第十八章 微粒分散系的制备技术

第五节 纳米粒与亚微粒

纳米粒（nanoparticles）的粒径在10 ~ 100nm范围，药物可以溶解、包裹于高分子材料中形成载体纳米粒。 纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。 亚微粒（submicroparticles) 粒径在100~1000nm范围。 分为亚微囊和亚微球。

药物制成纳米粒、亚微粒后，可隐藏药物的理化特性，其体内过程依赖于载体的理化特性。 1.抗癌药物载体 特点 药物制成纳米粒、亚微粒后，可隐藏药物的理化特性，其体内过程依赖于载体的理化特性。 应用 1.抗癌药物载体 2.提高抗生素和抗真菌抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效 3.口服制剂，防止多肽、疫苗等失活，提高药物稳定性和生物利用度 4.黏膜给药，黏附性较强

天然高分子凝聚法 乳化聚合法 液中干燥法 自动乳化法 聚合物胶束法 二、纳米粒与亚微粒的制备方法 载体材料：聚酯类、两亲性嵌段共聚物以及聚氰基丙烯酸烷酯类。

天然高分子凝聚法 天然高分子材料可由于化学交联、加热变性或盐析脱水而凝聚成纳米粒。 1.白蛋白纳米球：加热变性 2.明胶纳米球： 化学交联 3.壳聚糖纳米球：离子交联剂

（二） 乳化聚合法 以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米粒、亚微粒的最主要方法之一。 1.聚氰基丙烯酸烷酯亚微粒（ＰＡＣＡ） 以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米粒、亚微粒的最主要方法之一。 1.聚氰基丙烯酸烷酯亚微粒（ＰＡＣＡ） 易生物降解，在体内几天即可消除，降解速率基本上随烷基碳原子数的增加而降低。 聚合反应在室温下进行，以水中OH-作为引发剂，故pH值对聚合反应速率的影响较大，碱性溶液时反应快。

2. 聚甲基丙烯酸甲酯亚微粒（ＰＭＭＡ） 由γ辐射乳化聚合法或化学引发聚合法制备。 水性介质中进行聚合，可避免使用有机溶剂。 聚合物的平均分子量及纳米粒的粒径均随单体浓度的增大、引发剂浓度的降低及温度的降低而增大。 ３.液中干燥法 纳米粒的粒径取决于溶剂蒸发之前形成乳滴的粒径，可通过搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相及水相的比例、粘度、容器及搅拌器的形状和温度等因素调节。

（四） 自乳化法 自动乳化的基本原理是：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而形成更小的、纳米级乳滴。接着再固化、分离，即得纳米粒。 （五） 聚合物胶束法 聚合物胶束法的基本原理是：应用两亲性嵌段共聚物形成胶束，增溶药物，透析、过滤后即可得到纳米粒。

三、固体脂质纳米球的制备 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLN)系指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。 组成：骨架材料+（混合）乳化剂 　骨架材料：饱和脂肪酸甘油酯（硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯…）、硬脂酸、甾体（胆固醇）等。 特点：物理稳定性高、药物泄露少、缓释性好、毒性低、易于大规模生产。

制备方法 （一）熔融-匀化法 （二）冷却-匀化法 （三）纳米乳法

（一）熔融-匀化法(melt-homogenization) 制备SLN的经典方法，即将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂在70℃以上高压匀化，冷却后即得粒径小(约300nm)、分布窄的纳米粒。 （二）冷却-匀化法(cold-homogenization) 适合对热敏感的药物 将脂质材料加热熔融，再将熔融脂质材料与药物混合并冷却，然后与液氮或干冰一起研磨，之后加入含表面活性剂的水溶液中，在低于脂质熔点5 ~ 10℃的温度下进行多次高压匀化。此法制得的纳米粒粒径较大。

（三）纳米乳法(nanoemulsion) 先在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成纳米乳或亚微乳，再倒入冰水中冷却即得纳米粒或亚微粒。 助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂(其分子长度约为乳化剂分子长度的一半)。

四、磁性纳米粒与亚微粒的制备 第一步先用共沉淀反应制备磁流体。 第二步再制备含药磁性纳米粒。

五、纳米粒与亚微粒的修饰 （一）长循环纳米粒（或亚微粒） （二）表面电荷修饰亚微粒 （三）免疫纳米粒与亚微粒 （四）温度敏感纳米粒与亚微粒 （五）pH敏感纳米粒与亚微粒

六、纳米粒与亚微粒的工艺研究 （一）灭菌 γ辐射灭菌、无菌操作、过滤灭菌和热压灭菌 γ辐射灭菌：会引起药物、防腐剂和增稠剂的分解， 并使聚合物进一步交联或降解 过滤灭菌：不会引起理化性质的变化，对不黏稠、粒径较小的系统适合，但必须注意滤膜孔径的大小。 热压灭菌：可能会破坏微粒结构 常用

（二）冷冻干燥 目的：提高稳定性 常加入冻干保护剂，避免冻干后纳米球聚集和粒径变化葡萄糖、乳糖和NaCI等。 SLN的冻干工艺表明：先在液氮中迅速冷冻，有利于生成无定形冻干品，并减少喷瓶；而缓慢冷冻易生成大晶体，使冻干品稳定性下降。

七、纳米粒与亚微粒的体内研究 （一）注射给药 毛细血管内皮连接方式：连续型接口、窗户型及窦状隙。 窦状隙孔径为100~200nm，仅存在于肝、脾中，纳米囊、纳米球和粒径较小的亚微囊和亚微球可通过窦状隙进入肝实质细胞及脾。 纳米粒易被肝细胞被动靶向摄取。

（二）口服给药 粒子被摄取或转移进入血液循环途径： ①肠的可吸收细胞的细胞饮作用； ②细胞间摄取； ③肠吞噬细胞的吞噬作用； ④派氏结中的M细胞摄取，是粒子被摄取的主要途径。粒径越小、疏水性越强越易被派氏节摄取。

八、纳米粒与亚微粒的质量评价 1. 形态和粒径分布 2. ζ电位 3.再分散性 4.载药量与包封率 5.药物的释放速率 6.稳定性考察 7.有机溶剂残留量 8.对特殊纳米粒的要求

九、纳米粒作为药物载体的应用 （一）抗癌药物载体 （二）受体介导的肝靶向纳米粒

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