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复习前节内容

Drugs affecting gastrointestinal function 作用于消化系统的药物

本章要求 掌握 熟悉 了解

胃肠道粘膜在某种情况下被胃消化液所消化而造成的溃疡 消化性溃疡:peptic ulcer disease. 胃肠道粘膜在某种情况下被胃消化液所消化而造成的溃疡 胃溃疡: gastric ulcer(GU) 十二指肠溃疡: duodenal ulcer (DU)

流行病学 约10%的人口一生中患过此病 十二指肠溃疡发病率逐年升高 我国南方高于北方,城市高于农村 DU:GU=3:1 发作有季节性,秋冬和冬春之交比夏季常见

一般临床表现 Symptoms Abdominal pain Nausea Abdominal indigestion Vomiting Weight loss Fatigue Note: There may be no symptoms.

病因学与发病机理 消化性溃疡的病因和发病机理是复杂的,是由多种因素影响和构成的。

“Leaking Roof” Hypothesis “漏屋顶” 假说 “Leaking Roof” Hypothesis 粘膜防御 胃酸 “雨” 粘膜屏 障受损 “屋顶”

消化性溃疡病因认识的演变 格 言 No acid,no ulcer(无酸便无溃疡) 格 言 No acid,no ulcer(无酸便无溃疡) No acid,no Hp ,no ulcer(无酸,无Hp, 便无溃疡)

幽门螺杆菌感染(Helicobacter pylori)

抗消化性溃疡药 H+-K+-ATP酶抑制药,奥美拉唑 ★中和胃酸的抗酸药 氢氧化铝 三硅酸镁 ★抑制胃酸分泌的药物 ★保护胃黏膜的药物 米索前列醇 硫糖铝 ★根除幽门螺杆菌药 甲硝唑

抗酸药-减弱攻击性因子的作用 吸收性抗酸药 非吸收性抗酸药 碳酸氢钠(Sodium bicarbonate) 氧化镁(Magnesium oxide)、氢氧化铝(Aluminium Hydroxide)、铝碳酸镁(Hydrotalcite)

抗酸药 antacids 氢氧化铝 aluminum hydroxide 氢氧化镁 magnesium hydroxide 胃 腔 保护屏障 胃 腔 保护屏障 H+ H+ H+ H+ H+ 壁细胞

抗酸药作用机制※ ●增强黏膜保护作用 中和胃酸 抑制胃蛋白酶活性 减轻疼痛 (发作时给药效果最佳) 含铝抗酸药 促进溃疡愈合(小剂量) Lumen of stomach pH↑ 含铝抗酸药 ●增强黏膜保护作用 促进溃疡愈合(小剂量) H+ H+ H+ H+

吸收性抗酸药的 作用特点和副作用 副作用 作用特点 中和胃酸产生大量二氧化碳,增加胃内压力,使胃扩张,产生嗳气,刺激溃疡面,对严重胃溃疡有发生穿孔的危险; pH升高,刺激幽门,引起促胃泌素释放,反射性引起胃酸分泌增加; 作用特点 直接中和胃酸,减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用; 作用迅速;

非吸收性抗酸药的 作用特点和副作用 副作用 作用特点 较少副作用; 作用较碳酸氢钠强、缓慢、持久;不产生二氧化碳; 少量铝离子被吸收,可能引起痴呆等中枢神经系统的病变; 含铝抗酸剂妨碍磷的吸收; 含铝、镁的抗酸剂可相互抵消副作用; 作用特点 作用较碳酸氢钠强、缓慢、持久;不产生二氧化碳; 含镁抗酸剂有轻泻作用;含铝抗酸剂可导致便秘,有止血和保护溃疡面的作用;

抗酸药的药物相互作用 因中和胃酸,此类药物不宜与胃酶、维生素C等药物合用; 含多价金属离子的抗酸剂可与四环素等形成络合物,影响后者吸收; 氢氧化铝可通过多种机制干扰地高辛、华法令、奎宁、奎尼丁、氯丙嗪、异烟肼、普奈洛尔及巴比妥类等的吸收,应避免合用;

胃酸分泌机制 pH 0.8 pH7.3 H+ H+ Ach K+ K+ M3 gastrin Cl- Cl- Ca2+-dependent pathway CCK2 K+ HIST H2 cAMP-dependent pathway H+-K+ ATPase Proton pump PG EP3 H+ pH7.3 H+ pH 0.8 Gastric lumen Parietal cells

抑制胃酸分泌的药物 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 乙酰胆碱拮抗剂 胃泌素受体阻断剂

H2受体拮抗剂 西咪替丁(Cimetidine) 雷尼替丁(Ranitidine) 法莫替丁(Famotidine) 尼扎替丁(nizatidine) 罗沙替丁(roxatidine)

H2受体拮抗剂—作用机理 外源性和内源性组胺作用于胃壁H2受体,刺激胃酸分泌。H2受体拮抗剂能选择性阻断此作用,并能拮抗胃泌素和乙酰胆碱所引起的胃酸分泌作用。

H2 受体阻断药作用机制 gastrin Ach K+ K+ M3 CCK2 gastrin Cl- Cl- Ca2+-dependent pathway ECL cell HIST CCK2 K+ M? H2 HIST cAMP-dependent pathway H+K+ ATPase Ach H2 antagonists H+ Parietal cells

组胺与西咪替丁化学结构的比较 H2受体拮抗剂的化学结构与组胺有相似之处,与H2受体竞争而发挥拮抗作用

西咪替丁 能抑制多种因素引起的胃酸分泌; 能轻度抑制胃蛋白酶的分泌,并有保护胃黏膜和增加胃黏膜血流量的作用; 口服吸收迅速完全,维持3~4h 缓解症状,促进愈合 疗程4周 可通过血脑屏障可有定向力障碍、幻觉 与雄激素受体结合而抗雄激素作用 与P450结合抑制肝药酶

西咪替丁的临床应用 适应证 主要用于十二指肠溃疡、胃溃疡 用法 常用剂量每次200~400mg,每日800~1600mg ;饭后及睡前各服1次,疗程4~6周;也可1次400mg,1日2次;

其他H2受体拮抗剂的作用特点 Ranitidine、famotidine、nizatidine、roxatidine的H2受体拮抗剂作用更强,副作用更小,药物相互作用更少;用途也更加广泛;

雷尼替丁 作用与西咪替丁相似,但抗酸作用强 对肝药酶的抑制作用弱 治疗量不改变血催乳素、雄激素浓度

质子泵抑制剂 特异性地作用于胃黏膜壁细胞,降低壁细胞中H+-K+-ATP 酶的活性,抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于H+-K+-ATP 酶又名“质子泵”,故本类药物称为质子泵抑制剂(PPI) PPI是迄今为止作用最强的一类胃酸抑制剂 奥美拉唑(Omeprazole) 兰索拉唑(Lansoprazole) 泮托拉唑(Pantoprazole) 雷贝拉唑(Rabeprazole)

H+-K+-ATP酶抑制药Proton pump inhibitor 环化次磺酰胺类化合物 H+-K+-ATP酶抑制药Proton pump inhibitor Ach K+ K+ M3 gastrin Cl- Cl- Ca2+-dependent pathway CCK2 K+ H2 HIST cAMP-dependent pathway H+K+ ATPase Proton pump inhibitor EP3 H+ H+

H+-Na+ATP酶抑制药 奥美拉唑 1. 抑制H+-K+ -ATPase 20mg qd×7d daily production of acid(95%) 2. 抗幽门螺杆菌

奥美拉唑的作用特点 对各种因素包括H2受体拮抗剂不能抑制的二丁基环腺苷酸(DCAMP)刺激引起的胃酸分泌都有强而持久的抑制作用 与抗生素和用可有效地杀灭幽门螺杆菌

奥美拉唑的作用特点 干扰肝脏细胞色素P450酶系活力,合用时影响多种药物的代谢; 华法林 地西泮 苯妥英

奥美拉唑的临床应用 适应证 十二指肠溃疡和卓-艾综合征,也可用于胃溃疡和反流性食管炎 用法 十二指肠溃疡 每日1次,每次20mg,疗程2~4周;

选择性抗胆碱药 选择性抗胆碱药对胃壁细胞的M受体有高度亲和力,而对平滑肌、心肌和唾液腺等的胆碱受体的亲和力低,故应用一般治疗剂量时,即能有效抑制胃酸分泌,而很少有其它抗胆碱药对瞳孔、胃肠道平滑肌、心脏、唾液腺和膀胱等的副作用。 选择性抗胆碱药以哌仑西平(Pirenzepine)为代表。

M受体阻断药作用机制 M受体阻断药 (作用较弱,不良反应多) inhibit Ach K+ K+ M3 ECLcell Cl- Cl- Ca2+-dependent pathway HIST CCK2 K+ M? H2 Ach M受体阻断药 cAMP-dependent pathway H+K+ ATPase EP3 H+ M1 哌仑西平Pirenzepine Ach

哌仑西平的作用特点 对M1受体有高度亲和力,而对其它组织的胆碱能受体亲和力低; 治疗剂量仅抑制胃酸分泌, 大剂量可抑制唾液分泌,抑制胃肠道平滑肌并引起心动过速; 对胃液PH影响不大,主要是使胃液(包括胃蛋白酶原和胃蛋白酶)分泌量减少;

哌仑西平的临床应用 适应证 用法 胃与十二指肠溃疡,能明显缓解疼痛,降低抗酸药用量; 常用剂量为50mg,每日2次;早晚餐前1.5小时服用;疗程4~6周。

胃泌素受体阻断剂 本品的化学结构与胃泌素的末端结构相似,能竞争胃壁细胞上的胃泌素受体,从而抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌; 本类药物以丙谷胺(Proglumide)为代表;

促胃液素受体阻断药作用机制 gastrin K+ K+ M3 Cl- Cl- Ca2+-dependent pathway CCK2 HIST K+ H2 ECLcell cAMP-dependent pathway H+-K+ ATPase EP3 H+

丙谷胺的作用特点 本品除能抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌外,还能增加胃黏膜的己糖胺含量,促进糖蛋白合成,增强胃黏膜的屏障作用; 有缓解胃肠道平滑肌痉挛的作用; 单次用药不显示活性,需连续用药,治疗终止后仍可维持疗效数周;

丙谷胺的临床应用 适应证 用法 胃及十二指肠溃疡; 急性胃黏膜病变和急性上消化道出血; 治疗胃溃疡,口服,每次0.4g,每日3次,饭前15min服,疗程6~8周;治疗急性上消化道出血等,静脉注射,每次0.4g,每6小时1次;

增强胃黏膜屏障作用的药物 长期以来,对溃疡病的研究重点放在对胃酸的抑制方面。针对溃疡病的发病机制,目前着重于恢复攻击因素和保护因素两者之间的平衡,并开始重视黏膜屏障的保护作用,以及细胞保护因子、胃和十二指肠局部血液循环等抗溃疡因素。

Mucus bicarbonate barrier return

胃黏膜保护剂 药物:前列腺素E衍生物(米索前列醇,Misoprostol)、胶体铋制剂、硫糖铝等 机制:增加胃黏液的分泌和局部黏膜的血液循环,阻断胃蛋白酶的活性,隔绝各种攻击因子对胃黏膜的侵蚀作用,从而保护溃疡面,促进组织再生和溃疡愈合。

胃黏膜保护药 K+ H2 NSAIDS cAMP-dependent pathway C20 fatty acids EP3 HIST NSAIDS H2 cAMP-dependent pathway H+K+ ATPase C20 fatty acids EP3 PGE2 PGI2 H+ Parietal cell 胃黏液 胃黏液 EP3 HCO3- HCO3- Gastric lumen pH2 Superficial epithelial cell Mucous layer pH7

米索前列醇的作用特点 刺激保护性胃黏液的分泌,使黏膜层增厚和碱性分泌液增多; 改善胃及十二指肠局部黏膜的血液循环,促进黏膜再生; 抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌;  可能有细胞保护作用,可防止许多致坏死物质对胃黏膜造成的损伤;

米索前列醇的临床应用 主要用于胃及十二指肠溃疡;每次200ug,每日4次,于餐前及睡前口服,疗程4~8周; 用于预防和治疗非甾体抗炎药引起的出血性消化性溃疡; 与米非司酮序贯应用,用于终止停经49天以内的早期妊娠;

不良反应与药物相互作用 主要不良反应为胃肠道反应,常见有稀便和腹泻等;其他可有轻微短暂的恶心、头痛、眩晕和腹部不适等;不良反应与剂量有关; 本品对妊娠子宫有收缩作用,怀孕妇女禁用; 低血压患者服用本品可使病情恶化;

硫糖铝作用机制 溃疡面形成保护膜(in an acid environment) 吸收胃蛋白酶和胆汁酸 阻止黏膜损伤 +促进溃疡愈合 吸收胃蛋白酶和胆汁酸 刺激局部 PG合成、释放,吸附EGF在溃疡处 ※给药注意事项: 餐前空腹服用 不易Antacid+sucralfate

硫糖铝 (Sucralfate) 硫酸蔗糖 + 氢氧化铝

★结合溃疡面纤维蛋白(酸性) ,形成保护膜。★吸收胃蛋白酶及胆汁酸 EGF PG

抗幽门罗杆菌药物 抗溃疡病药物 抗菌药

联合用药 抗生素: 抑制胃酸分泌药 阿莫西林 /克拉霉素 阿莫西林 /克拉霉素 H.pylori H.pylori根除率 ↑ 溃疡复发率↓ + 阿莫西林 /克拉霉素 H.pylori根除率 ↑ 溃疡复发率↓ eg: omeprazole-clarithromycin- amoxicillin (2周) H.pylori 感染治愈率 (75%)

PU的治疗策略 Hp阳性:根除Hp ,2~4周的抑酸治疗 Hp阴性:H2RA或PPI,DU4~6周, GU6~8周或粘膜保护剂 维持治疗: Hp未根除,长期服用NSAID, 高胃酸,吸烟,合并症 小剂量维持或间断服用抑酸剂 手术适应证

预防和恢复期的保健措施 Avoiding smoking Avoiding tea, coffee, and soft drinks containing caffeine Avoiding alcohol Avoiding aspirin and NSAIDs Eating several small meals a day at regular intervals

第二节 消化功能调节药

助消化药 促进食物的消化,用于消化道分泌机能减弱,消化不良。稀盐酸、胃蛋白酶(pepsin)胰酶(pancreatin)  助消化药 促进食物的消化,用于消化道分泌机能减弱,消化不良。稀盐酸、胃蛋白酶(pepsin)胰酶(pancreatin) 乳酶生:干燥活乳酸杆菌制剂,能分解糖类产生乳酸,使肠内酸性增高,从而抑制肠内腐败菌的繁殖,减少发酵和产气。常用于消化不良,腹胀及小儿消化不良性腹泻。

止吐药 延脑的呕吐中枢,可接受来自催吐化学感受区(CTZ)、前庭器官、内脏等传入冲动而引发呕吐。 5-HT3受体 D2受体 M1受体 呕吐

5-HT3受体(-) 昂丹司琼 D2受体(-) 氯丙嗪 吗丁林 M1受体(-) 东莨菪碱 H1受体(-) 苯海拉明、茶苯海明

甲氧氯普胺(胃复安) 2.阻断胃肠D2-R ,加速胃的正向排空 1.阻断CTZ的D2-R 止吐 2.阻断胃肠D2-R ,加速胃的正向排空 用于包括肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐,对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、呕吐等症。

胃肠动力药 胃肠动力药是一类调节胃肠动力功能紊乱,增加胃肠推进性蠕动的药物; 胃肠动力药可分为多巴胺2受体拮抗剂(DA2RB)和5-羟色胺4受体激动药(5HT4RA);

胃肠动力药的作用机理和分类 多巴胺2受体拮抗剂:甲氧氯普胺,多潘立酮,依托必利 5-羟色胺4受体激动剂:西沙必利,莫沙必利,替加色罗

胃肠动力药的临床应用 反流性食管炎 胃轻瘫 功能性消化不良 便秘 与抗酸药、胃粘膜保护药合用治疗消化性溃疡

胃肠动力药在消化性溃疡治疗中的作用 通过改善胃肠动力,加强胃排空而使细菌不能在胃内久留,减少了溃疡创面感染的机会;同时减轻食物刺激胃窦部的G细胞和壁细胞, 减少了胃酸和胃蛋白酶的分泌。

多潘立酮 又名吗丁林 2.不易通透血脑屏障 对偏头痛、颅外伤,放疗引起恶心、呕吐有效,对胃肠运动障碍性疾病也有效 1.阻断胃肠D2-R,加强胃肠蠕动,胃肠促动药 2.不易通透血脑屏障 对偏头痛、颅外伤,放疗引起恶心、呕吐有效,对胃肠运动障碍性疾病也有效 对左旋多巴治疗帕金森引起的呕吐有特效

 泻药   泻药(laxatives, catharitics)是能增加肠内水分,促进蠕动,软化粪便或润滑肠道促进排便的药物 临床主要用于功能性便秘

分类 一、渗透性泻药:如硫酸镁、乳果糖,口服后升高肠内渗透压,阻止肠道内水分吸收肠内容积增加,刺激肠壁,致蠕动增加排便 二、刺激性泻药:酚酞、大黄 直接刺激结肠推进性蠕动黏膜

分类 三、润滑性泻药 液状石蜡、甘油:润滑肠壁,妨碍肠内水分吸收,高渗压刺激直肠引起排 便反射,局部润滑

 止泻药  腹泻是多种疾病的症状,治疗时应采取对因疗法。例如肠道细菌感染引起的腹泻,应当首先用抗菌药物。但剧烈而持久的腹泻,可引起脱水和电解质紊乱,可在对因治疗的同时,适当给予止泻药。

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不良反应与药物相互作用 不良反应 服药期间口内可能有氨味,并可使舌及大便染色;可有消化道不适等反应; 药物相互作用 牛奶和抗酸药可干扰本品的作用;与四环素合用可干扰后者的吸收;

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小 结

思考题 请列出胃黏膜保护药及M1胆碱受体阻断剂各一例,试述它们的作用与用途 试述奥美拉唑的作用机制与临床用途

谢谢!