第八章 透皮给药制剂

本章内容： 概述 透皮给药制剂的研究技术 透皮给药制剂的制备

第一节 概述 一、透皮给药系统的概念 透皮给药系统或称透皮治疗系统是指透皮给药的制剂，即透皮制剂。(TDDS: transdermal drug delivery systems;TTS: transdermal therapeutic systems) 透皮给药制剂透皮肤贴敷方式用药，药物透过皮肤，由皮肤毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防疾病作用。

透皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。 常用的剂型为贴剂，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。

二、TDDS 的发展与特点 自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。 2002年为30亿美元，2010年该剂型市场销售额将达到215亿美元，2015年达到315亿美元，最终形成口服、注射和“透皮给药”制剂（黏膜）三大给药剂型“三分天下”的市场态势。透皮释药系统药物市场增长前景非常乐观。 透皮释药系统新药品种日益增多，目前这类药物市场大多被心血管系统用药、止痛药、激素类药品等长效治疗药物所占领 。

优点： 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活。 维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用。 延长有效作用时间，减少用药次数。 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。

口服给药与透皮贴剂的作用比较

缺点 皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很小，起效慢，多数药物不能达到有效治疗浓度。 水溶性药物透过率非常低，虽可通过扩大给药面积或多次给药增加透过程度，但容易增加皮肤的刺激。 不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物。 每日剂量超过5mg的药物就已经不容易制备成理想的TDDS。 TDDS是一类吸收不完全的制剂，即在规定用药时间内仅有部分药量由系统释放和吸收。而剩余量的药物总是随TDDS系统在用药时间后被撕离而丢弃。如标示量为25mg的每24小时用药一次的硝酸甘油TDDS大约只有5mg被吸收，占给药总量的20%，而80%浪费掉了。

三、药物透皮吸收过程 皮肤结构和生理

1．表皮：表皮由各种形态大小不同的上皮细胞构成这些细胞从基底层发育而成，这层细胞不断分化，由基底层向外推移分化成棘层、粒层、透明层和角质层。 2．真皮：真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。 3．皮肤附属器：皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透皮吸收的主要途径。 4．皮下组织：皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为6种脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。

药物在皮肤内的扩散过程，有两条途径： 表皮途径 透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环——主要途径 皮肤附属器途径 毛囊、皮脂腺、汗腺——次要途径 一些离子型和水溶性大分子药因难于通过富含类脂的角质层，多通过第二条途径进入。

四、透皮给药制剂的分类 (一)膜控释型 (二)粘胶分散型 (三)骨架扩散型 (四)微贮库型

(一)膜控释型 膜控释型TDDS主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。 膜控释型TDDS示意图

(二)粘胶分散型 粘胶分散型TDDS的药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。

(三)骨架扩散型 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS，也可以在复合后再行分割。

微贮库型TDDS的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。 (四)微贮库型 微贮库型TDDS的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。 制备：把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。 闭合底盘 粘性泡沫层 粘胶层 微型药库

第二节 透皮给药制剂的研究技术

一、影响药物透皮吸收的因素 （一）生理因素 皮肤的水合作用； 角质层的厚度； 皮肤的条件； 皮肤的结合作用与代谢作用。

（二）剂型因素与药物的性质 1 药物剂量和药物浓度： 2 分子大小及脂溶性 TDDS首选药物： 一般是剂量小、作用强的药物 半衰期短需要频繁给予的药物 常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作用的药物。 2 分子大小及脂溶性 分子量大于600的物质较难通过角质层；分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；油水分配系数。

3 pH和pKa 4 TDDS中药物浓度 5 熔点与热力活度 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，分子形式存在时有较大的透皮透过能力，而离子型一般不易透过角质层。 4 TDDS中药物浓度 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。 5 熔点与热力活度 熔点高的药物和水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。 药物透皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活度在饱和状态下最大。

二、TDDS中常用的透皮吸收促进剂 透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤，降低药物通过皮肤的阻力、降低皮肤的屏障功能，加速药物穿透皮肤的物质。 理想的透皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。

1、表面活性剂 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。

2、二甲基亚砜(DMSO)及其类似物 DMSO 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。 缺点：皮肤刺激性和恶臭。 癸基甲基亚砜（DCMS ） 用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。

3、氮酮类化合物 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。 4、醇类化合物 含有2～5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的透皮透过。

5、其他吸收促进剂 挥发油 ，如薄荷油、桉叶油、松节油等 氨基酸及其衍生物 磷脂和油酸

三、促进药物透皮吸收的新技术 物理学方法 促进药物透皮吸收的主要途径和方法： 除去角质层 角质层的水化作用 离子渗透法 电致孔法 超声波法 温热热能法 无针注射系统，包括无针液体注射器、无针粉末注射器。

化学方法 脂质类物质的合成 角质层去脂质化 化学吸收促进剂的合用 前体药物的合成 生物学途径 生物转化前体药物的合成 皮肤代谢抑制剂的合用

(一) 离子导入技术 离子导入技术是利用电流将离子型药物经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。

离子导入技术的原理 1、离子导入 离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。 当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时，离子型药物通过电性相吸原理，从电性相反的电极导入皮肤。 2、电渗析 当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定向移动，液体中的离子随着进入皮肤 。

3、电流诱导 当施加在皮肤上的电流很高时，从而引起皮肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道。 如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排斥或类脂质疏松或新的取向等。

影响离子导入有效性的因素 药物的解离性质； 药物的浓度； 介质的pH值； 电流； 离子电极。

(二)超声波技术 超声波促进药物的透皮吸收的作用机制： 1、超声波改变皮肤角质层结构 在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。 2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道 在超声波的放射压和超微束作用下形成药物的传递通道。 影响超声波促进药物透皮吸收的主要因素：超声波的波长 ；超声波的输出功率；药物的理化性质

(三)无针注射系统

无针液体注射系统 通过压力作用，经装置中的微小细孔把药物溶液 打入皮下或皮内，药物溶液在皮下形成药物贮藏 室，使药物达到缓慢释放和吸收药物的目的。 无针粉末注射器 由液氦管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅速膨胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将药物微粉高速压入皮肤表层。

E-TRANS® 芬太尼透皮贴－患者 自控止痛疗法 (PCA)

Macroflux® 系统用于控释贴剂 的使用和药物输送 贴置后 贴片 安装器 通过安装器贴置Macroflux® 片: 加压 贴片支撑环 携带药物的Macroflux® 贴片 Macroflux® ：为微针阵列贴片 微针阵列贴片表面是一片微针阵列，每平方毫米约有50针，每根针长约150微米。它能穿透表皮而不触及神经。微针可以是硅或中空金属针，药物涂在硅微针表面或是药物溶液填充在金属针中。因为微针通过角质层，药物很快被吸收。 该法适合大分子给药，如人生长激素的透皮速率可以提高100万倍。

第三节 透皮给药制剂的制备

一、透皮给药系统高分子材料 (一)膜聚合物与骨架聚合物 1，乙烯－醋酸乙烯共聚物：可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、有良好的相容性，性质稳定，但耐油性差。 2，聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC) 热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机械性能强。 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑剂，称为软聚氯乙烯。

3 聚丙烯(polypropylene，PP) 4 聚乙烯(polyethylene，PE) 具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒，有很好的防水性但气密性较差，较厚的薄膜可耐受90℃以下热水。 5聚对苯二甲酸乙二醇酯 具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，具有较高的熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。

常用的有三种。 1．聚异丁烯压敏胶 2．丙烯酸类压敏胶 3．硅橡胶压敏胶 (二)压敏胶 压敏胶(pressure sensitive adhesive，PSA)是指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。 药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性能等要求。 常用的有三种。 1．聚异丁烯压敏胶 2．丙烯酸类压敏胶 3．硅橡胶压敏胶

(三)背衬材料、防粘材料与药库材料 1、背衬材料 常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。

2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。 3、药库材料 药库材料很多，较常用的有卡波沫、羟丙甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯醇（PVA）等。

二 制备过程 （一）膜材的加工、改性、复合和成型 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)热熔法 挤出法 压延法

2、膜材的改性 ：获得适宜膜孔大小或渗透性的膜材 (1)溶蚀法 (2)拉伸法 3、膜材的复合和成型 (1)涂布和干燥 (2)复合

（二）制备工艺举例 复合型透皮给药系统工艺流程

贮 库 组 成 叠 合 切 割 成 品 粘 胶 层 组 成 与控释膜叠合 贮 库 层 干 燥 药物 压敏胶 涂 布 胶 粘 层 胶 粘 层 背衬膜 涂 布 贮 库 层 贮 库 层 干 燥 贮 库 组 成 药物 叠 合 切 割 成 品 压敏胶 涂 布 胶 粘 层 胶 粘 层 干 燥 粘 胶 层 组 成 药物 压敏胶 保护膜 控释膜 与控释膜叠合 复合型透皮给药系统工艺流程示意图

1 粘附力(adhesive strength)的测定 三、透皮给药制剂的质量控制 1 粘附力(adhesive strength)的测定 2,含量均匀度 3，释放度 TDDS制剂评价分为体外和体内评价两部分 主要包括含量测定、体外释放度检查，体外透皮透过性的测定及粘着性能的检查等。

3、透皮吸收制剂生物利用度的测定 透皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法，尿药法和血药加尿药法。 生物利用度=(AUCTDDS/DTDDS)/(AUCIV/DIV) 生物利用度=透皮吸收制剂给药后排泄的总放射量 静脉给药后排泄的总放射量

本章重点内容： 透皮给药系统的概念 透皮给药途径的优缺点 影响药物透皮吸收的因素 常用的透皮吸收促进剂