《临床医学研究方法》第八章 疾病病因研究 的设计与评价 临床流行病学教研室

第一节 病因研究概述 疾病因果关系（causality）研究400年有余， 临床开始面临这个问题近200年。 第一节 病因研究概述 疾病因果关系（causality）研究400年有余， 临床开始面临这个问题近200年。 病因研究与疾病诊断有关，还直接关系到 疾病的治疗和预防，属于因果性研究。 病因或防治效果推断实际是分析或实验性 研究的指导框架和评价准则，对形成因果思维 方式和理解因果性研究结果是至关重要的，它 不仅指导预防医学实践，也指导临床医学实践。

一、疾病病因概念的发展史 二、现代病因模型 1．鬼神学说时期 2．特异病因学说时期 1. 病因三角模型 2. 轮状模型 3. 疾病因素模型 1. 病因三角模型 2. 轮状模型 3. 疾病因素模型 4. 病因网络模型 ……

图8-1 疾病病因概念的发展 迷信阶段 鬼神、上帝 求神、拜佛、祈祷 Hippocratic：Airs. Waters. Places 图8-1 疾病病因概念的发展 迷信阶段 鬼神、上帝 求神、拜佛、祈祷 Hippocratic：Airs. Waters. Places 沼泽湖泊 夏：发热 腹泻 脾大；冬：生痰 喉嘶哑 人 木 水 火 金 瘴气 土 祖国医学的“五行学说” 朴素唯物 主义阶段 注意到环境对疾病发生的影响 Koch氏病因假说： （特异病因学说） 1）患者体内都有致病病原体存在； 2）从患者体内可分离、培养、纯化； 3）用该病原体接种易感动物能复制出该病原体； 4）从复制出的还能分离出该病原体。 生物学病因 萌芽阶段 病原微生物 病原体 （Etiological agent） 突出单一病因，但有因未必有果！ 三角模型 进一步认识疾病发生的条件： 传播途径和宿主的抗病能力； 适用于传染病病因解释 环境 （environment） 宿主 （host） 三者等同，无法解释慢性病! 多因素，如：轮状模型 理 化 环 境 生 物 环 境 多因素病因学说 适用于传染病及非传染病病因的解释 主轴为宿主（人），其核心为遗传。 人 G 社会环境

轮状模型 适合解释传染病及 非传染病的病因。 境环化理 人 G 传染病，如：结核病、乙肝 （1）病原体：致病菌或病毒 社会环境 生物环境 G 人 传染病，如：结核病、乙肝 （1）病原体：致病菌或病毒 （2）宿主因素：免疫、遗传因素等。 （3）环境因素：经济水平、居住条件、 生活习惯、营养水平等。 非传染病，如：心脑血管病、癌症、 糖尿病、精神心理疾病等。 社会环境 主轴为： 宿主（人） 核心为： 遗传

遗传如： 高血压，小孩45％患高血压； 爸爸 妈妈 血压正常，孩子患 高血压只占3.5% 遗传：糖尿病、 恶性肿瘤、 精神病等。

着急生气心跳加快、血压高、脸 通红、直哆嗦； 着急生气胃疼，胃穿孔，胃出血； 着急生气患了糖尿病； 着急生气患了癌症； 遇到压力精神分裂了； 着急生气却什么病也不得。

疾病因素模型 社会经济因素 生物学因素 环境因素 医学生物学因素 疾病 心理行为因素 卫生保健因素 图8-2 疾病病因因素模型 外围的远因 致病的近因 图8-2 疾病病因因素模型

病因网络模型 webs of causation 关键因素 多因素，各种因素互相交错， 又各有其前因后果。 如：冠心病的致病因素：吸烟、 遗传因素、伴随疾病等。1、2、8

病因链学说 （chains of causation） 无因 必无果 有因 未必有果 一因 多果 多因 一果 因因相加 一果 因因相联 一果 吸烟＋石棉 因因相联 一果 创伤→感染 因果相联 一果 重感冒 →结核  链霉素→ 耳聋

*三、病因（Causation of disease）概念 Lilienfeld AM. 提出： 那些能使人们发病的概率增加的因子就可以认为有病因关系存在；当其中一个或多个不存在时，疾病频率就下降。 凡影响疾病发生概率增加的 一切因素均可看作是病因。 Lilienfeld AM. （1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授

*  直接病因（必要病因 necessary cause） 起主导作用的致病因素（特异性）。  间接病因（充分病因 sufficient cause） 促成发病的某些因素。  致病因素（etiological factor）： 病因假设被证明与疾病发生确有因果 关系时，该因素即为致病因素。

四、临床病因研究的基本过程 图8-3 病因研究的步骤及其相互关系 横断面研究 描述性研究 （查明分布） 纵向研究 临床资料 病理资料等 疾病监测 形成假设 病例对照研究 分析性研究 （检验假设） 队列研究 试验性研究 （临床干预） 病因推断 图8-3 病因研究的步骤及其相互关系

第二节 危险因素的分类 一、危险因素（risk factor）定义 二、危险因素分类 那些受其暴露后患病危险性增加的因素。 第二节 危险因素的分类 一、危险因素（risk factor）定义 那些受其暴露后患病危险性增加的因素。 二、危险因素分类 化学因素 物理因素 自然环境 社会环境 1. 环境危险因素 2. 个人行为危险因素 3. 卫生服务因素 4. 人类生物学因素 一般特征 免疫状态 遗传因素 精神心理状态

不良行为危险因素 （1）不良的嗜好： 吸烟、酗酒; （2）不良的饮食习惯：进食速度快、暴饮暴食、 高盐饮食、硬、烫食、甜食、不吃早餐等; （3）不良的文体活动习惯：无氧锻炼、赌博、 长时间看电视等; （4）不健康的性行为; （5）营养结构不合理：少食蔬菜和水果等; （6）不良医疗习惯：滥用药物、不及时求医、 不遵从医嘱、乱投医、不良卫生习惯等; （7）不良心理因素：紧张、恐惧、焦虑、孤独、 生闷气、压抑、绝望及与周围人不和睦等; （8）不遵守法律：行、受贿；不遵守交通规则等。 

三、危险因素研究的重要意义 病因不明时，可从危险因素的研究结果中 得到启发，在实践中促进疾病防治。 如：1941年澳大利亚眼科医师Gregg发现新生儿 先天白内障病例突然增多，并发现患儿常伴有先天性 心脏病和低体重等，病死率高。他认为出生时已患有 白内障可能与母亲妊娠期受到某种致病因子作用有关， 是致病因子妨碍了胎儿晶体细胞发育所致，经过细致 调查，发现母亲妊娠期间患风疹是婴儿先天性白内障 之因，妊娠初 3 个月内患风疹导致胎儿先天性白内障 危险性比其后感染者更大。

又如：上世纪60年代末到70年代期间，许多 青年人因牙冠颜色褐黄或有牙冠形态缺欠就医， 追溯患者出生时期均在60年代到70年代初，此间 四环素糖浆曾被广泛用于治疗小儿的各种感染性 疾病，而这一时期恰是恒牙发育期，四环素进入 牙组织中使牙冠着色，即四环素着色牙。 从70年代中期禁用四环素后，四环素牙发病 明显减少或消失。 对于多种恶性肿瘤及冠心病等也有类似例子。 即在疾病危险因素探讨早期阶段，及早借用某些 初步成果，积极应用都会获得可喜的预防效果。

第三节 统计关联到因果关联 一、统计学关联 统计学关联不等同于因果关联，病因 E 与 疾病 D 存在统计学关联是否排除了机遇的干扰？ 第三节 统计关联到因果关联 一、统计学关联   统计学关联不等同于因果关联，病因 E 与 疾病 D 存在统计学关联是否排除了机遇的干扰？ 确定因果关联，还须排除偏倚干扰及确定 暴露 E 与疾病 D 的时间先后关系。之后若还有 统计学关联或统计学关联虽有改变但仍存在， 说明存在真实的关联，可用因果判定标准综合 评价，得出包括判断有无因果关系或存在因果 关系可能性的结论。

二、因果关联 1. 指根据概率论观，因果关系就是有 时间先后相关关系，即病因（暴露 条件）与疾病或防治措施与特定的 效应呈相关。 1. 指根据概率论观，因果关系就是有 时间先后相关关系，即病因（暴露 条件）与疾病或防治措施与特定的 效应呈相关。 2. 除外人为关联 （1）虚假关联（spurious association） （2）间接关联（indirect association）

图8-4 因果关联分类及推断 关联 偶然关联（随机误差） 统计学关联 可疑因素与疾病无关联 虚假联系 偏倚 人为联系 间接联系 病因评价标准 缺乏 统计学关联 可疑因素与疾病无关联 P＞0.05 存在 P＜0.05 虚假联系 存在 偏倚 人为联系 间接联系 不存在 不满意 病因评价标准 非因果关联 满 意 图8-4 因果关联分类及推断 因果关联

防治措施与效应的因果关联同病因类似， 但一般而言，时间先后关系比较明确，存在 偏倚比较少。 （1）除外虚假联系 （2）除外间接联系 吸烟（A） HIV（A） 肺癌 （B） 吸毒 （B） 性乱 （C） 饮酒 （C） 防治措施与效应的因果关联同病因类似， 但一般而言，时间先后关系比较明确，存在 偏倚比较少。

三、因果推断的逻辑方法（自学） 1. 假设演绎法 2. Mill准则 3. 因果性实验中的对照法则

1. 假设演绎法 假设是在为数不多的经验及已有理论 基础上，通过逻辑推理或创造性想象形成。 （1）假设演绎法的推理过程 其推理形式为： 1. 假设演绎法  假设是在为数不多的经验及已有理论 基础上，通过逻辑推理或创造性想象形成。 （1）假设演绎法的推理过程 其推理形式为： 1）因为假设H，所以推出证据E（演绎推理）; 2）因为获得证据E，所以反推假设H（归纳推理）。

（2）假设演绎法的应用 如：假设H：乙型肝炎病毒（HBV）持续感染 导致原发性肝癌（PHC）； 根据该假设H，加上相关背景知识为前提，可 演绎推出若干具体经验证据： E1（肝癌病例的HBV感染率高于对照）， E2（HBV感染队列肝癌发生率高于对照）， E3（控制HBV感染后，肝癌的发生率下降）。 若证据E1，E2，E3 成立，则假设H亦获得相应 强度的归纳支持。

2. Mill准则 Mill提出科学实验四法，后人将 同异并用法单列，即科学实验五法： （1）求同法 （2）求异法 （3）同异并用法 （4）共变法 （5）剩余法 还有：类比法。

3. 因果性实验中的对照法则（自学） （1）设立对照的必要性 （2）保证对照的有效性

四、常用的因果推断标准 1. 因果推断标准的发展 （1）Henle-Koch原理（4条） ——1882年，第一个里程碑，适用于传染病； 1. 因果推断标准的发展 （1）Henle-Koch原理（4条） ——1882年，第一个里程碑，适用于传染病； （2）美国标准（5条） ——1964年，第二个里程碑，适用于传染病 和慢性非传染病。 （3）1965年Hill在此基础上提出更精细化8条标准； 1980年苏德隆病因推导标准8条； 1994年小 Lilien feld等形成7条推断标准。

2. 临床常用因果推断标准 （1）关联的时间顺序 因 果 致病因素 侵袭机体 发病 A B C ！因在先果在后：非甾体抗炎药→消化道溃疡 2. 临床常用因果推断标准 （1）关联的时间顺序 ！因在先果在后：非甾体抗炎药→消化道溃疡 和上消化道出血 ！慢性病可疑因素暴露时间：石棉→肺癌。 因 果 致病因素 侵袭机体 发病 A B C （效应期） 时 间 顺 序

（2）关联的强度 随机对照与队列研究中某因素与 某病之间的联系强度常以RR值表示。 RR 值越大→联系强度越大， 因果关系的可能性越大。 RR＞5时， RR 95％CI下限＞1 时

（3）关联的可重复性 某因素与某病或结局的联系在 不同时间、地区、人群，由不同的 研究者或不同的方法进行研究，其 结果一致。 例：十二指肠溃疡与幽门螺杆菌感染的 关系，不同的国家，不同研究方法， 结果一致。

（4）关联的合理性 1）符合疾病自然史和生物学原理。如： 2）支持因果关系的把握度 化学物质→癌 3）局限：当时科技发展水平 高血脂症与冠心病： 病理证据、动物实验 2）支持因果关系的把握度 化学物质→癌 3）局限：当时科技发展水平 评价者知识背景与能力

（5）研究设计类型的因果论证强度 表8-1 研究设计与因果论证强度（1） 实验性研究 因果论证强度 随机化对照试验 多组时间序列试验 表8-1 研究设计与因果论证强度（1） 实验性研究 因果论证强度 随机化对照试验 多组时间序列试验 非等同对照（个体分配）试验 非等同对照（群组分配）试验 单组时间序列试验 无对照前后比较试验 强 中 弱

表8-1 研究设计与因果论证强度（2） 观察性研究 因果论证强度 前瞻队列研究 历史队列研究 队列巢式病例对照研究 病例对照研究（用新病例） 横断面研究 生态学研究 系列病例分析报告（无对照） 强 中 弱

病因判断标准应用举例： 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡 病因判断标准应用举例： 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡 1. 时间顺序证据 324 例幽门螺杆菌感染者10年中11％ 发生十二指肠溃疡，而 133例非感染者仅有 0.8％发生十二指肠溃疡。感染在前发病在后。 2. 关联强度证据 90％～100％该病患者存在幽门螺杆菌 感染，OR > 10 ；幽门螺杆菌感染者11％在 10年中发生该病，RR>10。

3. 可重复性证据 4. 合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，它 可随胃窦细胞进入十二指肠引起炎症削弱 粘膜，使其易于遭受酸的是损伤。 据此，可判定幽门螺杆菌感染与十二 指肠溃疡有因果关系。

对于特定的研究设计类型，如果还 存在研究者造成的其他具体设计缺陷， 因果论证强度还要受到削弱。 无论如何复杂的统计分析方法，也 不能挽救一个 设计差的研究。

第四节 病因研究的主要方法 1. 病例报告或 病例组研究 描述性 2. 横断面研究 观察性研究 3. 生态学研究 1. 病例对照研究 分析性 第四节 病因研究的主要方法 1. 病例报告或 病例组研究 描述性 2. 横断面研究 观察性研究 3. 生态学研究 1. 病例对照研究 分析性 2. 队列研究 1. 特异性干预试验 干预性研究 2. 非特异性干预试验 基础理论性研究

一、描述性研究 1．个案或病例分析报告 1979年美国威斯康星州公共卫生署接到中毒性 休克综合症病例报告：3 位女性突然发热，呕吐、 腹泻、低血压、弥散性出疹、脱发、多发器官损害； 1980年该州又有12例病例报告； 1980年美国CDC共接到50例该病报道。 上述病例分析发现：多为 ，多发生于月经期， 考虑是否与月经期使用卫生棉条有关？ 大部分患者身上分离出金黄色葡萄球菌，初步 提出中毒性休克综合症可能由一个新的葡萄球菌 表皮毒素引发。

（cross sectional study） 2．横断面调查研究 （cross sectional study） （1）横断面调查目的 了解某疾病的发生和有关暴露因素的关系， 为进一步弄清病因或干预提供依据。 应规范调查设计、对象的选择、调查因素 或暴露因素及其指标的确定及资料收集和结果 分析等，以保证结论较为真实。

（2）举例 研究鼻咽癌，调查对象是112例鼻咽癌患者， 调查的目的是弄清EB病毒是否与鼻咽癌有关， 同时比较不同临床分期患者血清中EB病毒DNA 水平，结果鼻咽癌患者血浆EB病毒DNA的阳性率 为74.11%，随着鼻咽癌患者临床分期的增加， 血浆中EB病毒阳性程度亦增加。

二、分析性研究 1．病例对照研究（case-control study） 如：妊高征与超重的关系的成组病例对照研究 表8-2 孕妇超重与妊高征的病例对照研究资料 孕妇超重 病例组 对照组 合计 阳性 40 19 59 阴性 45 66 111 合计 85 85 170 病例组85例中有40例孕妇超重； 对照组85例中19例孕妇超重。 OR＝3.08（95％CI：1.58-5.98 ）

如：Philip E. Castle等进行了有关HPV感染 2．队列研究（cohort study） 如：Philip E. Castle等进行了有关HPV感染 与宫颈癌的前瞻性队列研究。 表8-3 HPV感染与宫颈癌关系的研究 HPV 病例组 非病例组 合 计 阳性 18 116 134 阴性 12 230 242 合计 30 346 376 结果表明：HPV感染与宫颈癌的发生存在因果关系，相对危险度（RR）为2.7（95%CI：1.4-5.5） 。

三、干预性研究 1．特异性干预试验 当病因学研究肯定了特异性致病因素时， 则采取特异性干预措施进行防治。 如：肝炎疫苗预防肝炎的干预性试验； 卡介苗预防结核病的干预等。 又如：禁止生产、销售反应停，孕妇停用反应停 的干预，使胎儿海豹肢畸形发生锐减，均 属于特异性干预试验。

如：预防与控制高血压、高脂血症发生率等。 （1）改善营养摄入 2．非特异性干预试验 对多病因所致疾病，可采取有针对性的 非特异性干预措施以降低或消除危险因素。 如：预防与控制高血压、高脂血症发生率等。 （1）改善营养摄入 限盐、控制摄入过多饱和脂肪酸等； （2）消除不良生活习惯 如：戒烟等；霍乱、伤寒的预防，除应用相应的 菌（疫）苗对易感人群接种外，改善环境卫生， 加强水源管理与饮水消毒、切断其传播途径等， 也非常重要。

四、基础实验研究 分子流行病学的兴起促进了流行病学的 宏观研究与微观基础医学研究相结合。 如：为了探讨食管癌的病因，结合宏观研究 作了有关人体的Rb、 P53、Apc、Mcc等抑癌基因； H－ras、ECFr—myc等原癌基因突变；DNA单链 断裂、程序外DNA合成（UDS）、姊妹 染色体交换（SCE）等研究。

又如：Bosch和Manos 等通过收集来自22个 国家的1008份宫颈癌活检标本，用PCR试验检测 HPV基因，结果发现93%肿瘤中都可检测到HPV DNA，且各国间无显著差异。 林泉求等应用PCR试验检测HPV病毒基因， 结合病例对照研究方法探讨HPV感染与宫颈癌的 关系，同时，研究人巨细胞病毒（HCMV）感染 对HPV致癌作用的影响。

结果表明：两种病毒同时感染能明显增加 致癌作用。通过分子流行病学研究证实了 HPV16基因组以整合状态存在于宫颈癌细胞中， 病毒的基因组与宿主的细胞基因整合后引起了 细胞发生癌变。 通过上述一系列的研究，可以证实HPV是 宫颈癌的一个病因。

Thank you !