新疆医科大学药学院 药剂学 药剂物化教研室

制剂新技术

重点内容 微型胶囊的概念和特点 包合物的概念和特点 固体分散体的概念和类型 脂质体的概念和特点 次重点内容 囊材、微囊化方法及微囊的质量评价方法 包合材料和包合方法 固体分散体的载体材料、制备方法、速释与缓释原理 脂质体的制备技术

第十六章 固体分散技术

一、概述★(掌握) 固体分散技术：难溶性固体分散在固体中的新技术。 固体分散体 状态分散在另一种 难溶性药物 水溶性材料（速释） 难溶性、肠溶性材料（缓释） 分子 胶态 微晶或无定形 中所成的分散体 (粒径在 0.001-0.1µm) （无生理活性）

特点★(掌握) 利用不同性质的载体使药物在高度分散的状态下，达到不同要求的用药目的。 提高难溶药物的溶出速率和溶解度，提高药物的吸收和生物利用度 固体分散体可作中间体，用以制备速释、缓释或肠溶制剂。 延缓药物的水解和氧化。 掩味、降低药物的毒副作用。 液体药物固体化。 缺点：外贮易老化。 例：双炔失碳酯-PVP共沉淀物、吲哚美辛-PEG6000固体分散体丸、螺内酯的固体分散体（溶出仅1.83分钟）、四环素丙烯酸树脂共沉淀物（长效）。

举例（了解） 1、速效、高效制剂：螺内酯普通片100mg的疗效=其微粉片20mg=固分体10mg。 2、液体药物固体化：牡荆油滴丸。 3、控释制剂制备：硝苯地平的HP-55和PVP制备的长效制剂。 4、滴丸等新剂型：氯霉素耳丸，眼丸。

分类 速释型 缓释控释型 肠溶型

二、载体材料★ (熟悉) 应具有的条件：无“三致”作用，生理惰性、不与主药发生化学变化，不影响主药稳定性、疗效与含测，能使药物得到最佳分散状态，价廉。 分类：水溶性、难溶性和肠溶性三类。 固体分散体主要作用为增加难溶性药物的溶出速率或起缓释和定位释药作用，固体分散体的药物释放类型，实际上取决于载体的性质类型。

水溶性载体材料（速释作用）： PEG4000-6000：易溶于水和有机溶剂，药物呈分子状态。 PVP类；无毒、易溶于水和有机溶剂，可用溶剂法、研磨法，不能用熔融法（熔点高），具抑晶作用，易吸湿，多种规格。 表面活性剂类：较理想的速释作用，具抑晶作用，泊洛沙姆 有机酸类：枸橼酸、酒石酸等，水溶性强，不适用于对酸敏感药物，成低共熔混合物 糖类与醇类：水溶性强，适用于剂量小、熔点高的药物。甘露醇、半乳糖，壳聚糖、右旋糖酐、蔗糖。以甘露醇为佳，同药物以氢键结合成固体分散体。 HPC、HPMC：药物以无定形存在，形成的固体分散体难以粉碎（加乳糖等改善）

难溶性载体材料 纤维素类：EC，不溶于水，与药物成氢键，粘性大，载药量大，不易老化，释药不受pH影响。 聚丙烯酸树脂类：Eu E（胃溶性）、Eu RL 或RS（胃肠不溶性），缓释材料，可加入PEG或PVP调节释药速率。 脂质类：胆固醇、谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、蓖麻油蜡。缓释或肠溶材料，可加入水溶性载体材料，调节缓释效果。 肠溶性载体：CAP、HPMCP、丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ （Eudragit L、S ，L型pH6以上溶解，S型pH7以上溶） 可制得理想的迟释制剂。

载体选用原则（了解） 据相似相溶原理 选用混合载体 如硝西泮和尿素、枸椽酸、PVP、PEG4000和PEG6000分别制备固分体，经测定，溶出速率依次为：枸椽酸>尿素> PEG4000 >PEG6000 > PVP 选用混合载体 如吲哚美辛固分体，采用HP-55和PEG4000为混合载体，可形成网状结构，增加PEG用量，加快释放，增加HP-55用量，减慢释放。

固体分散体成型原理(了解） 水溶性载体 PEG类，在熔融状态下，每个分子的两个平行螺旋状键展开，如药物分子较小，则进载体的卷曲链中形成分子分散体，如药物与载体分子大小相近，又无空间位阻时，则溶质分子取代溶剂分子，形成分子分散的固态溶液。 PVP类，呈网状结构，药物分子时入网状骨架内呈分子状态分散，同时抑晶作用使药物不易形成结晶；第二种说法是PVP与药物共蒸发过程中，由于氢键作用、复合作用和载体粘度增大而抑制晶核形成和结晶生长，从而形成无定形物。 水不溶性载体：呈网状结构，药物包埋在内，释药受扩散控制。 肠溶性载体：药物包埋在载体中，载体胃液中不溶，肠液中溶出。

三、固体分散体的类型★（掌握） 简单低共熔混合物：药物以微晶形式分散在载体制成的物理混合物。由于熔融法时形成低共熔物。 固态溶液：药物以分子状态分散 可分为(完全互溶、部分互溶)或(置换型、填充型)。 共沉淀物:形成非结晶性无定形物，常用材料为多羟基化合物(枸橼酸、蔗糖、PVP)。

四、固体分散体制备方法★ （熟悉）

熔融法：简便、经济。关键在于由高温迅速冷却，载体多为熔点低、不溶于有机溶剂的PEG、糖类、有机酸。 溶剂法：（共沉淀法）适用于对热不稳定药物，载体多为PVP、半乳糖、甘露醇、胆酸类，有机溶剂易残留，不同溶剂所得固体分散体不同。 溶剂-熔融法：适用于液态药物、小剂量（<50mg）药物，熔融法的载体材料均适用，溶剂选择需注意。 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：适于易氧化分解，热不稳定药物。载体多为PVP、PEG、CYD、乳糖、甘露醇、纤维素类、丙烯酸树脂类 研磨法：不需溶剂，载体多为微晶纤维素、乳糖、PVP、PEG。 双螺旋挤压法：无须有机溶剂，可用多种载体，药物不易破坏。

注：固体分散体的类型可因载体材料不同而异。 联苯双酯与尿素形成简单低共溶混合物 PVP形成无定形粉末状共沉淀物 PEG6000部分形成固态溶液部分形成低共熔物

五、速释与缓释原理★（熟悉） 速释原理 药物的高度分散状态 增加药物分散度，Noyes-Whitney方程。 分子状态分散 >无定形> 微晶（高能状态） 载体材料对药物溶出促进作用 可提高药物的润湿性 保证了药物的高度分散性 载体材料对药物具抑晶性

缓释原理 疏水载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物溶出必须首先通过载体材料网状骨架扩散。

六、固体分散体的验证（了解） 溶解度及溶出速率 热分析法 X－射线衍射法 红外光谱法 核磁共振法

七、固体分散体的稳定性（了解） 老化现象： 提高稳定性方法： 改善制备工艺条件（加入稳定剂；选用合适的载体材料；采用联合载体）； 保持适宜的贮藏条件，避免热、湿、光。

第十七章 包合技术 一、概述★（掌握） 包合：一种分子（客分子：药物）被全部或部分包嵌于另一种分子（主分子：包合材料）的空穴结构内，形成的特殊的络合物。(Inclusion compound/occlusion compound) 包合物=主分子（具空穴结构） 客分子（有机药物）=分子囊 与胶囊、包衣制剂区别： 主客分子之间存在范德华力。 包合为物理过程，主客分子比例一般为非化学计量 分子胶囊 范德华力 1：1比例

特 点★（掌握） 溶解度增大 掩盖不良气味 稳定性提高 调节释药速度 液体药物粉末化 提高生物利用度 防止挥发性成分挥发 特 点★（掌握） 溶解度增大 稳定性提高 液体药物粉末化 防止挥发性成分挥发 掩盖不良气味 调节释药速度 提高生物利用度 降低刺激性和毒副作用

二、包合材料☆（掌握） 常用环糊精、淀粉、胆酸、纤维素、蛋白质等 环糊精（CD）： 来源：淀粉经环糊精葡萄糖转位酶作用后产生。 性质：水溶性、非还原性的结晶性粉末。 结构：为环状中空圆筒形，分为α（6）、β（7）、γ（8）三种，以β型最常用，但β型水溶性最小，不可用于非胃肠道给药。 嗜碱性芽孢杆菌培养

衍生物 ①水溶性：β-CD上的H被羟丙基、葡萄糖取代，可使难溶性药物溶解度增大，吸收增加，溶血性降低，葡糖基-β-CD可作为注射剂的包合材料。 ②疏水性：β-CD上的H被乙基取代，降低药物溶解度，达到缓释作用

三、包合过程与药物释放（掌握） ⑴大多数CD与药物以摩尔比1:1包合。包合为物理过程，形成与药物的立体结构和极性有关。 ⑵适合有机药物，药物分子中的原子数>5；若有稠环则稠环数<5；100<M<400；S<10g/L，熔点<250℃。 ⑶包合物的稳定性取决于两者的极性和分子间力的强弱。包合作用具有竞争性。 ⑷在体内被体液中成分竞争性将药物置换，导致药物快速释放，或包合材料缓慢降解释放药物。

三、常用包合技术 饱和水溶液法（重结晶法或共沉淀法）： 研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法。 四、包合物的验证 X射线衍射法： 热分析法： 差示热分析法、差示扫描量热法 荧光光度法、IR、UV、TLC法

聚合物胶束、 纳米乳 与亚微乳的制备技术 （了解） 聚合物胶束、 纳米乳 与亚微乳的制备技术 （了解）

一、概述（掌握） 名称 纳米乳（微乳） 亚微乳 普通乳剂 粒径 10～100nm 100～1000nm 1～100um 外观 透明或半透明胶体分散系统 不透明，呈浑浊或乳状 乳白色不透明 稳定性 热力学稳定 界于纳米乳与普通乳之间 热力学不稳定 制备 自动形成，或轻度振荡 较强的机械分散力 机械分散

二、常用的载体材料 （大量乳化剂和助乳化剂） 天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇，无毒、价廉，但存在批间差异 合成乳化剂：离子型和非离子型，常用spans、Tweens、Mrij、Brij、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类。硬脂酸单甘油酯，静注有毒性，有溶血作用。 助乳化剂：调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴，正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯

三、纳米乳的形成和制备 (一)纳米乳的形成条件与制备步骤 1、纳米乳的形成条件 需要大量乳化剂: 乳滴小，界面积大。 需要加入助乳化剂: 插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，形成超低界面张力，有利于纳米乳的稳定。 同一乳化剂既可制备W/O纳米乳，又可制备O/W纳米乳

2、制备纳米乳的步骤（三元相图筛选处方） 确定处方: 油、水、乳化剂和助乳化剂，当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三元相图(可确定乳化剂的用量，也可以将其中两个组分按一定比例配成混合液)找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。 在确定乳化剂/助乳化剂比例（磷脂/乙醇=Km）的比例后，以乳化剂/助乳化剂、水、油作的三组分相图可用来研究如何制备含乳化剂量较少，且稳定的纳米乳 配制纳米乳：确定了处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳（无需作很大的功），且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。

(二)自乳化：自乳化药物传递系统，环孢菌素纳米乳浓液胶囊剂口服后在消化道内与体液相遇，自动乳化形成O/W型纳米乳。 (三)修饰纳米乳: 用聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨嗜细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞留的时间。

四、亚微乳的制备 (一)亚微乳的制备与影响因素 常作为胃肠外给药的载体。 制备：一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片。可充氮气或无菌操作。 影响亚纳米乳形成的因素:稳定剂、混合乳化剂

(二)常用的附加剂: 调节生理环境所需的pH值和张力。 常用盐酸或氢氧化钠调节pH值至7～8，甘油做等张调节剂。 稳定剂如抗氧剂或还原剂，油酸或其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其盐也能明显提高药物的稳定性。 除静注用亚纳米乳外，有时还需加入防腐剂及增稠剂。

(三)制备静脉注射用脂肪亚微乳: 要求：无菌、等张、无热原、无毒、可生物降解、生物相容、理化性质稳定等。 油相主要用精制的植物来源的长链甘油三酯，须精制并于4 ℃长期贮放以除去蜡状物。 在脂肪乳处方中较多采用中链甘油三酯，能帮助提高脂溶性药物在乳剂中的浓度，常与长链甘油三酯合用 (四)制备静脉注射用含药亚微乳: 挥发性麻醉药制成静注亚微乳是一个新的研究方向。

五、质量评价（目前无正式规定） （一）乳滴粒径及其分布 （二）药物的含量 （三）稳定性 纳米乳通常是热力学稳定系统，但有些在贮存过程中会出现粒径变大，甚至分层现象。亚微乳属热力学不稳定体系，贮存后粒径变大。 重点考察项目为有无分层、药物及有关物质，电导、粘度、电位、pH值等。

六、聚合物胶束 聚合物胶束的载体材料：合成的线性两亲性嵌段共聚物。 聚合物胶束：由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液，其疏水核芯包载液体药物则成纳米乳或亚微乳，如包载固体药物则成纳米球或亚微球。 聚合物胶束的载体材料：合成的线性两亲性嵌段共聚物。

三、聚合物胶束的形成机理与制备 形成机理：两亲结构，水中形成胶束，因CMC很低，且疏水芯更稳定，故可稀释而不易解聚合。 制备：条件温和，适于包载生物技术药物。有物理包裹法和化学结合法两种。

第十八章 微囊与微球的制备技术 一、微型包囊技术：1-250µm（掌握） 微囊★：将固体或液体药物（囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（囊材）中，而形成的微型胶囊。膜壳储库型。 微球：使药物溶解或分散在高分子材料中，形成的骨架型微小球状实体。基质骨架型。

药物微囊化的应用特点★ （掌握） (1)掩盖药物的不良嗅味； (2)提高药物的稳定性； (3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性； (4)使液态药物固态化便于应用与贮存； (5)减少复方药物的配伍变化； (6)制备缓释或控释制剂； (7)使药物浓集于靶区。 （8）将活细胞或生物活性物质包裹。

二、微囊与微球的载体材料☆（掌握） 囊心物（core material）=主药+附加剂（稳定剂、稀释剂、阻滞剂、促进剂、增塑剂） 可以是固体或液体，可以是水溶性的或难溶性的。 (一)常用囊材★ ： 高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖，蛋白类 半合成高分子囊材：CMC-Na、CAP、EC 合成高分子囊材：不降解、不降解可溶解、可降解

天然高分子囊材 明胶：酸法明胶，A型明胶，等电点7-9；碱法明胶，B型明胶，等电点4.7-5.0 阿拉伯胶：可与明胶或白蛋白配合使用。 海藻酸盐：海藻酸钙不溶于水，可用氯化钙固化成囊 壳聚糖：具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。 蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白，可生物降解，无明显抗原性。 另外还有羟乙基淀粉，羧甲基淀粉。

半合成高分子囊材 羧甲基纤维素盐(CMC-Na)：与明胶合用，遇水溶胀，酸性液中不溶，粘度大，可单用或与明胶合用。 纤维醋法酯（CAP）：可单用、与明胶合用，强酸不溶。 乙基纤维素（EC）：遇强酸易水解，适合多种药 甲基纤维素（MC）：可单用也可与明胶等合用。 羟丙甲纤维素（HPMC）：溶于冷水不溶于热水。

合成高分子囊材： 非生物降解且不受pH影响：聚酰胺、硅橡胶。 非生物降解但在一定pH条件下溶解：聚丙烯酸树脂；聚乙烯醇。 生物降解：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物、PLA-PEG共聚物，可注射。

(二)微囊化方法☆ 掌握 物理化学法 (相分离法) ☆ 物理机械法 化学法 单凝聚法 复凝聚法 溶剂－非溶剂法 改变温度法 液中干燥法 喷雾干燥法 喷雾凝结法 空气悬浮法 物理机械法 界面缩聚法 辐射交联法 化学法

1、物理化学法（相分离法） 分散囊心物→加入囊材→沉积囊材→固化囊材 在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相，故称相分离法。根据形成新相方法不同，分为： 单凝聚法 复凝聚法 溶剂－非溶剂法 改变温度法 液中干燥法

单凝聚法：（掌握） 原理： 在高分子囊材（明胶）溶液中加入凝聚剂（强亲水性电解质：硫酸钠与硫酸铵的水溶液或强亲水性的非电解质：乙醇与丙酮），降低囊材的溶解度而凝聚成囊。

3－5%明胶液 (乳状液) 混悬液 沉降囊 凝聚囊 固体或液体药物 固化囊 微囊 制剂 明胶＋甲醛→胺缩醛反应 CAP+强酸→不溶 10%醋酸溶液调pH3.2-3.8 +60%Na2SO4溶液，50℃ 沉降囊 凝聚囊 +稀释液 强亲水性电解质： 硫酸钠、硫酸铵 强亲水性非电解质： 乙醇与丙酮 Na2SO4溶液 (a+1.5)% 凝聚系统体积3倍 15℃ 固体或液体药物 37%甲醛液 (20%NaOH调pH8-9) 15℃以下 固化囊 水洗至无甲醛 微囊 制剂 明胶＋甲醛→胺缩醛反应 CAP+强酸→不溶

影响成囊的因素： 凝聚剂的种类和pH：用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，电荷数愈高，胶凝作用愈强 药物的性质：药物与材料有亲和力。可加润湿剂。 增塑剂的影响：使微囊具良好的可塑性、不粘连，分散性好。常用山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油

复凝聚法：（掌握） 原理：利用两种带相反电荷的高分子材料为囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。如明胶与阿拉伯胶，海藻酸盐与聚赖氨酸，海藻酸与白蛋白，白蛋白与阿拉伯胶等。 与单凝聚法区别 复合囊材，不需加凝聚剂 稀释剂为水

溶剂—非溶剂法:在囊材溶液中加入非溶剂，引起相分离而将药物包裹成囊的方法。 改变温度法：不加凝聚剂通过控制温度成囊，常用EC 液中干燥法(乳化-溶剂挥发法)： 将囊材溶解在易挥发溶剂中→然后将药物溶解或分散在囊材溶液中→加连续相及乳化剂制成乳状液→连续蒸发除去材料的溶剂分离得微囊（球）。 两个过程:溶剂萃取过程、溶剂蒸发过程 三种操作:连续干燥法、间歇干燥法、复乳法。

物理机械法：在气相中进行。 喷雾干燥法:易引起粘连，可用以下方法改善： 加入抗粘剂：PEG、SiO2、滑石粉、硬脂酸镁 去电：水、无间歇连续喷雾。 喷雾凝结法：蜡类、脂肪酸、脂肪醇 流化床包衣法：包衣材料多为多聚糖、明胶、纤维素衍生物、合成聚合物。 多孔离心法、超临界流体法。 化学法：界面缩聚法、辐射交联法

四、微球的制备（了解） 明胶微球：采用乳化交联法制备。 白蛋白微球：液中干燥法或喷雾干燥法制备。 淀粉微球：淀粉水解再经乳化聚合制得。 聚酯类微球：液中干燥法制备。 磁性微球：首先用共沉淀反应制备磁流体，再制备含药磁性微球。

五、影响粒径的因素（熟悉） 1、药物的粒径：粒径小，成囊小。 2、载体材料的用量：粒子小，所需材料多。 3、制备方法（见表16-5） 4、制备温度（见表16-6） 5、制备的搅拌速率：高速粒径小，反之粒径大 6、附加剂的浓度：有时浓度高得粒径小。 7、材料相的粘度：降低粘度可降低粒径。

(三)微囊与微球中药物的释放（了解） 1、机制 扩散：物理过程 囊壁的溶解：物理化学过程，不包括酶的作用 囊壁的消化与降解：在酶的作用进行的生化过程

影响微囊中药物释放速率的因素 微囊的粒径:囊壁材料与厚度相同时,粒径↓释放速率↑ 厚度：厚度↑释放速率↓ 囊壁的理化性质:孔隙率。明胶＞EC＞苯乙烯－马来酐共聚物＞聚酰胺 药物的性质：溶解度 附加剂 工艺条件与剂型：冷冻干燥、喷雾干燥＞烘箱干燥 pH的影响 溶出介质离子强度的影响

(四)微囊（球）质量的评价 ⑴形态与粒径及其分布:光学显微镜、扫描、电子显微镜；粒径符合药典规定，粒径分布用粒径分布图和跨距（愈小分布愈窄）、PDI（愈小分布愈窄）。 (2)微囊（球）中药物的载药量与包封率 药物的载药量=（微囊内的药量/微囊的总重量）×100% 包封率=[微囊内的药量/（微囊内的药量+介质中的药量）] ×100% 包封产率=（微囊内含药量/投药总量）×100% (3)药物的释放速率 (4)有机溶剂残留量

第五节 纳米粒、亚微粒的制备技术 定义：纳米粒是高分子物质组成的固态胶体粒子，药物溶解、包裹于其中或吸附于表面上。纳米囊为药库膜壳型，纳米球为基质骨架型，均10≦r≦100nm，可分散在水中形成近似胶体溶液。 粒径为100≦r≦1000nm称亚微粒，也分亚微囊和亚微球。 特点：缓释、靶向、保护药物、↑疗效、↓毒副作用，可包封抗癌药、抗生素、抗真菌、多肽疫苗等。

制备方法： 天然高分子凝聚法、乳化聚合法、液中干燥法、自动乳化法、聚合物胶束法。 天然高分子凝聚法：白蛋白、明胶、壳聚糖 乳化聚合法：单体分散于乳滴内，遇OH-发生聚合。 液中干燥法和自动乳化法、聚合物胶束法。 体内分布与消除 给药途径与聚合物材料影响分布与消除。 静脉注射，一般肝>脾＝肺，少量进入骨髓。 某些纳米球有肿瘤聚集倾向。

固体脂质纳米粒的制备 定义：指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。 材料：高熔点脂质、乳化剂（磷脂或混合乳化剂） 制备：熔融-匀化法、冷却-匀化法、纳米乳法 磁性纳米粒与亚微粒 先制备磁流体，再制备含药磁性纳米粒或亚微粒。

纳米粒与亚微粒的修饰 长循环纳米粒与亚微粒 表面电荷修饰亚微粒 免疫纳米粒与亚微粒 温敏纳米粒与亚微粒 pH敏感纳米粒与亚微粒

第六节 脂质体与泡囊 定义：系指将药物（脂溶性或水溶性）包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊，可分为单室脂质体和多室脂质体。 第六节 脂质体与泡囊 定义：系指将药物（脂溶性或水溶性）包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊，可分为单室脂质体和多室脂质体。 脂质体 单室脂质体 多室脂质体（MLVs)：1-5um 小单室脂质体（ SUVs） 0.02-0.08um 大单室脂质体: （LUVs）0.1-1um

1、组成与结构：常用类脂质类物质(磷脂、胆固醇)为膜材。 磷脂：两亲物质。 结构式＝亲水性基团(一个磷酸基团＋一个季铵盐基团)＋亲油基团(两个较长的烃链) 胆固醇：两亲物质，亲油性较强。

磷脂 胆固醇

2、脂质体的理化性质 相变温度：温度升高时脂质体双分子层中疏水链的排列从有序→无序，引起膜的厚度变小、流动性增加，“胶晶”→“液晶”，转变时的温度为相变温度。该温度取决于磷脂的种类。 电性： 酸性脂质如磷脂酸(PA)和磷脂酰丝氨酸(PS)等的脂质体荷负电； 含碱基（氨基）脂质如十八胺等多脂质体荷正电； 不含离子的脂质体显电中性。 电性与其包封率、稳定性、靶器官分布、靶细胞作用有关。

3、脂质体特点 靶向性 缓释性：体内缓释，减少药物肾排泄和代谢而延长滞留时间。 细胞亲和性与组织相容性：结构类似生物膜，长时间吸附于靶细胞，可融合入细胞内，溶酶体消化释放。 降低药物毒性 保护药物，提高稳定性

4、制备脂质体材料 磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、合成磷脂。 胆固醇：调节(增加、减少)膜流动性。随温度变化作用不同。

5、脂质体的制备 注入法：油相(类脂质、脂药、有机溶剂)注入水相(磷酸盐缓冲液、水药)，加热搅拌 薄膜分散法:与有机溶剂共溶→减压蒸发形成薄膜→磷酸盐缓冲液水合→粗混悬液 逆相蒸发法：油水相成W/O乳状液→减压蒸发形成胶态→水合→蒸发 冷冻干燥法 超声波分散法 pH梯度法 前体脂质体法

6、脂质体的作用机制和给药途径 脂质体与细胞的相互作用：吸附、脂交换、内吞、融合。 给药途径：静脉注射、肌内和皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药。

7、脂质体制剂的质量评价 形态、粒径及其分布 包封率的测定： 渗漏率的测定 药物体内分布的测定 氧化指数测定 有机溶剂残留量

脂质体的修饰 长循环脂质体 免疫脂质体 糖基修饰的脂质体 温度敏感脂质体 pH敏感脂质体

类脂质体 类脂质体亦称泡囊（niosomes），系指用非离子型表面活性剂为囊材制成的单层囊泡，其特点是稳定性高于脂质体，可克服脂质体因磷脂氧化而带来的毒性。 形成机理：当表面活性剂浓度超过CMC时，形成以疏水段为夹心、以亲水段为内外层的膜，表面活性剂须亲水段在分子中的体积比为0.2-0.42，比例过大或过小则形成胶束。 载体材料：非离子表面活性剂和其他材料（包括胆固醇和磷酸二鲸蜡酯（DCP） 制备方法：薄膜分散法和逆相蒸发法 聚合物泡囊：两亲性嵌段共聚物在溶液中自组装而成。 前体泡囊：合成表面活性剂与胆固醇形成的单层或多层具有空腔结构的固态药物载体，临用前加水形成泡囊。

名称 分类 所用材料 制备方法 脂质体 单室脂质体、多室脂质体 磷脂、胆固醇 注入法、薄膜分散法、超声披法、逆相蒸发怯、冷冻干燥法 靶向乳剂 W/O、O/W、 W/O/W、  O/W/O 各类乳化剂 油中乳化剂法、水中乳化剂法等，纳米乳不需。 微囊 普通注射、栓塞、磁性等 天然高分子、半合成、合成 物理化学法、物理机械、化学法 纳米粒 纳米囊、 纳米球 蛋白、明胶、聚合高分子料 聚合法、天然高分子法、液中干燥法

重点内容 微型胶囊的概念和特点 包合物的概念和特点 固体分散体的概念和类型 脂质体的概念和特点 次重点内容 囊材、微囊化方法及微囊的质量评价方法 包合材料和包合方法 固体分散体的载体材料、制备方法、速释与缓释原理 脂质体的制备技术

思考题： 1 何谓固体分散体？分为几类 2 简述常用的固体分散体制备方法 3 简述固体分散体速释与缓释的原理 4 何谓包合物？有何特点影响包合作用的因素有哪些 5 纳米乳中为什么要加助乳化剂？常用的助乳化剂有哪些 6 常用包合物的制备方法有哪些简述微囊与微粒的异同点 7 简述微囊制备方法的分类 8 影响微囊粒径的因素有哪些 9 何谓微囊（球）的载药量、包封率、包封产率 10 简述单凝聚法的原理 11 简述复凝聚法的原理何谓脂质体？其结构与胶束有何区别 12 简述常用的脂质体的制备方法 13 简述纳米囊、球的区别 14 何谓类脂质体？与脂质体有何区别

A型题

1．以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是 A.甲醛 B.硫酸钠 C.乙醇 D.丙酮 E.氧化钠 A 2.β一环糊精与挥发油制成的固体粉末为： A．微囊 B．化合物 C．微球 D．低共熔混合物 E．包合物 E

3.固体分散体中药物溶出速度的比较 A．微晶态＞无定形＞分子态 B．无定形＞微晶态＞分于态 C．分子态＞微晶态＞无定形 D．微晶态＞分子态＞无定形 E．分子态＞无定形＞微晶态 E

4.下列关于固体分散体的叙述哪一项是错误的 A．药物在固态溶液中是以分子状态分散的 B．共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的 C．药物在简单低共熔混合物中仅以较细微的晶体形式分散于载体中 D．固体分散体存在着某些缺点,例如储存过程中老化、溶出速度变慢等 E．固体分散体可以促进药物溶出 B

5.有关环糊精的叙述哪一条是错误的 A．环糊精是环糊精葡聚糖转位酶作用于淀粉后形成的产物 B．是水溶性、还原性的白色结晶性粉末 C．是由6~10个葡萄糖分子连结而成的环状低聚糖化合物 D．其立体结构是环状中空圆筒型 E．其中以β-环糊精的溶解度最小 B

6．下列不能作为固体分散体载体的是 A .PEG类 B .微晶纤维素 C. PVP D .甘露醇 E.泊洛沙姆 B 7.下列不是固体分散体技术方法的是： A.凝聚法 B.溶剂－熔融法 C.溶剂法，溶剂－喷雾法 D.熔融法 E.研磨法 A

8、以下不是药物微囊化后特点的是： A、缓释或控释药物 B、使药物浓集与靶区 C、提高药物的释药速率 D、掩盖药物的不良气味 E、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激 C

9、对囊材要求错误的是： A、有一定的强度及可塑性 B、有适宜的粘度、渗透性、溶解性 C、性质稳定、有适宜的释药速度 D、无毒、无刺激，能与主药配伍 E、能与主药缩合 E

10、以下可用于微囊囊材的天然高分子材料主要是： A、蛋白质类 B、植物胶类 C、二甲基亚砜 D、蛋白质类和植物胶类 E、硫酸化合物 D 11、以下可生物降解的合成高分子材料是： A、聚乙烯醇 B、PLA C、聚酰胺 D、明胶 E、MC B

12、以下不是微囊制备方法的是： A、注入法 B、凝聚法 C、液中干燥法 D、界面缩聚法 E、改变温度法 A 13、单凝聚法制备微囊时，加入硫酸钠水溶液或丙酮的作用是： A、助悬剂 B、阻滞剂 C、增塑剂 D、稀释剂 E、凝聚剂 E

14、单凝聚法制备明胶微囊时，降低温度的目的是： A、粘连 B、囊芯物的分散 C、凝聚 D、胶凝 E、固化 D 15、B型明胶的等电点为： A、7～9 B、5～7.4 C、3.8～6.0 D、3.8～9 E、4.7～5.0 E

16、包合的方法包括： A、研磨法、冷冻干燥法 B、饱和水溶液法 C、饱和水溶液法、冷冻干燥法 D、饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥发、喷雾干燥法 E、喷雾干燥法、冷冻干燥法 D

17、以下不是脂质体特点的是 A、淋巴定向性 B、降低药物毒性 C、提高药物稳定性 D、细胞非亲和性 E、缓释性 D 18、以下不是脂质体的制备方法的是 A、冷冻干燥法 B、注入法 C、薄膜分散法 D、复凝聚法 E、逆相蒸发法 D

19、不为脂质体与细胞的作用机制的是 A、融合 B、降解 C、内吞 D、吸附 E、脂交换 B