乙肝肝硬化检测及 并发症处理

慢性乙型肝炎: 疾病进展年发生率 死亡 慢性HBV感染 慢性乙型肝炎 非活动携带者状态 2% – 6%为HBeAg(+) 乙肝 <1.0% 慢性乙型肝炎 非活动携带者状态 2% – 6%为HBeAg(+) 乙肝 8%–10%为HBeAg(-) 乙肝 <0.2% 2%–3% 代偿性肝硬化 3%–5% 失代偿性肝硬化 肝细胞性肝癌 7%–8% 20%–50% 20%–50% 死亡 Fattovich G et al. Gastroenterology 2004; 127 (5 Suppl 1): S35–50.

鉴别患者是否有疾病进展的风险 非侵入性检查 侵入性检查 传统血清学指标 Fibrotest (FT)指标 APRI指数 影像学检查 肝组织活检 Schuppan D, Afdhal NH. Lancet. 2008; 371(9615): 838-851.

非侵入性检查 传统血清学指标 Fibro test (FT)指标 APRI指数 影像学检查 血尿常规、肝功、HA、LN、PIIINP、IV-C、MMP Fibro test (FT)指标 α2-M、Hp、ApoA1、GGT、TB APRI指数 AST /PLT ×100 影像学检查 食管吞钡X线检查 CT、MRI 超声：常规、多普勒、瞬时弹性成像检测(Fibroscan,FS) 放射性核素检查 传统血清学指标包括：HA透明质酸，LN层粘连蛋白，PIIINP三型前胶原肽，IV-C IV胶原，MMP基质金属蛋白酶。 2001年法国MUL TIVIRC研究组建立了Fibrotest无创性模型简称FT，包括检测血清alpha2巨球蛋白、Hp结合珠蛋白、载脂蛋白A1，γ－谷氨酰基转移酶 、总胆红素。对于显著肝纤维化的诊断价值明显优于传统血清指标。 2003年，Wai等创立了无创诊断指数APRI，计算公式为AST(/ULN)/PLT(109/L) × 100。其诊断价值较高，简单易行，但只能可靠分辨出晚期肝纤维化。 瞬时弹性成像检测Fibroscan，简称FS。是一项于2003年Sandrin等研制的应用超声技术测定肝组织弹性的方法。 Schuppan D, Afdhal NH. Lancet. 2008; 371(9615): 838-851.

Child-Turcotte-Pugh (CTP) 评分 级分* 1分 2分 3分 肝性脑病 (0-4级) 无 1-2级 3-4级 (或慢性) 腹水 轻/中度 重度 胆红素 (μmol/L) <30 30-50 >50 白蛋白 (g/L) >35 28-35 <28 PT (延长s) 或 INR <4 <1.7 4-6 1.7-2.3 >6 >2.3 PT=凝血酶原时间; INR=国际标准化比率 * CTP A级=5-6 分；CTP B级=7-9分；CTP C级=10-15分 Garcia-Tsao G, Lim J. Am J Gastroenterol 2009, 104: 1802-29.

瞬时弹性成像检测（Fibroscan, FS) 测定肝脏瞬时弹性图谱反映肝实质硬度，通过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级

肝组织弹性与肝纤维化分级 肝组织弹性分界范围与肝纤维化分级相关性 右图：横坐标代表肝纤维分期，纵坐标代表肝组织弹性。 Fung JY, et al. Hong Kong Medical Diary, 2009,14(11):22-25.

侵入性检查 肝组织活检（金标准） —— 假小叶形成，可确诊肝硬化 肝纤维化 Metavir 评分 F1-F4依次体现肝组织活检中纤维化Metavir 评分的4期。 central vein即中央静脉。 F1期指portal tract fibrosis汇管区纤维化，无纤维隔形成。 F2期出现少量纤维少隔。 F3期大量纤维间隔形成，小叶结构紊乱。 F4期出现假小叶，形成早期肝硬化。 肝纤维化 Metavir 评分

目前国际上对肝组织纤维化分期有Scheuer、Metavir、Ishak、Knodell、Desmet 5种不同的分类标准，国内通常采用的是2000年西安标准。

诊断方法的比较 方法 优点 缺点 肝组织活检 肝纤维化诊断的金标准 可诊断肝脏炎症程度 侵入性检查 有出血等并发症风险 传统血清学指标 非侵入性检查 不能准确诊断出肝纤维化情况 Fibroscan 重度肝纤维化有满意的准确度 肥胖或腹水患者不适用 不能提供肝脏炎症程度

FS、FT、APRI及其联合应用的AUROC表* 方法 F≥2 F≥3 F≥4 FS FT APRI FS+APRI FS+FT FS+FT+APRI 0.83 0.90 0.95 0.85 0.87 0.78 0.84 0.91 0.88 FS指Fibroscan，FT指Fibrotest。F指Metavir评分的肝纤维化分期。 从比较可以看出，FS优于FT检测。目前许多学者倾向于将多种无创检测方法联合评估，取得了较好的结果。 Castera等对183例慢性丙型肝炎患者进行前瞻性研究，并与两种重要的无创血清诊断模型（FT和APRI）进行比较，结果验证了FS的诊断价值，发现FS联合FT可提高对F大于3及肝硬化评估的准确性。可以使84％-95％的患者避免肝穿。 *依据Metavir系统评估； AUROC=the area under the receiver operating characteristic curve。 Castera L, et al. Gastroenterology,2005,128:343-350.

肝硬化并发症发生率 1. Garcia-Tsao G. Gastroenterology. 2001; 120: 726-48. 2. Gines P, et al. Lancet 2003;362:1819–27. 3. Bruix J, et al. Hepatoloy. 2005; 42(5): 1208-36. 4. Butterworth RF. Complications of cirrhosis III. Hepatic encephalopathy. J Hepatol 2000;32(1 Suppl): 171-80.

食管胃底静脉曲张出血 大约50%肝硬化患者出现食管胃底静脉曲张1 其中每年发生破裂出血率约10-30%1，患者在1年内发生再次出血的比例可高达60% 2 建议发现肝硬化时进行胃镜检查，早期预防 1. Garcia-Tsao G. Gastroenterology. 2001; 120: 726-48. 2. Bosch J, Garcia-Pagan JC. Lancet 2003; 361: 952-4.

肝硬化患者食管静脉曲张的筛查 EGD指食管胃十二指肠检查术。 EVL指食管曲张静脉套扎。 NSBB指β受体阻滞剂。 Morgan T. Update in the Diagnosis and Management of Decompensated Cirrhosis. Hepatitis Annual Update 2009. 14

急性食管静脉曲张出血的治疗 需严密观察患者病情，估计出血量，积极抗休克治疗。 药物治疗包括：生长抑素，血管加压素，H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂，抗生素等。 非药物治疗包括：三腔二囊管，内镜直视下止血，介入治疗，外科治疗。 介入手术包括有：经颈静脉肝内门-体静脉分流术(TIPS) ，经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术(BORTO)，经皮经肝曲张静脉栓塞术(PTVE)，脾动脉栓塞术等。 外科分流断流手术，即门腔分流和远端脾肾静脉分流，适用于有较好代偿肝功能和经其他方法（ 药物或内镜治疗）处理无效的病人。对于CTP A级者分流手术有可能可挽救生命；CTP B级者断流手术，CTP C级者应极为慎重（死亡率≥50％）。 Morgan T. Update in the Diagnosis and Management of Decompensated Cirrhosis. Hepatitis Annual Update 2009. 15

静脉曲张出血的二级预防 二级预防推荐采取药物β受体滞阻剂（NSBB），加内镜套扎（EVL）、硬化剂的方法。 如患者出现再出血，则考虑于TIPS介入治疗，或外科手术分流。 Morgan T. Update in the Diagnosis and Management of Decompensated Cirrhosis. Hepatitis Annual Update 2009. 16

经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术（TIPS） 即刻止血成功率90％-99％ 中远期（≥1年）疗效不满意，影响疗效的主要因素是术后分流道狭窄或闭塞，主要发生在术后6-12个月。 适应症 有争议适应症 食管、胃底静脉曲张破裂大出血保守治疗（药物或内镜治疗等）效果不佳 CTP评分C级，尤其是TB、Cr、INR高于正常值上限者，除非急诊止血需要，不宜行TIPS 外科手术后再发静脉曲张破裂出血 终末期肝病等待肝移植术期间静脉曲张破裂出血等待处理 Garcia-Tsao G. Gastroenterology. 2001; 120: 726-48.

腹 水 1年和5年的生存率分别为85%和55%（未行肝移植者） 初步检查： 一线治疗（推荐级别Ⅱ-A）： 腹水细胞计数和分类 血清腹水白蛋白梯度（SAAG） 血清CA125检测无助于腹水的鉴别诊断，不推荐检测 一线治疗（推荐级别Ⅱ-A）： 限制钠的摄入 (2g/d) 利尿 (口服螺内酯和/或呋塞米) Lee JM, et al. J Gastroenterol Hepatol 2009, 24: 1494. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107.

AASLD 推荐单纯性腹水治疗 Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107. Morgan T. Update in the Diagnosis and Management of Decompensated Cirrhosis. Hepatitis Annual Update 2009. 19

顽固性腹水推荐治疗 Figure 2 Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107. Morgan T. Update in the Diagnosis and Management of Decompensated Cirrhosis. Hepatitis Annual Update 2009. 20

腹水治疗的争议 放腹水后是否需要胶体替代治疗？ 补充白蛋白（10g/L）生存率无差异 穿刺术后循环功能紊乱的这部分患者可能受益 白蛋白费用昂贵 一般认为：每放1L腹水液输注6-8g白蛋白是合适的 尚需进行成本-效益分析研究 Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107.

肝性脑病临床处理流程图 AASLD. Postgraduate course 2009. Morgan T. Update in the Diagnosis and Management of Decompensated Cirrhosis. Hepatitis Annual Update 2009.

肝肾综合征推荐治疗 HRS-1即1型肝肾综合征的治疗 Morgan T. Update in the Diagnosis and Management of Decompensated Cirrhosis. Hepatitis Annual Update 2009. 23

肝硬化需外科介入行肝移植的指征 肝硬化患者出现肝功能衰竭 (CTP评分≥7且MELD评分≥10) (推荐级别Ⅱ-3) 首次出现严重并发症（腹水、曲张静脉出血或肝性脑病 (推荐级别Ⅱ-3) 发生I型肝肾综合征(HRS-1)患者需行紧急肝移植(推荐级别Ⅱ-3) Brown R Jr. et al. Gastroenterology. 2007;132(3):1152-63.

针对病因的治疗

Iloeje UH, et al. Gastroenterology,2006; 130:678 HBV DNA水平与肝硬化发展呈强相关 基线HBV DNA水平 ≥1.0×106 1.0-9.9×105 1.0-9.9×104 300-9.9×103 <300 累计肝硬化发生风险 随访年数 Iloeje UH, et al. Gastroenterology,2006; 130:678

Child-Pugh评分升高患者比例 (%) Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1521. 拉米夫定长期治疗可延缓进展至肝硬化 安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436) 8.8% Child-Pugh评分升高患者比例 (%) 安慰剂 P=0.023 3.4% 拉米夫定 时间 (月) Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1521.

贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 降低并发症发生率 50 *p<0.05 42 39 40 30 * 患者数 20 17 * * * 10 10 4 1 2 本研究选择活动性失代偿期乙型肝炎后肝硬化患者98例,其中治疗组50例用拉米夫定治疗,对照组48例不做任何抗病毒及免疫调节治疗,两组均常规使用护肝、对症治疗。 结果拉米夫定治疗组在12个月后，各种并发症出现的概率大大下降，其中感染、电解质紊乱、腹水、低蛋白血症等并发症的发生率显著低于对照组。 而且治疗期间未发现肝肾综合症、消化道出血等并发症。 感染 电解质紊乱 腹水 低蛋白血症 治疗后并发症 拉米夫定组（50例） 对照组（48例） Qiu BO, et al. Clinical Medicine, 2009, 29:29. 28

总 结 乙肝肝硬化并发症严重影响患者生存质量和生存率 可经多种无创检测方法联合评估肝纤维化程度及肝硬化 对症处理可改善乙肝肝硬化患者的症状 总 结 乙肝肝硬化并发症严重影响患者生存质量和生存率 可经多种无创检测方法联合评估肝纤维化程度及肝硬化 对症处理可改善乙肝肝硬化患者的症状 但抗病毒治疗是防治乙肝肝硬化并发症的根本手段