头颈部肿瘤综合治疗与展望 放疗科 席许平 2010.11.长沙 湖南省肿瘤医院

NH CANCER 解剖区 解剖区特征决定了治疗策略 临别体征与症状均与解剖相关

SCCHN Patient distribution 头颈部肿瘤患者的构成 SCCHN Patient distribution Locally Advanced Local stage 45% 15% Metastatic stage 40% 半数病人是局部晚期头颈部鳞癌

NH肿瘤治疗理想要求 局部病灶治疗取得高局控/高生存 进展型病灶提高局控/减少转移/没有第二原发肿瘤产生 手术与非手术病人提高功能器官的保护 增加治疗比(治愈/毒性)

手术与化疗、放疗综合治疗趋势 多学科综合治疗趋势在HNSCC尤为明显 放化疗联合后再联合手术己分层化 放疗联合手术远超过手术联合化疗模式 手术、放疗再辅以化、生物治疗正在形成主流趋势 放疗技术包括术中放疗、粒子种植、插植近距离放疗己有发展，外照射联合是主要方向 放、手术展开的综合治疗已在口腔、口咽、喉外浸润、颈段食道Ca等取得生存疗效

多学科综合治疗 cytopathology

头颈部肿瘤临床分期依据 UICC/AJCC系统 I期与II期： 病变原发肿瘤相对较小，且多数没有淋巴结转移 III期与IV期: IVA,B,C 病变意味着原发肿瘤较大，且侵犯周围的组织结构和/或转移至局部淋巴结 鼻咽癌临床分期依据UICC/2008系统 I期 II-IV期 转移性鼻咽癌

分 期 UICC/AJCC分期定义早期/N0与N1-2学科争议/T3-4a争议(放疗的早期定义？) 分 期 UICC/AJCC分期定义早期/N0与N1-2学科争议/T3-4a争议(放疗的早期定义？) 共识：T3,T4/T1,2+N阳性/任何T＋N2-3归为中晚期局部晚期SCCHN需要多学科协作的综合治疗 多学科选择方法争论的重点 早期的治疗手术、放疗均多数首选(NCCN)

早期患者可单独行手术或放射治疗

放疗：无手术并发症/功能保护/不同类型的耐受性提高 展望：精确放疗/综合治疗 Radiotherapy 手术：病理确切/时间优势/急、慢毒性避免 放疗：无手术并发症/功能保护/不同类型的耐受性提高 展望：精确放疗/综合治疗

现代放疗热点 3D-CRT IMRT IGRT DGRT BGRT ART

鼻咽癌放疗

近距离放疗的调强与适形 有创操作下的最好调强 由于有创故适应范围受限，图像导航更加重要 北京、四川的剂量点监控符合今天调强 福建省方法更具适形

Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌体外+内照射与单纯体外照射的疗效比较 体外+内照射 单纯体外照射 例数 局控率 生存率 局控率 生存率（5年） 北京 高 黎 124 93.9% 88% 85.2% 85.2% 上海 张有望 64 82.8% 75% — — 广州 张万团 55/55 98.2% — 85.5% — （3年） 四川 郎锦义 76 92.8% 56 % — — C. C. Wang 76/70 91% 60% 福州 吴君心 128 98.4% 90.1% — — （3年） 湖南 罗 英 33/33 100% 94% 76% 85%

表皮生长因子受体抑制剂（如：西妥昔单抗） 靶向治疗-SCCHN治疗领域的研究热点 双重TKI 表皮生长因子受体抑制剂（如：西妥昔单抗） P53 分子靶向治疗 IGF-1R COX-2抑制剂 血管内皮生长因子 及其受体抑制剂 基因治疗 疫苗 ……

EGFR在实体瘤中的表达 肿瘤 EGFR 表达率% 资料来源 头颈癌 80-100 Salomon, Grandis 结直肠癌 25-77 Salomon, Messa 胰腺癌 30-50 Salomon, Uegaki 非小细胞 肺癌 40-80 Fujcno, Rusch, Fontanini 食道癌 71-88 Salomno, Ltakura 胃癌 33-74 Neal, Gam Boa 肝细胞癌 58.18 Cancer Research and Clinic

Target Antibody Structure Clinical Phase Her-1 Cetuximab IgG1, chimeric Approved Panitumumab IgG2, human Matuzumab IgG1, human Phase 2   ch806 IgG2, chimeric Phase 1 Nimotuzumab IgG1, humanized Approved(china) Zalutumumab Phase 3 Her-2 Trastuzumab Her-2 dimerization Pertuzumab IGF-1R CP-751,871 IMC-A12 VEGF Bevacizumab VEGF-Trap VEGFR2, IgG1 VEGF-R1 IMC-18F1 VEGF-R2 IMC-1121B

头颈部肿瘤中，获批临床应用 和进入III期临床研究的分子靶向药物 作用 靶点 类型 作用机制 药物名称 研发阶段 EGFR 单克隆抗体 (MAb) 抑制EGFR受体介导的多种信号传导途径 西妥昔单抗 (爱必妥®) 获批上市 帕尼单抗 (Vectibix) III期 Zalutumumab 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 抑制EGFR酪氨酸激酶胞内磷酸化 厄洛替尼(特罗凯) 吉非替尼(易瑞沙) VEGF MAb 抑制 VEGF受体介导的多种信号传导途径 贝伐珠单抗 (阿瓦斯丁) EGFR, HER-2 双重TKI 通过多途径发挥作用:抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2） 拉帕替尼 (Tykerb) p53 基因治疗 p53基因对肿瘤细胞有杀灭作用，并与放化疗有协同作用 INGN 201 (Advexin)

西妥昔单抗在SCCHN中的经典研究 局部晚期SCCHN: Bonner研究（2006 & 2010） 有全喉切除指征的局部晚期SCCHN: TREMPLIN研究 复发/转移SCCHN: EXTREME研究

西妥昔单抗在SCCHN中的应用共识 西妥昔单抗联合放疗是一种非常有效的治疗选择，尤其适用于不能耐受同步放化疗者 局部晚期SCCHN 西妥昔单抗联合放疗正逐渐成为喉癌和下咽癌患者更易于接受的一种治疗方案 复发/转移SCCHN 西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗作为 一线治疗 对于局部进展期头颈部鳞癌，可优先考虑西妥昔单抗联合同期放化疗的治疗模式；对于局部治疗后出现复发或转移的头颈部鳞癌，仍然推荐含有铂类药物的化疗作为一线治疗方案。对铂类药物治疗后失败的患者，可以考虑采用西妥昔单抗单药治疗。 铂类治疗失败的 复发/转移SCCHN 西妥昔单抗（单药/联合铂类或其他化疗药物）是有效的二线治疗选择 20

局部晚期SCCHN 1. 局部晚期SCCHN：包括UICC分期中的III期、IVA和IVB期 不可切除的患者，放化疗联合尤以同步放化疗（CRT）是 标准治疗方法 3. 肿瘤手术治疗，术前诱导化疗、放化疗/术后放化疗 2009年NCCN/ESMO指南对分子靶向药物治疗局部晚期 SCCHN进行了推荐，EMSO指南将分子靶向药物联合放 疗的方案列为I级证据，A类推荐，推荐级别等同于CRT 5. 此阶段的治疗目标仍可为治愈

复发和/或转移SCCHN 1. 此阶段主要采用化疗或姑息性治疗，顺铂+5-FU（或紫杉烷）是目前最频繁应用的化疗方案 2. 分子靶向药物已经成为最常用的治疗药物之一 3. 一线治疗可采用以铂类为基础的联合化疗方案；也可采用以铂类为基础的化疗联合分子靶向药物的方案，后者得到2009NCCN和EMSO指南推荐 4. 当疾病进展后，对于铂类治疗失败的患者，可以采用分子靶向药物单药或与其他化疗联合的方案 5. 此类病人视个体仍可积极采用放、手术

西妥昔单抗得到两大权威指南推荐 NCCN EMSO 2009

ESMO Guidelines 2009 临床治疗推荐原则 局部晚期、手术不可切除的 SCCHN: ESMO guidelines: 局部晚期、手术不可切除的SCCHN治疗指南 治疗方案 证据水平 推荐级别 同步放化疗 I A 爱必妥+放疗 续贯放化疗 证据水平从Ⅰ到Ⅴ依次降低，I为最高证据水平 推荐级别从A到D依次降低，A为最高推荐级别 L. Licitra & E. Felip On behalf of the ESMO Guidelines Working Group, Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv121–iv122, 2009

ESMO Guidelines 2009 临床治疗推荐原则 复发/转移 SCCHN： ESMO guidelines: 局部、区域或转移/复发SCCHN一线治疗指南 治疗方案 证据水平 推荐级别 爱必妥 + 以铂类为基础的 化疗联合 I A 联合化疗 II B 单药化疗 证据水平从Ⅰ到Ⅴ依次降低，I为最高证据水平 推荐级别从A到D依次降低，A为最高推荐级别 L. Licitra & E. Felip On behalf of the ESMO Guidelines Working Group, Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv121–iv122, 2009

放射治疗 仍是鼻咽癌最主要的治疗手段 文献回顾（1） 常规单纯放疗疗效 a: 4年生存率; b: 5年生存率 作者 （治疗年份） 病例数 (例) 生存率(%) I II III IV 卢泰祥等a （1999） 934 89.3 2 81.8 77.1 65.0 高黎等b （1990－1999） 935 95.5 87.0 76.9 66.9 5年总生存率：76.1% a: 4年生存率; b: 5年生存率

文献回顾（2） 作者 年份 样本量 OS（%） 肖巍魏[1  2010 570 83.3 (5y） SHU-ZHEN LAI[2 512 苏胜发[3   498 87.2（5y肿瘤相关生存率） 赵充[4 419 83.3 （5y） 潘建基[5 380 89 （3y） 林少俊[6 370 韩露[7 305 89.1 （3y） FRANK C. S.WONG[8 175 87.2 （3y） [1中华放射肿瘤学杂志2010,19（3）:181-184 [5中华放射肿瘤杂志,2010,19(4):283-287 [2Int.J.Radiation Oncology Biol. Phys.published online 20 July 2010. [6 BMC cancer2010, 10:39 [3中华放射肿瘤学杂志,2010,19（3）:185-189 [7癌症,2010,29（2）：153-158 [4 中华放射肿瘤学杂志,2010,19（3）:191-196 [8Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.2010,76（1）:138-145

医科院肿瘤医院1989~1999年 初程根治性放疗NPC902例 分期与5年、10年总生存率、局部控制率、无瘤生存率 期别 OS LC DSF 5yr 10yr I 94.7% 84.8% 89.4% 90.5% II 87.1% 79.5% 84.5% 72.8% 78.3% 66.4% III 76.8% 65.7% 80.8% 65.0% 56.8% IV 66.9% 57.0% 79.3% 73.6% 47.2% 42.8%

超分割放疗 湖南省肿瘤医院1996年7月－1998年12月初治的鼻咽癌患者146例，采用后程超分割放射治疗，5年总生存率 为68.3% 对常规42.5%（无 I 期患者）。 II期 85.7% vs 58.3% III、 IVa期 64.1% vs 39.3% （5年局控率为75.1% VS 60.9% ）

后程超分割组与常规组生存率曲线

鼻咽癌（ NPC ）分层治疗原则 T1-2 T3-4 N0-1 单纯放疗 放+化 （外 + 内） （诱导化疗或同时期放化疗） （外 + 内） （诱导化疗或同时期放化疗） N2-3 放 + 化（辅助化疗） 同时期放化疗+辅助化疗 M1 化疗 + 适当放疗 # 有条件配合靶向治疗

中山大学肿瘤防治中心的洪明晃等报道用CF方案诱导+同步与诱导化疗（均不少于两周期）对314例局部晚期（III、IVa）鼻咽癌疗效的影响。 3年总生存 82.5对86.5 72.4对82.2 78.1对84.6 3年无瘤生存 79.8对77.8 67.2对60.2 74.3对70.1 3年无远转 79.7对81.6 77.8对69.8 78.9对76.5 结论：两组无统计学意义。 但两组的2年治疗失败后生存 17.2对42.7 p=0.034 （中华放射肿瘤学杂志，2010.19；92-96） 均是在化疗结束后一周开始放疗。在同步化疗时卡铂是单药。

靶向治疗鼻咽癌 临床研究进展

西妥昔 抗在鼻咽癌中重要研究 Chan et al. 2005 西妥昔单抗联合卡铂治疗复发或转移鼻咽癌： 西妥昔单抗联合卡铂能使60％铂类治疗失败的鼻咽癌患者病情得到控制 西妥昔单抗联不增加卡铂治疗的不良事件

ENCORE研究： 局部晚期NPC临床研究 同期放化疗+Erbitux IMRT: 鼻咽, 30～33次, 1次/天, 5天/周, 共6～7周 顺铂: 80mg/m2 d1，每3周 西妥昔单抗 （常规方案） Ⅲ/Ⅳ期(M0) 鼻咽癌 FU5年 主要指标：放疗结束后3个月的肿瘤局部区域控制情况 次要指标 1年无瘤生存率 无远处转移生存时间 3年和5年总生存率 安全性 样本量：100例 研究起止时间: 2008年 7月～2009年 5月（主要终点）

泰欣生®联合放疗治疗晚期鼻咽癌 II期多中心注册性临床研究 PI 单位及负责人: 中国医学科院肿瘤医院 徐国镇 高黎 参加单位： 四川省肿瘤医院 郎锦义 中山大学肿瘤防治中心 卢泰祥 福建省肿瘤医院 潘建基 广州军区总院 黎静 河北医科大学第四医院 高献书 湖南省肿瘤医院 胡炳强 黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.

研究设计 泰欣生 ＋RT （n=70） 局部晚期初治鼻咽鳞状细胞癌患者（n=137） 1:1随机 RT （n=67） III, IVa, IVb 鼻咽癌适合根治性放射治疗 EGFR中、强表达 这是尼妥珠单抗国内注册性Ⅱ期临床研究。 本试验为随机、开放、多中心的Ⅱ期临床研究 试验对象：晚期鼻咽鳞状细胞癌（Ⅲ或ⅣA-B期） 2002-2004 WHO肿瘤疗效评价标准 研究终点： 主要终点：WHO肿瘤疗效评价标准 次要终点：生活质量 黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.

完全缓解率 CR (PP) % of complete response (CR) 黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.

3年生存率 Nimotuzumab: 84.29% Control: 77.61% P<0.05 （月） Description of Nimotuzumab.

结 论 泰欣生与放疗具有很好的协同作用，联合应用可显著提高晚期鼻咽癌患者疗效，有效率达100%，CR率达90.63%，为晚期鼻咽癌患者创造治愈的希望 泰欣生联合放疗，能够显著提高患者3年生存率 泰欣生药物不良反应轻微，不会增加的放疗的不良反应，患者耐受性好，生活质量高 泰欣生为晚期鼻咽癌患者提供了一种全新的治疗方法，值得临床推广使用 黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.

2009年4月，泰欣生被推荐进入 NCCN指南头颈部肿瘤（中国版）

泰欣生联合放化疗治疗晚期 鼻咽癌III期临床研究 国内约30余家中心参加大型临床研究 前瞻、随机对照、双盲的治疗鼻咽癌的临床研究 入组例数达480例 PI 单位及负责人: 福建省肿瘤医院 潘建基 中山大学肿瘤防治中心 卢泰祥 中国医学科院肿瘤医院 高黎 四川省肿瘤医院 郎锦义 复旦大学附属肿瘤医院 胡超苏

主要终点 研究终点 3个月后肿瘤局部与区域控制率 安全性 次要终点 1、2、3年无瘤生存率、肿瘤控制率及 远处转移发生率 疾病无进展生存期、无疾病生存时间 总生存时间

意 义 研究正在进行中，未来结果值得期待 进一步验证尼妥珠单抗联合放化疗治疗鼻咽癌的安全性和疗效 意 义 研究正在进行中，未来结果值得期待 进一步验证尼妥珠单抗联合放化疗治疗鼻咽癌的安全性和疗效 将为中国人合理、安全、有效使用尼妥珠单抗提供翔实医学证据

鼻咽癌诊治指南 病史/体检 内窥镜检查/病理 CT/MRI(PET+/-) RTalone/ 分子靶向+/- 放化疗同步交替/分子靶向+/- I Stage/UICC IIA II-IVStage/UICCIIB-IV X-ray/超声/生化 PET or ECT/CT胸部 EBV-DNA I-II Stage III-IV Stage RTalone/ 分子靶向+/- 放化疗同步交替/分子靶向+/-

谢谢！