 对不稳定的药物更应注意调配顺序，有时要控制温度与避光。 对于难滤清的药液，可加入0.1%-0.3%的活性炭助滤。 配制油性注射液时，一般要先将注射用油在150-160℃灭菌1-2小时，冷却后再进行配制。

（三） 注射剂的滤过 （1）滤过机理 介质滤过 表面（筛析）截留作用：微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜 深层截留作用：砂滤棒、垂熔玻璃滤器等 滤饼滤过

（2）滤过的影响因素 遵循Poiseuile公式 滤速与操作压力成正比 滤速与滤液的黏度成反比 滤速与毛细管半径的4次方成正比 滤速与滤材的毛细管长度成反比

（3） 滤过器 普通漏斗： 垂熔玻璃滤器：硬质中性玻璃细粉烧结而成。 类型：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒 特点：化学性质稳定，吸附性低，不影响药液的pH值，无微粒脱落，易于清洁，可热压灭菌；

应用：精滤或膜滤器前的预滤。 砂滤棒： 粗滤硅藻土滤棒：用于黏度高、浓度较大滤液的滤过。 多孔素瓷滤棒：用于低黏度液体的滤过。 特点：砂滤棒易于脱砂，对药液吸附性强，难于清洗，但价廉易得，滤速快，适于大生产粗滤之用。

微孔滤膜滤过器：醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜、聚砜膜和聚丙烯腈膜等。 特点：滤材薄，阻力小，孔径小而均匀，面积大，速度快，对微粒的截留能力强，不影响药物酸度，不易吸附药液，不易有杂质脱落，多为一次性使用，不会有交叉污染。 不足：孔径小，容易堵塞，有些纤维素膜的稳定性不佳。 板框压滤器 钛滤器

（4）滤过装置 ： 采用粗滤与精滤相结合的方法，如砂滤棒→垂熔玻璃滤球→微孔膜滤器 高位静压 减压滤过 加压滤过

（四）注射液的灌封 灌封室是注射剂生产的关键地区，其环境要严格控制 封口有顶封和拉封，现多用拉封。 惰性气体：氮气，二氧化碳（不适于碱性药液）。 可能出现的主要问题：剂量不准确、封口不严、出现大头(鼓泡)、瘪头、焦头等。

（五）注射剂的灭菌和检漏 注射剂灌封后必须在规定时间内（一般为12h）内进行灭菌。 灭菌既要保证微生物全部杀灭，又要保持药物稳定。 对热稳定的产品均应采用热压灭菌； 不耐热的品种可采用流通蒸汽灭菌； 以油为溶剂的注射剂选用干热灭菌 灭菌时间还可根据具体情况加以调节。

（五）注射剂的灭菌和检漏 检漏多用灭菌检漏两用灭菌器。 灭菌完毕后，从进水管放进冷水使安瓿温度降低，然后抽气使灭菌器内压力降低。真空度达85.3-90.6kPa(640-680mmHg)后停止抽气，将颜色水吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，再将色水抽回贮器中，开启锅门淋洗安瓿后检查，剔去带色的漏气安瓿。

四、注射剂的质量检查 1、澄明度 2、热原检查 3、无菌检查 4、降压物质检查 5、其他检查

五、注射剂举例 例1：2%盐酸普鲁卡因注射液 处方：盐酸普鲁卡因 20.0g 氯化钠 4.0g 盐酸（0.1mol/L）适量 注射用水加到 1000ml 制法: 取注射用水约800ml，加入氯化钠，充分搅拌使溶解，加入盐酸普鲁卡因，充分搅拌使溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH至符合要求，再加水至足量，搅匀，滤过，分装于中性玻璃容器中，封口，再经流通蒸气100℃ 30分钟灭菌。瓶装时可适当延长灭菌时间(如100℃，45分钟)

例2：维生素C注射液 处方： 维生素C 104g 碳酸氢钠 49g 亚硫酸氢钠 2g 依地酸二钠 0.05g 注射用水加至 1000ml

[制法] 1.容器的处理（略） 2.配制：在配制容器中加入处方量80%的注射用水，通二氧化碳至饱和，加入维生素C溶解后，然后分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节溶液pH6.0-6.2， 添加二氧化碳饱和的注射用水至足量； 3.滤过：用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，滤液中通二氧化碳； 4.灌封：在二氧化碳或氮气流下灌封； 5.灭菌和检漏：100℃ 15min流通蒸气灭菌。

例3：醋酸可的松混悬型注射剂 处方： 醋酸可的松微晶 25g 氯化钠 3g 羧甲基纤维素钠 5g 硫柳汞 0.01g 聚山梨酯80 1.5g 注射用水加至1000ml 100℃ 30min振摇下灭菌 醋酸可的松：主药；氯化钠：调节等渗；羧甲基纤维素钠：助悬；硫柳汞：抑菌；聚山梨酯80：润湿

例4、已烯雌酚注射剂 [处方] 已烯雌酚（主药） 0.5g 苯甲醇（抑菌剂） 0.5g 注射用油加至 1000ml 【制法】 配制：取适量注射用油，加入已烯雌酚和苯甲醇充分搅拌使溶解，再加入适量注射用油至足量，搅匀； 滤过：用干燥垂熔玻璃漏斗滤过； 灌封：分装于中性玻璃安瓿中，封口； 灭菌：经150℃ 1h干热灭菌。

第三节 输液 一、概述 定义：由静脉滴注输入体内的大剂量注射剂 （一）、输液的种类： 电解质输液 营养输液 胶体输液 含药输液

（二）输液的质量要求 1、无菌，（必须）无热原 2、pH值与血浆的pH相近 3、渗透压应为等渗或偏高渗，不能低渗 4、不得添加抑菌剂 5、澄明度应符合要求 6.过敏性物质或降压物质 (不含有)

（三） 渗透压的调节 1. 定义： （1）等渗溶液 （2）等张溶液 2. 渗透压的调节：制剂的渗透压应该和体液的渗透压相等，即控制在280-310mOsm/L的范围内,常用的渗透压调节剂是氯化钠和葡萄糖等

（1）根据定义进行调节 临床上用渗量(Osm)或毫渗量(mOsm)作为体液渗透压的单位。1000 mOsm=1 Osm。 体液（包括血浆）的渗透压的平均值为298mOsm，正常范围为280-310mOsm，换言之，要调节等渗溶液就需要298 mmol/L的非电解质分子或298 mmol/L的电解质离子。根据这样的标准可以计算出调节等渗所需的物质量。

（2）氯化钠等渗当量法 氯化钠等渗当量: 就是指1克药物呈等渗的氯化钠的量。 氯化钠等渗溶液的浓度为0.9%。

（3）冰点降低法 血浆或泪液等体液的冰点为-0.52°C，因此，只要降低值调节为-0.52°C，则该溶液就是等渗溶液。 公式： W=（0.52-a）/b W为使溶液等渗，在100g溶液中需加入的物质的克数； a为调节前溶液的冰点降低值； b为待加入物质1%溶液具有的冰点降低值。

二、输液的制备 （一）输液生产工艺的流程图 见教材

（二）输液的制备与质量检查 1.输液容器的清洁处理 玻璃瓶的清洁处理 注射用水直接冲洗 酸洗法 碱洗法 橡胶塞的清洁处理

2.输液配制 注射用水 浓配法 稀配法 称量时必须严格核对原、辅料的名称、规格和重量； 配制过程中通常加入0.01%-0.5%的针用活性炭，活性炭具有吸附热原和杂质、脱色以及助滤的作用。

3.输液的滤过：预滤可采用陶瓷砂滤棒等，精滤多用微孔滤膜 4.输液的灌封：50°C药液灌注、加膜、盖橡胶塞、轧铝盖 5.输液的灭菌：不超过4小时 6.输液的质量检查 （1）澄明度与微粒检查 （2）热原、无菌检查 （3）含量、pH、渗透压等

三、输液存在的问题及解决方法 澄明度、染菌和热原 1. 澄明度问题 原辅料的质量 输液容器与附件的问题 生产工艺以及操作 医院输液操作

2. 染菌问题 原因：生产过程中环境受到严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严或者漏气 解决方法：尽量减少生产过程中的污染，同时要严格灭菌，严密包装。 3. 热原污染： 使用过程中的热原污染应引起注意，使用一次性全套输液器 4.微粒问题：加强工艺过程管理、采用先进技术等

四、举例 （一）葡萄糖注射液 处方 5% 10% 注射用葡萄糖 50 100 1%盐酸 适量 适量 注射用水加至 1000ml 1000ml

制法：浓配法 1、处方量的葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成50%～60%的浓溶液 2、盐酸调节pH至3.8-4.0 3、加0.1%注射用活性炭搅拌均匀，煮沸15分钟，趁热滤过脱炭 4、滤液加注射用水至所需量，测pH及含量合格后精滤至澄明 5、灌装封口，于115℃30min热压灭菌，检漏，包装

（二）复方氨基酸注射液（输液） 处方 L-赖氨酸盐酸盐 19.2g L-缬氨酸 6.4g L-蛋氨酸 6.8g L-组氨酸盐酸盐 4.7g L-亮氨酸 10.0g L-苯丙氨酸 8.6g L-异亮氨酸 6.6g L-苏氨酸 7.Og L-精氨酸盐酸盐 10.9g L-色氨酸 3.Og 甘氨酸 6.0g L-半胱氨酸盐酸盐 1.0g 亚硫酸氢钠（抗氧剂） 注射用水加至 100Oml

制备： 1. 取约800ml热注射用水，按处方量投入各种氨基酸，搅拌使全溶 2. 加抗氧剂，并用10%氢氧化钠调节pH至6.0左右 3. 加注射用水适量，再加0.15%的活性炭脱色，过滤至澄明 4. 灌封于200ml输液瓶内，充氮气，加塞、轧盖， 5. 于100°C灭菌30分钟即可。

（三）静脉注射用脂肪乳剂（O/W） 1、质量要求： 微粒直径90%<1μm，不得有大于5 μm的微粒 成品耐受热压灭菌 无副作用，无抗原性，无降压与溶血作用

2、原料选择： 油相：大豆油、麻油、红花油、棉子油等 乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F68 例：静脉注射脂肪乳剂 处方： 大豆油（注射用） 150g 大豆磷脂（精制品） 15g 甘油（注射用） 25g 注射用水 加至 1000ml

制备： 1. 称取大豆磷脂15g，高速组织捣碎机内捣碎后，加甘油25g及注射用水400ml，在氮气流下搅拌至形成半透明状的磷脂分散体系。 2. 放入二步高压匀化机，加入精制豆油与注射用水，在氮气流下匀化多次后经出口流入乳剂收集器内。 3. 氮气流下经垂熔滤器过滤，分装于玻璃瓶内，充氮气，瓶口加盖涤纶薄膜、橡胶塞密封后，加轧铝盖。 4. 水浴预热90℃，于121℃灭菌15min，浸入热水中，缓慢冲入冷水，逐渐冷却，置于4-10℃下贮存。

第四节 注射用无菌粉末和冻干制品 一、概述 定义：注射用无菌粉末系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中，临用前用适当的溶剂溶解或混悬而成的注射剂。注射用无菌粉剂又简称粉针。 适用范围 ：注射用无菌粉末适用于在水溶液中不稳定的药物。 分类：注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装产品。

质量要求 供直接分装成注射用无菌粉末的原料药应无菌； 凡用冷冻干燥法制备，其药液应无菌，灌装时装量差异应控制在规定以内； 标签上应有用前配制方法说明。 注射用灭菌粉末的其它各项检查（如澄明度、无菌、热原、不溶性微粒等）与注射剂相同。

二一、注射用无菌分装产品 （一）物理化学性质的测定 物料的热稳定性 临界相对湿度：吸湿后流动性差，剂量不准，分装车间相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下 粉末晶型与松密度：应制得易于流动的结晶外形和适宜的粒度以利于分装 （二）生产工艺 原料药物精制达到无菌要求 分装采用无菌操作，分装机有局部层流装置 制得的无菌粉末若在干燥状态下可耐受一定时间的高温，则应补充灭菌。

（三）无菌分装工艺中存在的问题 1.无菌问题 2.澄明度问题 3.吸潮变质问题 4.装量差异问题

二、注射用冷冻干燥制品 冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。特点如下： 不耐热药物可避免因高热而分解变质 所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性 含水量低，不易氧化，有利于产品长期贮存 产品中微粒物质少 剂量准确，外观优良 缺点：溶剂不能随意选择，需特殊设备，成本较高

（一） 冷冻干燥的原理： 冷冻干燥是利用水在低温低压条件下升华的性能进行的。当温度和压力低于水的三相点时，水的存在状态只有固态和气态，此时减压抽气，并给予适当的热量，水可由固态不经过液相直接变为水蒸气除去。

（二） 冷冻干燥的工艺过程 新产品应首先测定产品的低共熔点。 溶液经无菌滤过后分装在灭菌的安瓿或玻璃瓶内 （1）预冻 （2）升华干燥 一次升华法： 反复预冻升华法 （3）再干燥

（三） 冷冻干燥过程中常出现的异常现象 （1）含水量偏高：原因为装液量过多，干燥过程供热不足，真空度不够，冷凝器温度不够低等 （2）喷瓶：因为有少量液体存在，如冻结不彻底或升华过快造成局部过热发生融化 （3）产品外观不饱满或萎缩成团粒：内部升华的水蒸气不能及时抽去，与表面已干层接触时间较长使其逐渐潮解所致

注射用无菌粉末的举例 注射用细胞色素C 处方 （按每支注射剂计算） 细胞色素C 15mg 葡萄糖 15mg 亚硫酸钠 2.5mg 亚硫酸氢钠 2.5mg 氢氧化钠 适量 注射用水 0.7ml

制法 在无菌环境中，称取处方量的细胞色素C和葡萄糖，加入注射用水，在氮气流下加热（温度控制在75°C以下）、搅拌，使充分溶液后，加入亚硫酸钠和亚硫酸氢钠，搅拌使溶解；用2mol/L的氢氧化钠调pH至7.0-7.2，再加入占全量0.1-0.2%的针用活性炭，搅拌数分钟后，趁热滤过脱炭，滤液进行含量与pH值的测定，合格后用5号垂熔玻璃漏斗滤清，分装于西林瓶中，低温冷冻干燥约34小时，在无菌条件下加塞、扎盖即得。

第五节 眼用制剂 一、概述 眼用制剂是指治疗或诊断眼部疾病，并直接施与眼部的制剂。 第五节 眼用制剂 一、概述 眼用制剂是指治疗或诊断眼部疾病，并直接施与眼部的制剂。 眼用制剂包括所有用于眼部起治疗、保健、预防作用的眼用溶液剂、眼用混悬液、眼膏剂、眼用注射剂、眼用凝胶剂、眼用植入剂等制剂及用于提高视力的接触眼镜及其附属制剂等。

二、眼用药物的吸收 （一）给药途经 1. 滴入给药： 2. 眼内注射 3. 眼外给药

（二）影响药物吸收的因素 1.角膜的通透性 2.角膜前影响 药物从眼睑缝隙损失：7l－30 l， pH=6.5-7.6 药物从鼻泪导管排除：4－10分钟 药物从外周血管消除

增加药物吸收的方法 增加粘度： 减少给药体积，增加给药次数和浓度 pH 渗透压 pKa 刺激性 表面张力

三、滴眼剂 （一）定义:滴眼剂是指一种或多种药物制成的直接用于眼部的外用液体制剂。 水性、油性澄明溶液 混悬液 乳剂

（二）质量要求 1、pH值：眼睛可以耐受的正常pH值为5.0-9.0，一般多选择6.0-8.0。 2、渗透压：眼球可耐受相当于0.6%-1.5%氯化钠溶液的渗透压。 3、无菌：术后用药、眼外伤滴眼剂：绝对无菌，并且不能使用抑菌剂和抗氧剂，单剂量包装。

4、澄明度：对滴眼剂澄明度的要求低于注射剂。 5、粘度：滴眼剂适宜的粘度范围在4.0-5.0 Pa.s之间 6、稳定性：溶液的pH值、离子强度、外界温度、光线等会影响稳定性。

（三）处方设计与附加剂的选择 1、pH值的调整 2、渗透压的调整 3、无菌度的保持

增溶剂和助溶剂多为表面活性剂，如洁尔灭、卖泽、吐温等，其作用主要是增加药物的溶解度。 4、粘度的调整 5、增溶剂、助溶剂、抗氧剂等 增溶剂和助溶剂多为表面活性剂，如洁尔灭、卖泽、吐温等，其作用主要是增加药物的溶解度。 抗氧剂主要包括：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等。

（四）生产工艺 容器的处理 ：聚烯烃塑料 玻璃滴眼瓶 ＋橡皮帽 药液的配制与过滤： 药液的灌装：减压灌装法 （1）性质稳定的药物： 原辅料→配滤、过滤（灭菌） →分装→灭菌→质检→印字包装 洗瓶（塞） → 灭菌 （2）不耐热药物的品种，全部无菌操作法制备。 （3）眼部手术或眼外伤的滴眼剂，单剂量包装制剂。

（五）质量检查 装量 澄明度 混悬液粒度 无菌 微生物限度 含量测定等

（七）举例 氧氟沙星滴眼剂 [处方]： 成分 用量 处方分析 氧氟沙星 3g 主药 氯化钠 8.5g 等渗调节剂 羟苯乙酯 0.3g 防腐剂 成分 用量 处方分析 氧氟沙星 3g 主药 氯化钠 8.5g 等渗调节剂 羟苯乙酯 0.3g 防腐剂 醋酸 qs pH调节剂 氢氧化钠 qs pH调节剂 注射用水加至1000ml 溶剂 

[制法]： 取氧氟沙星，加注射用水约200ml，滴加醋酸使恰好溶解。另取羟苯乙酯，用适量热注射用水溶解，加入氯化钠使溶解。将上述两溶液混合，用氢氧化钠溶液调节pH，过滤，加注射用水至1000ml，灌装，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。