2014 ASCO 头颈肿瘤新进展 李平 教授 华西医院头颈乳腺肿瘤科

2014 ASCO 头颈肿瘤新进展 序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期头颈部鳞癌治疗中的应用 靶向药物在局部晚期头颈部鳞癌治疗中应用 靶向药物在复发转移头颈部鳞癌治疗中应用 序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期鼻咽癌治疗中应用 化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的应用

序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期头颈部鳞癌治疗中的应用

序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期头颈部鳞癌治疗中的应用 以铂类为基础的同期放化疗目前已是局部晚期头颈部肿瘤的标准治疗方案之一； 但是在CCRT基础上加用诱导化疗（即序贯化放疗模式）治疗局部晚期头颈部肿瘤是否优于CRT, 目前仍无定论。

序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期头颈部鳞癌治疗中的应用 Concomitant chemoradiation (CRT) or cetuximab/RT (CET/RT) versus induction Docetaxel/ Cisplatin/5-Fluorouracil (TPF) followed by CRT or CET/RT in patients with Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck (LASCCHN). A randomized phase III factorial study (NCT01086826). Presenting Author: Maria Grazia Ghi, Medical Oncology Department, Venezia, Italy 6004 Oral Abstract Session, Mon, 8:00 AM-11:00 AM 在Oral Abstract Session，意大利的Maria Grazia Ghi报道了一项比较TPF诱导化疗+PF/Cet与PF/Cet同步放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌肿瘤疗效的3年随访数据（NCT01086826） 该试验共入组421例非鼻咽癌的局部晚期头颈部鳞癌肿瘤（III,IV期），分为四组，A1: CRT (cisplatin/5fluorouracil x 2 concomitant to standard RT fractionation); A2: Cet/RT; B1: 3 cycles of TPF followed by the same CRT; B2: 3 cycles of TPF followed by Cet/RT. 到2014.03，中位随访时间41.3月，研究发现3y PFS 46.8% VS 36.7% (P=0.015), 3y OS 57.6% VS 45.7% (P=0.025). 初步研究结果提示，TPF+PF/Cet序贯化放疗较单纯同步PF/Cet治疗局部晚期头颈部鳞癌可以提高疗效.

Concomitant chemoradiation (CRT) or cetuximab/RT (CET/RT) versus induction Docetaxel/ Cisplatin/5-Fluorouracil (TPF) followed by CRT or CET/RT in patients with Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck (LASCCHN). A randomized phase III factorial study (NCT01086826). Presenting Author: Maria Grazia Ghi, Medical Oncology Department, Venezia, Italy CR Median PFS 3-year PFS Median OS 3-year OS Induction+ CRT 43.5% 29.7 m 46.8% 53.7 m 57.6% 28% 18.5 m 36.7% (P=0.015) 30.3 m 45.7% (P=0.025)

序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期头颈部鳞癌治疗中的应用 Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy as treatment of unresected locally advanced head and neck cancer squamous cell cancer (HNSCC): A meta-analysis of randomized trials. Presenting Author: Wilfried Budach, University of Düsseldorf,Düsseldorf, Germany 6012 Poster Highlights Session (Board #27), Mon, 1:15 PM-4:15 PM and 4:45 PM-6:00 PM 与此同时，在Poster Highlights Session，德国的Wilfried Budach报道一项META分析，该荟萃分析评价了4项比较TPF+CRT与CRT治疗局部晚期头颈部鳞癌的随机对照临床试验数据； 共纳入了802例患者，结果提示在CCRT基础上加TPF诱导化疗不能提高生存(Hazard Ratio: 1.008, 95% confidence limits (CL) 0.816-1.246, p=0.940)；PFS可以适当延长，但是无统计学意义 (Hazard Ratio: 0.881, 95% CL 0.723-1.073, p=0.207)

序贯化放疗局部晚期头颈部鳞癌随机对照试验结果 目前在局部晚期头颈部肿瘤（鳞癌）同步放化疗治疗前是否加入诱导化疗仍存在争议！ 2010年发表在Ann Oncol上的II期随机对照试验分析了局部晚期头颈部肿瘤同步放化疗前加TPF诱导化疗的价值，研究结果提示序贯化放疗较单纯同步可以提高CR率（50%vs21%),但PFS和OS无统计学差异； DeCIDE III期试验也分析了局部晚期头颈部肿瘤在同步放化疗中加TPF诱导化疗的价值，2012年的ASCO公布了数据，总生存率，无转移生存率及无复发生存率,目前均无统计学差异； 在PARADIGM III期试验中，比较了TPF诱导化疗在同步放化疗中的价值，中位随访时间49月，3年生存期（73 vs 78%）无统计学差异； 由于DeCIDE和PARADIGM试验随访终止时间较早且入组病人数较少，目前是否在同步放化疗前加用诱导化疗仍有待进一步研究！

序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期头颈部鳞癌治疗中的应用 尽管本届ASCO，来自意大利的研究者报道了TPF+CRT序贯化放疗治疗局部晚期头颈部鳞癌较单存CRT提高3年PFS和OS，但是考虑到随访时间较短，以及之前的研究和荟萃分析结论，序贯化放疗（诱导+同步）模式是否为局部晚期头颈部鳞癌的最佳治疗选择仍有待进一步研究证实！

靶向药物在局部晚期头颈部 鳞癌治疗中应用

爱必妥在局部晚期头颈部鳞癌治疗中应用 The KRAS-variant and cetuximab response in RTOG 0522. Presenting Author: Joanne B. Weidhaas, Yale School of Medicine, New Haven, CT 6000 Oral Abstract Session, Mon, 8:00 AM-11:00 AM 在Oral Abstract Session，美国耶鲁大学的Joanne B. Weidhaas开展了一项针对RTOG0522试验患者K-RAS基因突变状态的研究（NCT00265941），分析了患者K-RAS基因突变状态跟西妥昔单抗治疗疗效的相关性； 在RTOG0522研究中，局部晚期头颈部鳞癌肿瘤患者在接受铂类同步放化疗的基础上加用爱必妥并不能提高疗效，改善生存； 本研究，对0522研究中413/891例患者(46.4%)进行了K-RAS基因突变检测, 70/413 例患者(16.9%)突变阳性；结合生存相关随访数据发现，K-RAS野生型组患者短期（1-2年）生存情况（PFS、OS)与本研究总体结论基本一致，而对于K-RAS突变组的患者，似乎表现出了对爱必妥更加积极的反应。研究发现，对于K-RAS突变组患者加用爱必妥1-2年的PFS和OS延长。

PFS OS The KRAS-variant and cetuximab response in RTOG 0522. HR= 0.31 Presenting Author: Joanne B. Weidhaas, Yale School of Medicine, New Haven, CT 1-2year K-RAS variant group K-RAS wildtype group Overall PFS HR= 0.31 HR= 1.07 HR= 1.08 OS HR= 0.19 HR= 0.93 HR= 0.95 我们可以看出，该研究发现K-RAS野生型患者HR数值和0522研究总体数据基本一致，而K-RAS突变组患者的HR可以从爱必妥治疗中明显获益；该研究为哪类头颈部鳞癌患者更能从爱必妥治疗中获益提供了思路。

RTOG 0522研究

爱必妥在局部晚期头颈部鳞癌治疗中应用 Impact of p16 status on the results of the phase III cetuximab(cet)/radiotherapy (RT). Presenting Author: David I. Rosenthal, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 6001 Oral Abstract Session, Mon, 8:00 AM-11:00 AM 在Oral Abstract Session，美国MD 安德森癌症中心的David I. Rosenthal回顾性的分析了IMCL-9815研究中患者HPV-p16感染状态与爱必妥靶向治疗疗效的相关性； IMCL-9815（BONNER）III期临床研究纳入了424例局部晚期头颈部鳞癌患者，随机分为单纯放疗和放疗联合Cet组，研究结果提示联合Cet靶向放疗可以提高局控，延长生存。

Impact of p16 status on the results of the phase III cetuximab(cet)/radiotherapy (RT). Presenting Author: David I. Rosenthal, MD Anderson Cancer Center, Houston TX 研究者对IMCL-9815研究中312/424 (74%) 的患者进行p16检测，尽管p16 阳性患者只占其中一小部分，分析数据提示，p16阳性患者在放疗基础上联合爱必妥疗效提高更为明显。

IMCL-9815研究

爱必妥在局部晚期头颈部鳞癌治疗中应用 上述两个研究均被本届ASCO列入头颈部肿瘤Oral Abstract Session，可见探寻头颈部肿瘤靶向治疗敏感人群目前已经成为头颈部肿瘤内科治疗的热门研究方向。

包括BONNER研究在内的多项临床研究证实放疗联合爱必妥可以提高局部晚期头颈部鳞癌疗效； 爱必妥在局部晚期头颈部肿瘤治疗中应用 包括BONNER研究在内的多项临床研究证实放疗联合爱必妥可以提高局部晚期头颈部鳞癌疗效； 目前，放疗联合铂类CRT和放疗联合CET靶向均可用于局部晚期头颈部鳞癌的治疗，但仍无大宗前瞻性随机对照研究比较两种治疗方案的优劣的阳性结果。

该荟萃分析说明，在前瞻性随机对照试验未开展并没有定论之前，目前的文献回顾提示同步放化疗仍是局部晚期头颈部鳞癌最标准的治疗模式。 爱必妥在局部晚期头颈部鳞癌治疗中应用 Cisplatin versus cetuximab plus concomitant radiotherapy in locally advanced head and neck cancer: of published trials. A meta-analysis Presenting Author: Sandro Barni, Department of Medical Oncology, Treviglio and Caravaggio Hospital, Treviglio, Italy 6014 Poster Highlights Session (Board #29), Mon, 1:15 PM-4:15 PM and 4:45 PM-6:00 PM 在Poster Highlights Session，意大利的Sandro Barni报道了一项荟萃分析，纳入了15个研究共1808例患者，研究结果提示，放疗联合铂类同步在2年的OS、PFS、LRC方面优于联合爱必妥。 该荟萃分析说明，在前瞻性随机对照试验未开展并没有定论之前，目前的文献回顾提示同步放化疗仍是局部晚期头颈部鳞癌最标准的治疗模式。

拉帕替尼在术后高危头颈部鳞癌维持治疗中应用 6005 Oral Abstract Session, Mon, 8:00 AM-11:00 AM 在Oral Abstract Session，英国的Kevin J. Harrington报道了一项拉帕替尼在高危头颈部鳞癌术后同步放化疗基础上维持治疗疗效分析的III期双盲随机对照临床试验； 拉帕替尼是EGFR和ErbB2的多靶点TKI; 该研究共入组了688例II-IV期头颈部鳞癌术后高危患者（淋巴结包膜外浸或切缘小于5mm），术后行66Gy+DDP 100mg/m2/3cyc同步放化疗，之后给予12个月的拉帕替尼或安慰剂维持治疗； 研究发现，中位 DFS (95% CI) L: 53.6 mo (45.8, Not Reached [NR]); P: NR (54.6mo NR), HR (95% CI) =1.10 (0.85, 1.43) 2-sided p value=0.45; 死亡患者30% L and 32% P; HR (95% CI)= 0.96 (0.73, 1.25) 对于术后高危头颈部鳞癌患者在同步放化疗基础上加用拉帕替尼靶向治疗不能降低复发。该研究结论说明目前术后高危（RTOG9501) 患者,同步放化疗仍然是标准治疗

靶向药物在复发转移头颈部 鳞癌治疗中应用

爱必妥在复发转移头颈部鳞癌治疗中应用 Platinum-based chemotherapy (CT) plus cetuximab in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck cancer (R/MSCCHN): 5-year follow-up data for the extreme trial.Presenting Author: Jan Baptist Vermorken, Antwerp University Hospital, Edegem, Belgium 6021 Poster Highlights Session (Board #36), Mon, 1:15 PM-4:15 PM and 4:45 PM-6:00 PM 在Poster Highlights Session，比利时的Jan Baptist Vermorken 对Extreme研究的五年随访数据进行了更新； Extreme研究证实，在复发转移头颈部鳞癌患者PF方案化疗的基础上加用爱必妥中位生存时间延长3个月（10.1m vs 7.4m）；

综上，虽然联合使用爱必妥治疗复发转移头颈部鳞癌患者较单存化疗可以获得更长的无进展生存期和中位生存时间，但长期5年生存时间仍然不理想。 本届ASCO，研究者对Extreme研究5年随访数据进行了总结： 在联合爱必妥治疗组中，有100例患者在完成化疗联合靶向治疗后（18w），仍然使用爱必妥单药维持治疗至进展，中位给药时间为29.9w； 在联合爱必妥治疗组31例患者（14%），单纯化疗组25例患者（11%）获得了长期生存（2年以上） 联合爱必妥治疗组12例患者（5%)，单纯化疗组3例患者(1%)获得了较长时间的无进展生存（12月以上） 治疗后5年，联合爱必妥治疗组有6例患者存活（5yOS 2.7%)，单纯化疗组有2例患者存活(5yOS 0.9%) 研究还发现，p16阳性、口咽癌患者预后相对较好； 与此同时，3-4毒副反应发生率在爱必妥维持治疗期间从81%降至49%。 综上，虽然联合使用爱必妥治疗复发转移头颈部鳞癌患者较单存化疗可以获得更长的无进展生存期和中位生存时间，但长期5年生存时间仍然不理想。

爱必妥在复发转移头颈部鳞癌治疗中应用 目前的研究数据提示，在PF+Cet方案上加用多西他赛并不能提高疗效。 Cetuximab (C), fluorouracil (F), and cisplatin (P) alone or with docetaxel (D) for recurrent/metastatic (RM) head and neck cancer (HNSCC): First analysis ofAIO trial # 1108. Presenting Author: Ulrich Keilholz, Charité Comprehensive Cancer Center, Berlin, Germany 6018 Poster Highlights Session (Board #33), Mon, 1:15 PM-4:15 PM and 4:45 PM-6:00 PM 在Poster Highlights Session，德国的Ulrich Keilholz报道了一项随机对照临床研究，比较TPFC四药方案治疗复发转移头颈部鳞癌患者是否优于PFC三药方案； 之前报道的TAX323和TAX324临床研究证实在PF方案基础上加用多西他赛可以提高疗效，同时Extreme研究中,PF+Cet方案优于PF方案，因此该研究探索了TPFC四药方案的可行性和疗效； 该研究共入组180例复发转移头颈部鳞癌患者，按1：1随机分组，首要研究目标是PFS, 2013.11完成入组，经过18w（6 cycle）的TPFC或PFC方案治疗后，爱必妥靶向维持治疗（每2w一次）直至进展。 研究发现，经过剂量调整后， TPFC方案的毒副反应和PFC方案相当，但是两组的中位PFS为5.5 vs. 5.0 mo (HR 0.78,p=0.375），无统计学差异。后期将会继续随访OS。 目前的研究数据提示，在PF+Cet方案上加用多西他赛并不能提高疗效。

序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期 鼻咽癌治疗中的应用

序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期鼻咽癌治疗中的应用 之前的研究证实，单纯诱导化疗或单纯辅助化疗并不能提高局部晚期鼻咽癌放疗疗效； 包括ING 0099在内的多项III期多中心临床试验证明同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌较单纯放疗可以提高疗效，延长生存； 新近较为流行的序贯化放疗模式（诱导化疗+CRT）在局部晚期鼻咽癌中的治疗价值仍无定论。

序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期鼻咽癌治疗中的应用 Randomized phase III trial of concurrentchemoradiation with or without neoadjuvant gemcitabine, carboplatin, and paclitaxel in locally advanced nasopharyngeal cancer. Presenting Author: Terence Tan, National Cancer Centre Singapore, Singapore, Singapore 6003 Oral Abstract Session, Mon, 8:00 AM-11:00 AM 本届ASCO，在Oral Abstract Session，新加坡的Terence Tan报道了GCP (吉西他滨 1000mg/m2, 卡铂 AUC 2.5 and 多西他赛70 mg/m2) d1,8/3 cycles+顺铂40mg/m2/w CRT与单纯顺铂40mg/m2/w CRT比较治疗局部晚期NPC临床试验随访数据(NCT00997906)； 共入组172例患者，5-year OS 74.8% (GCP) vs 77.6% (CRT); HR=1.05 ，无统计学差异； disease-free survival (HR 0.77, 95% CI 0.44–1.35, p=0.362) and distant metastases-free survival (HR 0.80, 95%CI 0.38 – 1.67, p=0.547). 综上，GCP+CRT序贯化放疗较同步化放疗不能提高疗效，包括总生存时间，无进展生存时间和无远处转移生存时间均无统计学差异，目前同步放化疗仍是局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。

序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期鼻咽癌治疗中的应用 前期大量II临床研究数据说明在同步放化疗的基础上联合诱导化疗可以获得较好的疗效，且较同步-辅助化疗模式，患者的耐受性更好！

序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期鼻咽癌治疗中的应用 Hui EP等2009年在JCO上发表了一篇随机对照II期临床试验比较多西他赛+顺铂诱导化疗后行顺铂每周方案同步放化疗与单纯同步放化疗的疗效。 研究结果提示，序贯化疗组3年PFS为88% vs 60% p=0.12; 3年OS 为94% vs 68% P=0.0066 有统计学差异。

序贯化放疗（诱导+同步）在局部晚期鼻咽癌治疗中的应用 目前国内外上正在开展多个III期随机对照试验！ GORTEC-NPC2006比较诱导化疗 docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil (TPF) 方案+ weekly cisplatin 同步放化疗 和单纯同步放化疗 (GORTEC-NPC2006,  NCT00828386) . 中山肿瘤医院比较stage III-IVB期患者诱导化疗TPF方案 + cisplatin同步放化疗和单纯同步放化疗 (NCT01245959). The National Cancer Center of Singapore 完成了 II 期随机对照试验（数据未公布）比较 III-IVB期患者carboplatin, gemcitabine, plus paclitaxel （GCP)方案+weekly cisplatin同步放化疗和单纯同步放化疗. 目前该试验已进入 III 期 (NCT00997906).（本届asco报道数据） The Taiwan Cooperative Oncology Group 比较IV期患者MEPFL (mitomycin, epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil, leucovorin) + weekly cisplatin同步放化疗和单纯同步放化疗(NCT00201396).

化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的应用

Meta分析提示化疗可以降低鼻咽癌患者死亡风险18%左右，总的五年生存期提高4-6%。 化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的应用价值 Meta分析提示化疗可以降低鼻咽癌患者死亡风险18%左右，总的五年生存期提高4-6%。 进一步的分析显示，对于局部晚期鼻咽癌（III,IV期)生存期的提高主要来自于同步放化疗

该META分析最后总结，同步放化疗+/-辅助化疗可以显著提高鼻咽癌治疗效果。 化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的应用价值 Meta-analysis of chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma (MAC-NPC):An update on 4,798 patients. Presenting Author: Pierre Blanchard, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France 6022 Poster Highlights Session (Board #37), Mon, 1:15 PM-4:15 PM and 4:45 PM-6:00 PM 在Poster Highlights Session ，法国著名Institut Gustave Roussy报道了一项鼻咽癌化疗疗效的META分析，该分析共纳入19项研究共4798例鼻咽癌患者； 分析发现，化疗可以改善鼻咽癌患者 OS (hazard ratio (HR) [95%confidence interval]: 0.79 [0.72;0.86], p =0.0001），化疗使总体五年生存期提高6.4%； 化疗的介入时间对生存期影响起决定因素，研究发现CRT+/-adjCT患者获益最为明显：CRT (without adjCT: HR 0.79 [0.68;0.92]/with adjuvant CT: HR 0.65 [0.56;0.76]); induction CT (HR 0.96 [0.80;1.16]); adjuvant CT (HR 0.93 [0.70;1.24]); 该META分析最后总结，同步放化疗+/-辅助化疗可以显著提高鼻咽癌治疗效果。

J.A. Langendijk等2004年在JCO上发表Meta分析，该分析纳入10个随机对照试验，2470名患者，结果提示鼻咽癌患者可以从化疗中获益，总的5年生存期提高4%，亚组分析同步放化疗获益最明显，5年生存期提高20%;而诱导化疗可以提高局控和降低远处转移，但不能改善OS;辅助化疗无效。

Baujat 2006年发表在红皮杂志上的Meta分析提示化疗可以提高5年生存期6%，其中同步放化疗获益最多，而辅助化疗无获益

顺铂同步放化疗（三周方案VS单周方案） 6023 Poster Highlights Session (Board #39), Mon, 1:15 PM-4:15 PM and 4:45 PM-6:00 PM 在Poster Highlights Session，韩国的研究者Ji Yun Lee报道了一项多中心的II期临床试验，共22个中心入组了109例鼻咽癌患者，同期放化疗期间，56例分入顺铂3周方案（100 mg/m² 3w/3 cycles)和53例分入顺铂每周方案组（ 40 mg/m²weekly/7 cycles),之后均给与3周期PF方案辅助化疗； 研究中，各组均有90%的患者完成了同步放化疗，而三周方案组的患者仅有29%的患者完成了之后的辅助化疗，每周方案组完成数为45%； 两组的治疗反应率分别为96 vs 98%, P=1.000，无统计学差异，总体的3/4 级毒副反应两组相似； 生存相关数据(PFS、OS)目前正在随访观察中，前期数据提示周疗方案患者耐受良好。

同步化疗方案选择 Intergroup-0099方案中使用的是顺铂100mg/m2 d1,22,43;随后给予3个周期的PF(DDP 80mg/m2 d1+5-Fu1g/m2 d1-4)辅助方案化疗。该治疗方案作为鼻咽癌标准治疗方案被指南推荐； 我们注意到在Intergroup-0099试验中患者的毒副反应较大，最终只有63%的患者完成了全部3个周期的同步化疗，55%的患者完成了后续3个周期的辅助化疗； 因此在随后的研究中探索了以铂类为基础的其它化疗方案，这些方案包括改变顺铂的给药方式剂量（每周给药），使用包括卡铂、奥沙利铂在内的其它铂类代替，研究提示经过调整之后方案患者耐受性较好，疗效满意。

谢谢大家！