第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agents

第五节 抗病毒药物 Antiviral Agents 抗病毒药物分类： 三环胺类（金刚烷胺） 核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦） 其它类（膦甲酸钠）

金刚烷胺类 Amantadine为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入

利巴韦林　Ribavirin

化学名为1-b-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺（1-b-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide）。又称为三氮唑核苷，病毒唑（Virazole） 利巴韦林（Ribavirin）于1972年由美国加州核酸研究所首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素（Pyrazomycin）、间型霉素（Formycin）和焦土霉素（Showdomycin）除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄

在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物

Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和m RNA 鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。

Ribavirin的构效关系

Ribavirin的合成

齐多夫定 Zidovudine 化学名 3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶（3′-Azido-3′-deoxythymidine） 又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写AZT，商品名：克度；立妥威（Retrovir）

齐多夫定（Zidovudine） 1964年首次合成。曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒（Human Immuno-Deficiency Virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市

获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病（AIDS），是一种被称为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。当HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通过整合酶的作用装配到宿主基因中去。HIV病毒基因通过gag，pol，env基因得以编码。其编码遵循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因组55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。这种gag和pol的产物在一种被病毒自身编码片段（P17，P24，P7和P6）的蛋白酶作用下就产生了易感染的病毒微粒。在病毒的复制过程中，逆转录酶、整合酶和蛋白酶是关键的三个酶，任何一个酶的失活都将会阻碍病毒的复制。目前的所有抗HIV药物都是与作用于这三个酶中某一个酶有关

核苷类逆转录酶抑制剂（Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NRTIs）是合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用。阻碍前病毒的合成。

Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。AZTTP是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构3′-位为叠氮基，当它们结合到病毒DNA链的3′末端时，不能再进行5′-3′磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。AZTTP对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高度选择性。

Zidovudine在使用过程中，会产生耐药性，分子生物学研究表明其耐药性与HIV-1合成逆转录酶的pol基因区发生多点突变有关。Larder等从接受Zidovudine治疗初期的不同艾滋病人血样中分离的病毒株，由其合成逆转录酶的pol基因区核苷酸序列推导出氨基酸序列。结果发现第67，70，215，219位都分别为天冬氨酸（Asp），赖氨酸（Lys），苏氨酸（Thr），Lys。而从接受Zidovudine治疗后的病人血样中分离的HIV-1中测得的氨基酸序列第67位的Asp变为天冬酰胺（Asn），第70位的Lys变为精氨酸（Arg），第215位的Thr变为苯丙氨酸（Phe）或酪氨酸（Tyr），第219位Lys变为谷氨酰胺（Gln）。这4个氨基酸都位于PT的氨基末端，具有识别核苷酸和多聚酶的功能。这一发现揭示了Zidovudine耐药的分子机理

Zidovudine的合成

阿昔洛韦　Acyclovir 化学名 9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-6H-purin-6-one）

Acyclovir的作用机制 三个阶段：①在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir单磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。②Acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的DNA聚合酶。③在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收Acyclovir比正常细胞快。

Acyclovir 的代谢

Acyclovir的合成

开环的核苷类抗病毒药物

HIV蛋白酶抑制剂

Nitroquine Pyrimethamine

谢谢！