Full Year Results 2006 Presentation to Analysts & Investors 葛兰素史克中国研发中心 Full Year Results 2006 Presentation to Analysts & Investors 神经疾病类药物研发：挑战与机遇 8th February 2007 GSK R&D China 2011

葛兰素史克中国研发中心 研发能力 我们的成绩： 2011 8 6-7 2 1 Time 9-2007 2008 2009 2010 2011 9-2007 2008 2009 2010 2011 We are here… 研发能力 Time 小分子筛选 检测方法开发 生物 化学 运营 临床后期 外包合作 前期临床 PCD 药物代谢与动力 事业发展部 新药靶点开发 GSK中国药物发展部 （涉足多个疾病领域） 全球神经学产品链 （神经退化性疾病 及神经免疫学疾病） 中国药物产品链 （涉足多个疾病领域） 40 人 460 人 Shanghai Singapore 全球神经学研发中心 （神经退化性疾病 及神经免疫学疾病） 我们的成绩：　2011 先导化合物的优化 8 临床候选化合物 6-7 临床一期 2 临床二期 1 首位员工

Clinical Development Unit GSK中国研发中心的药物研发组成 End-to-end: 靶点发现 临床试验新药注册 Locally empowered: 本土决定 + 总公司支持 主要部门与核心平台 Translational Medicine　 （临床转化） Clinical Development （临床发展） Clinical Development Unit （临床发展部） CS2FTIH C2MD　（药物开发） ND-DPU NI-DPU NP-DPU NeuroDegeneration AD and PD focus NeuroImmunology MS focus NeuroPathways Pathway-based multiple indications Discovery Performance Units　（研发部） Target Discovery Unit （新靶点机理研究部） Target ID Pathfinder T2SoC

GSK中国研发中心成立四年来的成就和经验 6-7 临床候选 化合物 一大批全新的靶点 1 临床二期 新药 2 临床一期 靶点到 先导化合物 到临床候选化合物 证明机理 三期临床 药物安全 二期临床 一期临床 临床前期 申请 大力倡导科学技术的创新 有远见的整体战略部署 负有激情而讲求实效的企业文化 注重人才培养，鼓励青年事业发展

1936 年：Henry Wellcome的遗嘱中，将Wellcome 基金有限 公司的单一产权转到英国的一家医学研究慈善机构，现 在的名字叫做Wellcome 信托基金。 Henry Dale 因为他在神经刺激的化学传导方面的研究成果获 得了诺贝尔医学奖。 Sir Henry Dale Smith Kline & French 负责研发Tagamet，这种 药物革新了消化系统溃疡的治疗方式。 1976 起在全球范围内广泛使用，治疗十二 指肠溃疡、胃肠功能紊乱，不久成为世界 上最常用的处方药之一。 在1988 年，James Black 因为研制出阻滞剂和 Tagamet 而被授予诺贝尔医学奖。

1982 年：Smith Kline 公司收购了生产眼疾和皮肤病药物Allergan公司，并且和生产诊断器械Beckman公司合并, 更名为Smith Kline Beckman公司。 在Wellcome 研究实验室工作的John Vane 爵士和另外两位科学家因在前列腺素和相关生物活性物质方面的发现获得诺贝尔医学奖。 1988 年：Smith Kline Beckman收购了国际临床实验室公司，使其规模增加了一半，并且成为行业的领军者。 Burroughs Wellcome 公司工作的George Hitchings 和Gertrude Elion，以及曾经在Wellcome 基金会和Smith Kline & French 实验室工作过的James Black 共同获得了诺贝尔医学奖，表彰他们对药物治疗重要原则方面的研究发现。

致力于高水平科研 主要发表文献 （>30 ） 唯一入选前 50的制药公司 2010 Nature China 文献发表排名 Liu et al., Crucial role of interleukin-7 in T helper type 17 survival and expansion in autoimmune disease. Nature Medicine, 16(2):191- 197, 2010. Cao et al., Leukemia Inhibitory Factor Inhibits TH17 Cell Differentiation and Confers Treatment Effects of Neural Progenitor Cell Therapy in Autoimmune Disease. Immunity, 35:273-284, 2011 Jiao et al., Promoter-IV-driven BDNF Transcription Mediates Sensory Experience-Dependent Maturation of Neocortical GABAergic Circuits. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108, 12131-12136, 2011 Y. Lu, et al, (2011) TrkB as a potential synaptic and behavioral tag. J. Neuroscie. 31:11762-11771, 2011 Martinowich, et al. LTD as a coping mechanism for stress-induced anxiety: Role of p75NTR and cholinergic transmission. Biological Psychiatry. In press, 2011 Nie, et al. Role of TNFa in functional Impairment of regulatory T cells by altered FOXP3 phosphorylation through aberrant expression of protein phosphatase-1 in rheumatoid arthritis. J. Clin. Invest. In press, 2011 Zheng et al., TrkB Signaling in Parvalbumin-Positive Interneurons Is Critical for Network Synchronization in Hippocampus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. In press, 2011 唯一入选前 50的制药公司

- Jerold Chun, Scripps Institute 多元化的团队与充满活力的企业文化 “It is unique and feels like an innovative biotech in a big pharma setting” （这里感觉很独特，像是大制药公司中的创新生物技术公司） - Jerold Chun, Scripps Institute 资深领导人团队 15 – 20 年国际学术与工业界背景 资深科学家 “海归” （国际化背景） 美国高校研究机构 (40%) 美国生物制药公司(30%) 其他国际制药公司(30%) Maggie to check the data, JW to revise the text 45% 合计 科学家 国内重点高校科研院所培养 55%

营造一种鼓励创新的文化氛围 GSK FIRST(科学人才研究创新讲坛):　鼓励青 年员工提出在自己工作邻域之外的的创新想法或 研究方案，经过竞争评审后给优秀者以奖励资助。 GSK创新日奖:　奖励中国科学家在中国做出的 原创性科学发现，营造鼓励尖端科学发现和科技 创新的氛围，推动中国生命科学的人才培养。 支持创新教育 清华大学生命科学论坛 北大“人生与事业”讲座系列 北师大中国高等教育论坛 中科大研究生教育基金

当前生物制药行业的几大趋势 传统制药公司－愈加关注药物安全、研发成本及临床试验的周期 新兴生物技术公司－缺乏投资, 需积极为公司未来寻找出路 缺乏能带来巨大市场收益的突破性药物， 大多只是在原有药物基 础上做一些有限的改善 更关注于成本与风险，特别是在临床后期 如何平稳过渡专利过期带来的巨大效益落差, 提高保险等对药物的 赔付率 更多投资于罕见遗传类疾病等非常见病 更强调创新 借助外力 – 合作与并购, 技术外包 与高校和研究机构合作, 尤其是针对药物靶点和新兴技术 10

老年痴呆症与帕金森氏综合症的药物研发现状 DA agonists (66%) COMT (17%) MAO-B (8%) Others (9%) 大多数针对多巴胺，可缓解症状，但治标 不治本 急需神经保护、修复性疗法，减缓病程， 从根本上给病人带来改善 Aβ (53%) Tau (14%) Others (22%) ACh (10%) 多个晚期临床试验 失败 – 仅降低Aβ 并没 有有效缓解病情 需采取其他策略，避免单纯降低Aβ

侧重于老年痴呆症与帕金森氏综合症的药物研发 两类疾病带来巨大的社会与经济负担 (美国因老年痴呆症每年约耗资 $0.5-1.7万亿) . 人均寿命的普遍提高导致两类疾病发病的上升 已有的疗法只能暂时缓解症状，疗效有限 全球老年痴呆症与帕金森氏综合症的发病状况 ($26b) Incident in million ($6.8b) ($4b) ($3.3b) ($2.8b) ($2.5b) References: Incidence and Prevalence Database v2.0, Timely Data Resources, 2011.

神经生物学药物研发方面的几大障碍 对疾病机理缺乏充分认识与了解 很难找到适用于传统小分子治疗的神经中枢的靶点 年份 FDA 批准药物 　 神经疾病类 新型小分子 2007 57 5 1 2008 53 6 3 2009 90 10 0 对疾病机理缺乏充分认识与了解 很难找到适用于传统小分子治疗的神经中枢的靶点 动物模型无法对人体临床试验结果做出有效预测 药物很难通过血脑屏障 药物安全是很多新药夭折的主要原因之一 临床试验周期长，成本高 13

神经学领域药物研发现状： 大量的科学文献的发表并没有带来更多新药 SOURCE: 1. PUBMED SEARCH: ("1990"[Publication Date] : "2009"[Publication Date]) AND (neuroscience) AND ((Humans[Mesh]) AND (English[lang])). 2. New Neurology Drug Approvals from CenterWatch, 2009.

研发中心各研发部门的产品策略 AD PD MS 创新 (与众不同的新靶点与新通路) ND-DPU 神经退化性疾病 神经保护因子 神经修复 NI-DPU AD PD 神经免疫类疾病 NP-DPU 共同致病机理 罕见神经疾病 线粒体异常 蛋白折叠异常 HD ALS 免疫疗法 ND: 免疫反应 MS: 神经中枢机制 MS 创新 (与众不同的新靶点与新通路) 均衡互补(i.e. MS vs. AD/PD vs. ALS/HD) 可扩展至多个疾病领域 重点疾病 重点通路

多头并进降低研发过程中新药的淘汰率 研发 有价值的药物 干细胞项目 TIP activity 中药项目 血脑屏障 项目 眼模型项目 发现证实新的适用于小分子 制药的靶点 新靶点 新靶点 干细胞项目 TIP activity 化学分子多样性 表型筛选 中药项目 靶点淘汰 新靶点 确定候选 药物小分子 中枢系统给药 血脑屏障 项目 化学分子淘汰 眼模型项目 早期结果 实验性临床测试 Clinical Development 影像学, 生物标记, 创新临床实验设计 临床淘汰 跨ＤＰＵ-DPU 项目 有价值的药物

如何将基础科学发现转化到临床应用 基础科学 药物开发 以创新达到科学发现最前沿 转化研究 更清楚地了解致病机理 构建动物模型、开发新技术 临床研究 疾病模型 转化研究 更清楚地了解致病机理 构建动物模型、开发新技术 寻找新靶点 阐明机理 临床候选药物 靶点 描述性 基础科学 药物开发

加强与高校及科研院所的合作 EDU BD. 生物技术产品 院校合作 评审 引进 与对药物开发有显著意向的知名科学家合作 决策 EDU BD. 与对药物开发有显著意向的知名科学家合作 充分利用外部专家、特长、技术、理念: 采取共同发展的模式 多种方式与院校合作：机动灵活

同济-GSK Stem cel Joint Lab 疾病机理 “卫星”实验室 清华大学Neurosci. 同济-GSK Stem cel Joint Lab 复旦Epigenetics 同济医学院AD research 苏州大学联合项目 院校合作 香港科技大学 哈佛大学 Stem Cell Inst. 新加坡 ACE 动物模型 药物靶点 探索性研究 霍普金斯大学 BSI RDC-TIP Innovation Hub Papers Innovative Technology Targets 宾西法尼亚大学 ND

与疾病基金会合作 专注于某一种疾病, 具有高度的使命感 积极寻求开发有效治疗手段 非盈利性 是对院校与制药公司的有效补充 与多个制药公司合作 确立检测手段 创建动物模型 寻找生物标记 投资早期生物制药公司 与多个制药公司合作 20

中国研发中心– 科研部 中国研发中心– 临床发展部 知之者不如好之者，好之者不如乐之者。 ——出自《论语·雍也》

如何进一步提高中国的医药研发：几点想法 专利-自主研发 – 临床转化 从政策上鼓励业界的创新 鼓励原创性研发 人才– 教育体制的改革与领导人团队的加强 培养更多能更好适应工业界的科学家 积极招募海外资深业界人士 高校院所提供资金- 小公司资金 给工业界提供资金(like SBIR, STTR) 制药公司与政府联合资助 加强临床转化 加强政府资助 与国际制药公司寻求合作 共同发展模式