PTSD的动物模型的研究进展 89期七年制3班 037326 叶蕊 [摘要] 多种创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder, PTSD)的动物模型已建立，其中最常用的是强迫游泳、电击和捕食者模型等，其病理变化及行为学表现与人类PTSD表现相似，是研究PTSD的病因、发病机制、药物治疗的较可靠的实验模型。 [关键词] 创伤后应激障碍 动物模型

Research progress on the animal model of the post-traumatic stress disorder( PTSD) yerui [Abstract] Several kinds of PTSD animal models have been established. Among these animals, the forcing swimming model, the footshock model and the predator exposure model are the most often used because of the similar pathological changes and behavior features to the PTSD patients. So they are the reliable experimental animal models for studying the etiology, pathogenesis, drug treatment of PTSD. [Key words] Post traumatic stress disorder; Animal model;

创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder, PTSD)是指在强烈的精神创伤后发生的一系列心理、生理的应激反应所表现出的一系列临床综合征。PTSD的核心症状可以简述为替觉性增高、闯人性再体验及反应麻木;PTSD可以迁延时久甚至终身难愈。目前，有关PTSD的诊断多集中在间卷调查，心理咨询等方面，对其的治疗也大多采用心理治疗和针对神经生理异常的药物治疗。而对PTSD发生、发展的机制，及其通用性治疗手段，尚缺乏深人研究。有关PTSD动物模型方面的研究也比较欠缺，直接影响到机制研究和治疗手段的临床前评估。因此，制造合适的PTSD实验动物模型，并对该实验动物模型进行广泛细致深人的行为学、生理学和病理学研究，有十分重要的意义。【1】现将近年来有关PTSD的动物模型的研究进展综述于下，其中列举国内外学者提出的和使用过的一些动物PTSD模型的制备及其特点。

建立动物模型的必要性 建立理想动物模型具有以下优势：（1）能够随病程的发展过程进行跟踪观察，在发病后的不同时间，地点，进行研究；（2）可以直接从脑室和脑组织中采集标本，直接检测发病过程中的某些生化物质的动态改变及神经生理学上的异常变化。（3）可以研究症状学与某些生化物质异常改变的相关性；（4）可以在动物模型上检验治疗药物的效果的探索新药的应用研究。【2】

建立动物模型的一些要求 理想的PTSD动物模型应该具备以下特征【3，4】：1，短暂的应激原可以诱导PTSD生物和行为后遗症。2，应激原可在剂量依赖行为中诱导PTSD样症状。3，应激原可诱导随着传代可持续或变得更加显著生物学变化。4，应激原可诱导具有双向表达潜能的生物行为学改变。5，对于应激原反应的个体差异可以通过实验和遗传学的功能表现，也可以通过两者之间的相互作用表现。6，具有合理的理论基础，对于药物反应的预测性。【5】

实验动物PTSD模型制备 1，强迫游泳试验动物模型（Forcingswimming） 最早是由Porsolt等制造的。强迫游泳是实际的生命威胁状况，用来模拟突然的短暂的创伤经历。作为对应激产生急性和慢性反应的模型有很多特性：（1）它比一些电刺激更自然，也代表窒息的最初恐怖。（2）MORRIS水复杂记忆任务代表了盒内再创伤，因此对于动物研究很重要。[6]目前，可改进这种模型建立单一长期应激（SPS）模型：鼠被限制2个小时，然后立即强制在24℃水中游泳20分钟。强制性游泳每次6只在一个18 加仑塑料桶中（55.6cm 直径，45.4cm高），从底部算注入2/3的水。经过15分钟的恢复，动物被给予乙醚使其处于失去意识状态，在它们的笼子中不经任何打扰持续7天。在以前的研究中不经打扰的期间对于复制产生PTSD样症状的条件是十分必要。[7]

2，加强捕食应激动物模型(predator exposure ) Blanchard et al (1990, 1990b, 1998, 1993), Griebel et al (1995a,b), Rodgers et al (1990), 和 Shepherd et al (1992)是最先检查野生和家养鼠对猫科捕食者的反应的研究者。短暂的暴露于猫或猫的气味中可以在威胁解除多个小时后仍可使挖穴的防御行为增强。 捕食者刺激对一个动物的生存是生态相关的，因此， 所导致的反应与在自然条件下产生的是相似的。[6] 王庆松等还将Wistar大鼠与猫接触,又称加强捕食应激,并观察严重心理应激对大鼠的行为及空间学习记忆能力的影响,成功诱发了实验动物较长时间的与PTSD临床表现相似的精神、行为障碍表现,并认为海马等中皮质边缘区神经元在PTSD的发生发展中可能有重要意义。这显示模型具有与PTSD相似的致病因素和过程，诱发效应持久。[8]

3,采用电击加幽闭制作大鼠PTSD实验动物模型。 大鼠置于密闭不透光小盒子中，盒子下部为可通过电流的不锈钢栅栏，大鼠处于无法逃避足部受到持续电流刺激的状态，刺激电流强度8 mA。刺激间隔随机，每次刺激30 min。上下午各1次 间隔不少于4h。连续3 d.大鼠在活动受限、密闭不透光的小纸盒内出现焦躁不安的情况，同时给予随机间隔的电刺激，大鼠出现撕咬、凄叫等行为学表现。反复进行上述应激刺激，可以在较短时间 (3 d)内制备与正常对照组相比行为学改变比较显著的大鼠PTSD实验动物模型。在制备大鼠PTSD幽闭+电击模型中，要特别注意电击量的大小，经过反复实验，作者选择8 mA作为刺激电流盈，较一般刺激电流大，可以造成实验大鼠的痛苦不安，但又未达到伤害实验动物躯体的程度。此外，刺激间隔随机化可以使实验动物不能对下一次的伤害刺激产生心理准备，作者考虑，此举可以加大实验动物的惊恐程度，这与PTSD临床发生有类似之处。【9】

此外，也有用电击或电击结合噪声信号作为条件刺激，使应激心理成分大大增加，易化动物的心理反应。心理上的改变进一步影响生理功能，引起以交感神经肾上腺系统为中心的一系列反应。[10]

4 大鼠海马惊厥阈下电刺激动物模型 海马结构属古皮质 ,是边缘系统的重要组成部分;海马与丘脑前核群、板内核群、下丘脑、乳头丘脑束、扣带等组成的环路是调节行为、学习和记忆、情绪反应的重要神经解剖学基础 [12]。为此 ,本模型用6~7周龄雄性Wistar大鼠，以海马 CA1 区为诱发部位 ,通过重复电刺激。一方面要求所施电刺激既可诱发海马 AD ,以最大限度地引发实验动物情感行为异常;同时又使其持续时间限制在 10s内 ,以尽可能减少实验中可能出现的惊厥行为及其它影响因素。另一方面 ,一定数量的电刺激累积对产生明显、持续的情感行为障碍至关重要。因此 ,通过对电刺激波宽、频率、串长、强度、刺激间隔时间以及刺激总次数进行相应调整 ,最后确立了符合本实验要求的电刺激参数 ,成功诱发了实验动物明显的、较长时程的活动习性改变、警觉水平过高、惊恐行为、环境适应能力下降、躲藏逃避反应等多种与PTSD相似的精神、行为障碍表现。显示该模型稳定性好、诱发率高、效应持久、对动物损害小、可基本再现PTSD主要临床表现; [11]

5，1.03g钢珠标准致伤模型 成年健康家犬16只，雌雄不拘，体重10.5kg-14.0kg。伤前随机分为对照组（4只），低速组（6只），高速组（6只）。3%戊巴比妥钠静脉麻醉。1.03g铜珠室内靶道致伤，低高速组撞击速度分别为625m/s,1368m/s。瞄准点在犬双后肢大腿肌肉丰满处，尽量避免伤及股骨、大血管及神经干。伤后局部加压包扎止血。鉴于创伤反应性神经、精神异常等CNS反应现象的原因尚不确定【13】此模型创伤效应较稳定，两种致伤速度产生两种不同强度的应激模型，以次探索PTSD早期CNS应激损伤的某些内在联系及病理生理基础。【14】

6，时间依赖的致敏（time dependent sensitization,TDS）模型 PTSD的动物型已利用强烈的应激原，产生厌恶的挑战和创伤事件的处境提醒来模拟可以再PTSD患者身上看到的对于行为，自主神经和激素反应的长期效应。其中关键重要的是应激调节回路的激活高度依赖于应激原应用的类型。而且，对创伤的多重暴露现在正被逐渐认为是预测发病和障碍严重性的关键。在目前的研究中，我们应用时间依赖的致敏（time dependent sensitization ,TDS）模型，采用连续的暴露于自体感觉应激原（限制器），一种不可逃避的或心理上的应激原（强迫游泳），接着一个复杂的应激刺激由暴露在氟烷中诱发。这些在一起组成了急性应激原，在7天以后重新暴露于游泳应激中。TDS是一种有用的行为模式，它使在PTSD中关键行为和内分泌改变相互关联更紧密，除了显著的肾上腺皮质功能减退，过度惊恐反应和认识力下降。此外，它同5-羟色胺能药物治疗PTSD的临床效果一致，还能诱导不同5-羟色胺能受体先天性缺陷在海马和额皮质（FC），同时伴随的生物行为的改变被氟西汀（fluoxetine）阻断。模型的原理是重复的暴露于应激在对于后来的应激的异常反应的发展中起到关键作用，对于PTSD的发展也一样。[15]

综上可见，PTSD动物模型已建立多种，每一种模型均不能完全模拟临床PTSD的症状、病理过程。在实验中采用何种模型，可根据研究目的选择适当方法制造PTSD动物模型。

参考文献 Green BL. Psychosoeial research in traumatic stress: An update. J Traumatic Stress 1994; 7: 341一62 李晓秋 许晶 抑郁动物模型的研究进展 中国精神科学杂志8月2002，Vol35,No3 Redei EE. Ahmadiyeh N, Baum AE,et al. Novel animal models of affective disorder. Semin Clin Neuropsychiatry,2001,6;43-47. Takehito Sawamuraa, Kunio Shimizua, Masashi Nibuyab, Tomoki Wakizonob, Go Suzukib, Tomoya Tsunodaa, b, Yoshitomo Takahashia and Soichiro Nomura，Effect of paroxetine on a model of posttraumatic stress disorder in rats；Neuroscience Letters Volume 357, Issue 1 , 26 February 2004, Pages 37-40 Zhang L, Zhou R, Xing G, Hough CJ, Li X, Li H. Identification of gene markers based on well validated and subcategorized stressed animals for potential clinical applications in PTSD 2006 ;66(2):309-14 Hagit Cohen* , Joseph Zohar , Michael A Matar , Kaplan Zeev , Uri Loewenthal and Gal Richter-Levin，Setting Apart the Affected: The Use of Behavioral Criteria in Animal Models of Post Traumatic Stress Disorder ，Neuropsychopharmacology (2004) 29, 1962–1970 Samir Khan · Israel Liberzon，Topiramate attenuates exaggerated acoustic startle in an animal model of PTSD Psychopharmacology (2004) 172:225–229

Wang Qingsong, Zhang Jianhua Wang Qingsong, Zhang Jianhua. Effects of predator stress on emotional behavior and spatial learning and memory of rats.Chin J Psychiatry, Auguest 2001,Vol34, No.3 180-183 Wang H, Liao WH, Wu BM, He QH, Zhuo Y. Changes of behavior and function of learning and memory of post-traumatic stress disorder model of rat. Zhonggaa limhuang KarWru 2004; 81101:1848一501 China) 10 黄艳芳，梁燕玲，罗艳， 慢性应激诱导高血压大鼠模型的建立。解剖学研究 2005.Vol27.No.4 11 WangQing song,WangZheng guo,ZhuPei fang,Estabishment of PTSD model in rats and expression of glucocorticoid receptor in the hippocampal. ACTA ACADEMIAE MEDICINAE MILITARIS TERTIAEF 2002 Vol 24,No.2. 12 White AM,Mattews DB,Best PJ.Ethanol, memory,and hippocampal function: a review of recent findings.Hippocampus, 2000, 10(1): 88 13 刘荫秋，李曙光，王建明等，现代火气伤远达效应发生机制。解放军医学杂志，1995；20（4）：305-308 14 Wang Qingsong, Zhang Jianhua, Jiali, Quyuan Yao, Hu Weiyi, Changes of endothelin-1 of cerntral nevous system in early period of post-traumatic stress disorder. Med J NDFSC Vol.7 No.4 1997 15 Brian H. Harvey , Linda Brand , Zakkiyya Jeeva , Dan J. Stein Cortical/hippocampal monoamines, HPA-axis changes and aversive behavior following stress and restress in an animal model of post-traumatic stress disorder；Physiology & Behavior January 2006