抗结核病药 陈百泉

如果你读过18、19世纪的小说，或在电视上看过关于那个时代的戏，往往会发现其中有一个患“痨病”的角色——生病的孩子，竭力要完成其巨作的将死的艺术家，卧床不起无法照顾家庭的母亲。受害者苍白虚弱，咳血，慢慢地消瘦。 　　对结核病的这种艺术描写，实在再真实不过了。在整个有记载的历史中，它造成了许多死亡，但在工业革命的拥挤里，结核病夺去了格外多的生命，以至于被称为白色瘟疫。这个词是指患者苍白的脸色，也把它与5个世纪前席卷欧洲的黑死病瘟疫区分开。

结核病由结核分支杆菌引起。在显微镜下，它们看上去像长而弯曲的杆子，即杆菌，长4微米或更多，直径半微米。事实上分支杆菌有许多种，不过结核分支杆菌是引发人类结核病的主因。牛分支杆菌感染牛群，可以通过严重感染的牛奶传染给人。但这种病例现在已很稀少，因为农民基本上已经在牛群中消灭了这种疾病，而牛奶的巴氏灭菌法可以杀灭剩余的杆菌。牛分支杆菌中一种较弱的菌株称为BCG（卡介苗），通常用于疫苗接种。 结核杆菌

结核杆菌的发现 结核病是一种在医学上被称为结核杆菌的细菌引起的慢性传染病，其中肺结核病最为常见。历史上，结核病曾同天花、鼠疫、霍乱等烈性传染病一样，在全世界广泛流行。直到1882年3月24日，德国科学家罗伯特·科赫宣布发现结核杆菌，才给在世界范围内控制结核病带来了希望。为了纪念这一伟大发现，1982年，世界卫生组织与国际预防结核病和肺部疾病联盟决定将每年的3月24日定为“世界防治结核病日”，以提醒公众加深对结核病的认识，使之能够得到及时诊断和有效治疗。

结核杆菌可能感染的部位

2002年世界结核病发病率 许多个世纪以来，它一直是人类的灾难。不过抗生素似乎征服了它。然后就来了艾滋病。

结核病的历史 中国在2100年前埋葬的尸体-湖南长沙马王堆汉墓发掘出的女尸也发现左肺上部左肺门有结核病的钙化灶。在埃及也曾发现过感染了结核病的木乃伊。 19世纪，结核病在欧洲和北美大肆流行，散布到社会的各个阶层，生活困顿的人群成了结核病的温床。而且是当时造成死亡的主要原因，被人们称为“巨大的白色鼠疫”。许多当年杰出的人物罹患结核病：雪莱、席勒、勃朗宁、梭罗和勃朗特姐妹等。结核病的流行甚至影响了诗人和艺术家的思想。淑女们常被描写为纤弱、无声气的，极容易昏倒而且有阵发性咳嗽。甚至连当时的服饰也反应了结核病的流行，例如男士们穿的高领衣服，好象就是为了隐藏颈部的结核性淋巴腺炎。

结核病的现状 在1993至1996年间，全世界结核病例增加13％。死于结核病的人数比死于疟疾和艾滋病的人数总和还多。全世界去年结核病患者超过700万，近300万人死于结核病，其中包括10万名儿童。据联合国世界卫生组织1997年的统计，全世界现有17.22亿人感染了结核病菌，每年有900万新结核病人，约300万人死于结核病，这一数字超过了肺结核流行的1900年，那一年全世界约有210万人死于肺结核。目前，结核病已成为传染病中的第一杀手。现在许多国家内肺结核病例直线上升，20年内将增加10亿结核病患者。

20世纪90年代以来，一度销声匿迹的结核病又出现死灰复燃的迹象。1993年4月，世界卫生组织宣布全球处于结核病紧急状态。1995年底，世界卫生组织与其他国际组织一起倡议，提高“世界防治结核病日”的影响力。 世界卫生组织2004年的报告显示，目前全世界每年新增结核病患者880万，结核病诊断率为37％，有82％的患者能够获得有效治疗，但仍有200万人死于结核病。

“世界防治结核病日”历年主题 1996年：我们面临结核感染的危险 1997年：防治结核病，人人保健康 1998年：结核病——严重危胁人类健康的传染病；实行归口管理，有效控制结核病 1999年：依法控制结核病，防止结核病蔓延 2000年：动员全社会共同关注结核病 2001年：积极发现、治愈肺结核病人 2002年：遏制结核，消除贫困 2003年：人类与结核病，DOTS治愈我的病，也能治好你的病 2004年：控制结核病——让每一次呼吸更健康

有关专家指出，导致近年来结核病发病率大幅回升主要有以下原因： 首先，许多国家缺少统一的结核病防治计划，许多病人得不到彻底治疗，导致结核病复发并形成抗药性。其次，结核病与艾滋病双重流行。感染了艾滋病病毒的结核杆菌携带者，发展为肺结核的可能性比未感染艾滋病病毒者高30到50倍。结核病尤其是肺结核也是艾滋病人死亡的重要原因，占艾滋病患者死亡人数的13％。这种现象在非洲南部和东部、东欧及东南亚地区尤为严重。此外，都市的发展、环境的破坏、贫困化、难民潮、战争动乱及全球旅游者剧增等因素也进一步加剧了结核病的传播与蔓延。

抗结核病药包括： 一线药 异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 二线药 氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 环丝氨酸 卡那霉素

一、异烟肼(isoniazid, INH, 雷米封） 抗菌机制 抑制分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力 有杀菌和抑菌作用 易产生耐药性，强调联合用药

作用特点 ① 高效、价廉 ② 口服吸收好 ③ 分子量小，穿透力强 ④ 大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代 谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度 ⑤ 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用

临床应用 各种类型的结核病 单用 早期、轻症结核病或预防给药 联用 其他类型的结核病

不良反应 少、轻 长期应用有 ① 外周神经炎和中枢神经系统症状 INH致Vit B6 → GABA↓ → CNS兴奋症状 慢乙酰化多见，用Vit B6 少量预防 ② 肝损害 乙酰化产物—单乙酰异烟肼（肝毒物） 快乙酰化多见，定期复查肝功能

二、利福平(rifampicin) 抗 菌 谱 广谱 分枝杆菌、G+、G-、病毒、衣原 体，为抑菌和杀菌药 作用机制 抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍 mRNA合成。 耐 药 性 RNA多聚酶 亚单位（靶位）突变

体内过程 口服吸收快、完全 经乙酰化代谢，与INH有协同作用 肝药酶诱导剂，能加速避孕药等代谢 主要从胆汁排泄 分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色

不良反应 胃肠刺激反应 较常见 肝损害 少数人出现 致畸胎作用 孕期禁用 临床应用 各种类型结核病 联用 麻风病 各种类型结核病 联用 麻风病 耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染 不良反应 胃肠刺激反应 较常见 肝损害 少数人出现 致畸胎作用 孕期禁用

三、乙胺丁醇(ethambutal) 抗菌机制 对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。 与二价金属离子络合，干扰菌体RNA 合成 抗菌机制 对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。 与二价金属离子络合，干扰菌体RNA 合成 耐 药 性 不易产生耐药性 主要与异烟肼、利福平合用 不良反应 较少 长期—球后视神经炎 定期作眼科检查

四、链霉素(streptomycin) 特点： 发现最早 穿透力弱 易产生耐药性 耳毒性 强调联合用药，尤其结核病急性期

五、吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA) 特点： 口服吸收迅速 酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌 易产生耐药性 长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少

用 药 原 则 早期用药 多渗出性反应 结核菌代谢旺盛 联合用药 提高疗效、降低毒性、延缓耐药性 一般：二联 异烟肼 + 利福平 早期用药 多渗出性反应 结核菌代谢旺盛 联合用药 提高疗效、降低毒性、延缓耐药性 一般：二联 异烟肼 + 利福平 严重：三联 异烟肼 + 链霉素 + 吡嗪酰胺

坚持全疗程规律用药 以往主张 治疗阶段 3 - 6月 强效药联合 控制症状 巩固阶段 1 - 1.5年 联用或单用 延缓复发 现在主张 短程疗法（强化疗法）6月 如 2HRZ/4HR方案 治愈率高、复发率低、耐药性少、安全性高

面对结核病的挑战，世界各国纷纷采取措施加以应对。目前，国际上公认的结核病治疗方法“短程督导化疗”（DOTS）正取得越来越好的疗效。世界卫生组织希望在今年将全球传染性结核病的诊断率提升到70%，使结核病的治愈率达到85%，并在2015年将全球的结核病例减少50%。

结核病的克星:DOTS策略 在结核病的治疗过程中，规律和全程用药是病人能否治愈的关键因素。1962年Wallace Fox提出了DOT管理方式，即病人在面视下接受治疗用药。随着短程间歇化疗方案的出现，DOT管理转变为DOTS管理，即直接面视下短程化学疗法。20世纪70年代前后，DOTS治疗在亚、非和一些欧洲国家和地区在较大人群中实施获得成功，这是肺结核病化学疗法应用上的一次飞跃性进展。1994年WHO将DOTS扩展为全球结核病控制策略，即DOTS策略，并确定了DOTS策略的5项要素： 1、政府对国家控制结核规划的政治承诺； 2、通过痰涂片检查发现传染性肺结核是发现病人的主要手段； 3、在直接观察督导下，给予病人免费、标准短程化疗方案的治疗； 4、定期不间断的供应抗结核药品； 5、建立和维持一个结核病规划的监测系统。