生物有机化学 生物有机化学作为有机化学向生命科学渗透过程中形成的一个新的学科分支，近20年来取得了令人瞩目的迅速发展。生物有机化学的研究几乎涉及到生命科学的所有前沿领域，已经成为现代生命科学研究中的重要组成部分。同时，生物有机化学的研究成果，又极大地丰富和发展了传统的有机化学。

羧酸及其衍生物

内容提要 §11-1 羧酸及其衍生物的结构和物理性质 一、羧酸及其衍生物的结构 二、羧酸及其衍生物的物理性质 §11-2 羧酸的化学性质 §11-1 羧酸及其衍生物的结构和物理性质 一、羧酸及其衍生物的结构 二、羧酸及其衍生物的物理性质 §11-2 羧酸的化学性质 一、酸性 二、羧酸衍生物的生成 三、还原反应 四、脱羧反应 五、-氢的卤代

§11-3 羧酸衍生物的化学性质 一、加成－消除反应 二、还原反应 三、与金属有机物的反应 四、羧酸衍生物的特性 §11-4 羟基酸和羰基酸 一、羟基酸 二、羰基酸

第十一章 羧酸及其衍生物 §11-1 结构与物理性质 一、结构(p305) 1.羧酸( Carboxylic acid )的结构 第十一章 羧酸及其衍生物 §11-1 结构与物理性质 一、结构(p305) 1.羧酸( Carboxylic acid )的结构 羧基中的碳原子呈sp2杂化态，碳氧双键的成键方式与醛酮分子中的羰基相同，即一个键和一个键。除此以外， 键还与羟基氧原子的孤电子对形成p ~π共轭体系。以甲酸为例： 2

2.羧酸衍生物( Carboxylic acid derivatives)的结构 酰卤(Acyl halide) 酯(Ester) 酸酐(Anhydride) 酰胺(Amide)

比较而言，在四种羧酸衍生物中： 酰氯主要表现为Cl的-I效应，与羰基的+C效应很弱； 酸酐分子中两个羰基竞争中间氧原子上的孤电子对，+C效应大于酰氯； 酯分子中氧原子与羰基的+C效应大于酸酐， +C> -I，C—O键具有某些双键的性质； 酰胺分子中氮原子的电负性小于氧原子，C—N键明显具有某些双键的性质。

2.结构与性质 (1)羧酸 羧酸的性质决不是羰基和羟基这两个基团性质的简单加合，二者之间相互影响的结果，使羧酸具有独特的化学性质。 p ~π共轭的结果，使氧原子上的电子密度向羰基偏移，增大了O—H键的极性，使氧氢键的断裂比醇容易，酸性增强；C—OH键极性减弱，羟基的取代比醇困难，不能发生醇的分子内、分子间脱水；羰基碳原子电子密度增强，不利于亲核加成反应，并使-H比醛酮难取代，不被高锰酸钾等强氧化剂氧化。其化学反应示意如下：

脱羧和还原 酸性 羟基被取代 -H的取代

(2)羧酸衍生物 与羧酸类似，羧酸衍生物虽然也含有羰基，但由于分子中羰基碳原子与一个离去基团直接相连，其羰基的反应活性小于醛酮，与亲核试剂的反应属加成—消除，其结果是离去基团被亲核试剂取代。离去基团的离去倾向越大，与亲核试剂的加成—消除反应速率越快。 所以，各类羧酸衍生物反应活性次序如下： 酰氯 > 酸酐 > 酯 > 酰胺

二、物理性质(p305) 1.一元羧酸的物理性质 羧基是极性基团，羧酸是极性分子，羧酸分子间能形成两个氢键，缔合成稳定的二聚体，能与水分子形成氢键。 (1) b.p. 高于相应的醇；—COOH数目↑→ b.p. ↑；碳原子数目↑→ b.p. ↑。

(2) m.p. 变化趋势：碳原子数目↑→ m.p. ↑； 一元羧酸与烷烃类似，偶数碳对称性高，晶格排列紧密， m.p. 高于相邻的两个奇数碳的羧酸 (3) S /H2O 大于相应的醇； —COOH数目↑→ S↑； 碳原子数目↑→ S↓。 (4)d HCOOH和CH3COOH的 d>1。 2.二元羧酸的物理性质 1.m.p. 2.S 3. 丁烯二酸顺反异构

脂肪族饱和二元羧酸的熔点和溶解度 m.p. S

丁烯二酸顺反异构体的物理性质

3.羧酸衍生物的物理性质 酰卤、酸酐和酯各自的分子间不能缔合，m.p. 和 b.p.和在水中的溶解度低于相应的羧酸，低级酰卤遇水可发生水解反应。唯独氮上的氢没被取代的酰胺，分子间形成氢键的能力比羧酸强， m.p. 、b.p.和在水中的溶解度高于相应的羧酸。

一、酸性(p307) §11-2 羧酸的化学性质 1.成盐 RCOOH + NaOH → RCOONa + H2O §11-2 羧酸的化学性质 一、酸性(p307) 1.成盐 RCOOH + NaOH → RCOONa + H2O RCOOH + Na2CO3 → RCOONa + H2CO3 RCOOH + NaHCO3 → RCOONa + H2CO3 强酸 强碱 弱碱 弱酸 p ~π共轭→RCOO-稳定性↑→[H+]↑

2.各类化合物酸性比较 RCOOH > H2CO3 > ArOH > H2O > ROH > RC CH 3.一元羧酸酸性比较 HCOOH﹥ArCOOH﹥RCOOH 4.多元羧酸酸性比较 (1)羧基个数↑→ 酸性↑ 二元羧酸 ①Ka1 二元羧酸的Ka1 >一元羧酸Ka 碳链↑→ Ka1 ↓ ②Ka2 二元羧酸的Ka2<一元羧酸Ka (2)丁烯二酸

4.烃基上有吸电子基的脂肪族羧酸酸性比较 吸电子基吸电子能力↑ 吸电子基个数↑ 吸电子基与羧基之间的距离↓ → 酸性↑ 5.芳香族羧酸酸性比较 例1：对位取代的芳香族羧酸酸性次序 例2：邻位效应（ortho effect） 例3：苯二甲酸三个异构体的酸性 见p309 1

 邻位有场效应

邻位有立体效应 邻位有氢键的作用

p-： —OH为邻对位致活基→ —OH的+C效应使苯环对位电子密度显著增大 →—COO- 稳定性↓→酸性↓ m-：苯环间位电子密度增大不明显, 对—COOH的影响主要是-I 效应→酸性↑ o-： —OH的+C效应对—COOH的影响与p-相同，但分子内氢键的形成→—COO- 稳定性 →酸性。

应用举例 利用酸碱性的差异分离有机化合物 有机相 水相 ↓或液体 （m.p.=25. 5℃)

CO2 有机相 水相 ↓ 稀 HCl ↓

二、羧酸衍生物的生成(p309) 1.酰氯的生成 反应试剂的选择见p309 2.酸酐的生成 10

顺丁烯二酸 顺丁烯二酸酐 戊二酸 戊二酸酐

邻苯二 甲酸酐 3.酯的生成 (1)反应机理 10

酸催化酯化反应机理1 加成－消除 AAc2 快 慢 快 快 快 快

一般情况下，一元羧酸与1ROH 或2 ROH酯化反应机理为酸催化双分子酰氧断裂( AAc2)。用同位素示踪法可证实该反应机理： 酸催化酯化反应机理2 SN1 AAl1 。证据：

在酸性条件下能形成稳定碳正离子的3ROH，与一元羧酸的酯化反应机理为酸催化单分子烷氧断裂(AAl1) 慢 快 反应定速步骤 快 在酸性条件下能形成稳定碳正离子的3ROH，与一元羧酸的酯化反应机理为酸催化单分子烷氧断裂(AAl1)

上述反应是酸催化后的SN1历程，而3ROH 的酯化则是逆反应。由于3正离子易与碱性较强的水结合，容易形成3ROH而不利于形成酯，所以酯化产率很低。 (2)反应活性 ROH的反应活性： CH3OH  1° 2° 3° 同一类ROH：M↑→反应速率↓ RCOOH的反应活性：直链脂肪族芳香族 脂肪族RCOOH：-位有支链↑→反应速率↓

4.酰胺的生成 25℃ 邻苯二甲酰亚胺

三、还原反应(p313) 四、脱羧反应(p313) 1.一元羧酸

2.二元羧酸 (1)C2、C3二元酸脱羧 例：

(3)C6、C7二元酸分子内脱水、脱羧 例： BaO

五、 -H的反应(p314) 少量 P 少量 P 少量 P NH3(过量) H3O+ 15

上述反应称为Hell-Volhard-Zelinsky反应。 反应需加少量的红磷或少量的PCl3：

§11-3 羧酸衍生物的化学反应(p315) 一、加成－消除反应 羧酸衍生物的加成—消除反应有：水解，醇解和氨解等反应——羧酸衍生物的共性。水解反应则是羧酸衍生物生成反应的逆反应。

1.水解反应 ＋H2O RCOOH + HCl (室温) RCOOH + RCOOH （加热） RCOO- + ROH （OH-/加热） RCOOH + NH4+ （H+/回流） RCOO - + NH3 （OH-/回流）

应用实例 酯的生成和水解在有机合成中常用与羟基的保护。

2.醇解(alcoholysis) +ROH RCOOR + HCl （室温） RCOOR+RCOOH （  ） RCOOR+ROH (酯交换 H+/ ) RCOOR+ NH3 (BF3/ )

利用羧酸衍生物的醇解反应制备难以合成或不能直接酯化合成的酯 应用实例1 酰氯的醇解 乙酸-3,5-二甲基苯酯（76%）

应用实例2 酸酐的醇解 丁二酸一甲酯 邻苯二甲酸二乙酯

应用实例3 酯的醇解 乙酸-1-丙烯-2-酯 乙酸-1-环己烯酯

工业上用于合成生产聚酯的单体 对苯二甲酸二乙二酯

3.氨解(ammonolysis) +NH3 RCONH2 + HCl RCONH2+RCOONH4 RCONH2+ROH  利用羧酸衍生物的氨解反应制备酰胺，N-取代酰胺和N,N-二取代酰胺。

应用实例1 酰氯的氨解 N-苯甲酰基六氢吡啶 应用实例2 酸酐的氨解

N-甲基-2-羧基苯甲酰胺 N-甲基邻苯二甲酰亚胺

应用实例3 酯的氨解 4-甲氧基苯甲酸乙酯 N-乙基-4-甲氧基苯甲酰胺

羧酸与其衍生物的相互转化 NH3/  NH3 NH3 NH3 H2O/H+,  H2O P2O5/ PCl3 H2O/  H2O/OH- R'OH/H+  R'OH ,  R'OH

(1)酰氯的Rosenmund还原 用羧酸制备醛 二、还原(p322) 1.催化加氢 (1)酰氯的Rosenmund还原 用羧酸制备醛 硫－喹啉

(2)酯的催化加氢 例1 制备高级脂肪醇 例2 烃基上的不饱和键也被氧化, 苯环保持不变

例3 不饱和脂肪酸酯的选择性还原 2.LiAlH4还原 A=Cl, RCOO, RO

12

控制格氏试剂的用量，在低温下分批加到酰氯的溶液中，可以抑制格氏试剂与酮继续反应。对于有空间位阻的反应物，酮的产率较高。 三、与金属有机物的反应(p324) 1.酰氯 -15℃ 控制格氏试剂的用量，在低温下分批加到酰氯的溶液中，可以抑制格氏试剂与酮继续反应。对于有空间位阻的反应物，酮的产率较高。

2.酸酐 酸酐也能与格氏试剂等金属有机物反应，但消耗试剂较多，一般不用于合成。

3.酯 甲酸酯与格氏试剂反应，产物为仲醇，其它酯则生成叔醇。由于酮分子中的羰基比酯分子中的羰基活性更大，所以反应很难停留在生成酮的一步。但： 4.酰胺 有活泼氢的酰胺能使格氏试剂分解。

四、羧酸衍生物的特性 1.酰氯与过氧化钠的反应(p316) 过氧化苯甲酰 2.酰胺的特性(p320) (1)酰胺的脱水反应

(2)与HNO2的反应 (3)酰胺的酸碱性 p ~π共轭→N接受质子能力↓ →酰胺呈中性 特殊结构的酰胺甚至显弱酸性，例如：

pKa=7.4 丁二酰亚胺 pKa=9.6 N-溴代丁二酰亚胺 （NBS）

(4) 酰胺的Hoffman降解反应

反应机理 N-溴代酰胺

氮烯(nitrene)

应用 制备长链伯胺 十六烷酰胺 十五烷基氨基甲酸甲酯 12

3.酯的Claisen缩合反应(p319) 乙酰乙酸乙酯

2-甲基-3-戊酮酸乙酯 反应机理

对于只含一个 -H的酯，生成的-酮酸酯不能变成烯醇盐，即使加乙酸也无法使缩合反应继续进行。所以必须加碱性很强的试剂，使酯生成烯醇盐的平衡向生成物方向移动。例如：

交叉Claisen缩合反应 -丙醛酸乙酯 Dieckmann缩合反应 分子内酯缩合反应：己二酸酯和庚二酸酯

2-环戊酮甲酸乙酯

酮与酯的缩合 含 -H的酮与不含 -H的酯也能发生缩合反应。例如：

§11-4 羟基酸和羰基酸酸 一、醇酸(alcoholic acid ，p325) §11-4 羟基酸和羰基酸酸 一、醇酸(alcoholic acid ，p325) 羟基酸除具有醇羟基、酚羟基和羧基的化学性质外，还会由于羟基和羧基的相互影响而表现出一些羟基酸的特性。 1.酸性 —OH的-I 效应使醇酸的酸性增强。 2.脱水反应 ①α-醇酸分子间脱水 → 交酯

②β-醇酸分子内脱水 →α,β-不饱和酸 ③γ,δ-醇酸分子内脱水→ 环内酯

3.α-醇酸的氧化反应

4.α-和β-醇酸的降解反应 浓 应用：高级脂肪酸 → α-溴代酸→ 高级脂肪醛

二、羰基酸(Carbony acid ，p328) 1. α-羰基酸(1)氧化 (2)脱羧反应 浓H2SO4 稀

2.  -羰基酸 脱羧 3.-酮酸酯的酮－烯醇平衡(p330) (1) -酮酸酯的结构与烯醇式含量 亚甲基上有斥电子基团 2.  -羰基酸 脱羧 3.-酮酸酯的酮－烯醇平衡(p330) (1) -酮酸酯的结构与烯醇式含量 亚甲基上有斥电子基团 斥电子基团的空间位阻↑→烯醇式含量↓ 亚甲基上有吸电子基团→烯醇式含量↑ (2)溶剂与烯醇式含量 溶剂的极性↑→烯醇式含量↓ 10

4. -酮酸酯的化学反应(p331) (1)分解反应 成酮水解 浓 成酸水解

(2)烃基化反应 ＋RX C-烃化产物 99% O-烃化产物

由于RX在反应中生成碳正离子中间体，所以2°RX除生成C-烃化产物外，还生成消去产物，3°RX则只能生成消去产物。所以烃基化反应试剂一般为1°RX，烯丙基卤和苄基卤。 (3)酰基化反应 + RCOX

三、乙酰乙酸乙酯及丙二酸酯合成法的应用 1.乙酰乙酸乙酯合成法(p332) (1)合成甲基酮 利用乙酰乙酸乙酯的烃化、酯的水解和-酮酸的脱羧制备以下结构的甲基酮。 (2)合成酮酸 (3)合成二羰基化合物

例1 2-丁基-3-丁酮酸乙酯 69~72% ,25℃ 61%

例2

62% 82%

例3

例4 2-环戊酮甲酸乙酯 1-(3,3-二甲氧基丙基) -2-环戊酮甲酸乙酯 3-(2-环戊酮基)丙醛

2.丙二酸酯合成法 (1)合成一元羧酸 烃化→酯水解→二元羧酸脱羧，合成以下结构的一元酸： (2)合成酮酸 (3)合成二元酸

例1 15

例2

例3 3.Michael反应 乙酰乙酸乙酯和丙二酸酯在OH-催化下，生成的碳负离子可作为亲核试剂，与,-不饱和醛酮等分子中吸电子基与碳碳双键为共轭体系的化合物发生1,4-加成反应——Michael反应。例如: 10

2-环庚烯酮 3-(2-氧丙基)环庚铜

2-乙氧羰基-5-己酮酸乙酯

℃ 3-氰乙基-2,4-戊二酮

本章小结 结 构 羧酸 分子中不存在孤立的羰基和羟基，二者通过p~共轭效应成为一体，形成羧酸特有的官能团： —COOH。 羧酸衍生物 四类羧酸衍生物p~共轭效应( +C )和诱导效应(I)的强弱不同，直接影响其反应活性。 羟基酸和羰基酸 不同官能团之间的相互影响与性质

羧酸、羧酸衍生物形成氢键的能力与物理性质。 化学性质 一元羧酸 酸性 各类羧酸结构特点与酸性强弱；成盐反应及应用。 羧酸衍生物的生成 羧酸衍生物的生成及反应条件。 其它反应 脱羧反应；还原反应和-H的反应。

酸性 酸性强弱的变化规律。 热分解反应 不同结构的二元羧酸受热后分别发生脱羧，分子内脱水，脱羧和脱水同时发生，分子间脱水等反应。 二元羧酸 羧酸衍生物 通性 加成－消除反应：水解、醇解和氨解反应的条件，反应活性，生成物和应用及与羧酸羧基上的羟基被取代反应的关系；与金属有机物的反应；还原反应。

特性 酰氯与过氧化钠的反应；酰胺脱水、与HNO2的反应，酸碱性Hofmann降解反应；酯的Claisen缩合反应。 羧酸衍生物 酸性 脱水 醇酸的结构不同，受热脱水的产物不同。 氧化 α-醇酸的氧化反应及应用 降解反应 α-和β-醇酸降解反应的产物及应用 醇 酸

氧化 α-酮酸的氧化反应及应用。 脱羧 酮酸脱羧的条件，反应活性和产物。 酮 酸 酮－烯醇平衡 影响烯醇式含量的因素。 反应 烃基化、酰基化和水解反应的产物及应用。 -酮酸酯

乙酰乙酸乙酯合成法；丙二酸二乙酯合成法； Michael反应。