王拥军 首都医科大学附属北京天坛医院 北京市脑血管病抢救治疗中心 中国卒中培训中心 缺血性卒中的抗凝治疗 王拥军 首都医科大学附属北京天坛医院 北京市脑血管病抢救治疗中心 中国卒中培训中心
动脉粥样硬化—— TIA和缺血性卒中的主要原因 20% 25% 30% Rarities 5% 75%
缺血性急性期治疗策略 0小时 0-3小时 3-8小时 8-48小时 评价、诊断和接诊 紧急药物治疗： 可能的药物治疗: 预防复发 防止并发症 静脉溶栓 可能的药物治疗: 动脉溶栓 GP IIb/IIIa 拮抗剂 降纤治疗 神经保护 其他非药物方法 预防复发 防止并发症 康复
卒中预防水平 二级预防 靶向: 卒中病人 一级预防 靶向: 有危险因素 但没有卒中的人群 健康促进 靶向: 整个人群
二级预防 TIA/卒中 控制或去除危险因素 心源性 血管性 抗血小板 抗凝 ASA Warfarin Ticlopidine Clopidogrel ASA/Dipyidamole 抗凝 Warfarin
卒中的抗凝治疗
抗凝治疗的脚步(UA) 1998 First commercially available DTI 2001 First commercially available synthetic factor Xa inhibitor 1940s Heparin available commercially 1993 First commercially available LMWH I N J E C T A B L E A G E N T S 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2005 O R A L A G E N T S Key Points For many years, heparin and warfarin were the primary agents used for anticoagulation. Warfarin came on the market in the early 1950s, but there has been no new oral anticoagulant marketed since then More recent injectable agents include LMWHs, DTIs, and synthetic pentasaccharide factor Xa inhibitors AC management services started in the mid 1980s due to a need to provide primarily international normalized ratio (INR) monitoring, and have been integral to improving patient care It is anticipated that the first oral DTI will be available in the United States in 2005 2005 First oral DTI 1954 Warfarin available commercially 50 Years AC Management Services AC = anticoagulant; DTI = direct thrombin inhibitor; LMWH = low-molecular-weight heparin.
缺血性卒中抗凝治疗的风险和效益平衡 凝血 出血
急性缺血性卒中抗凝治疗 Counsell, C; Sandercock, P Low-molecular-weight heparins or heparinoids versus standard unfractionated heparin for acute ischemic stroke Cochrane Review 2005; (1)
随访结束时的死亡或致残 OR=0.99 95% CI 0.93-1.04
治疗期间所有原因的死亡 OR=0.99 95% CI 0.90-1.09
最后随访时所有原因的死亡 OR=1.05 95% CI 0.98-1.12
治疗期间的深静脉血栓 OR=0.21 95% CI 0.15-0.29
治疗期间症状性肺栓塞 OR=0.60 95% CI 0.44-0.81
治疗期间卒中的复发 OR=0.76 95% CI=0.65-0.88
治疗期间症状性脑出血 OR=2.52 95% CI=1.92-3.30
治疗期间或随访时卒中复发和症状性脑出血 OR=0.97 95% CI=0.85-1.11
治疗期间大灶脑出血 OR=2.99 95% CI 2.24-3.99
ASA指南(2003):抗凝 对于急性缺血性卒中病人不推荐常规抗凝改善神经预后和预防卒中复发（A）。 对于使用rtPA病人前24小时不使用抗凝治疗（A） 。
LMWH治疗中风研究(FISS) 研究机构：在覆盖二百万人口的四间香港医院开展 中风临床研究 研究机构：在覆盖二百万人口的四间香港医院开展 研究对象：20个月内从312例患者中筛选308例患者(年龄<80岁，发病<48小时) 研究方法：随机、安慰剂对照、双盲的观察 NEJM，1995; 333, 1588-1593
LMWH治疗中风研究(FISS) 用药方法 速碧林0.4ml(4100AXa IU) bid. sc. ×10天 中风临床研究 用药方法 速碧林0.4ml(4100AXa IU) bid. sc. ×10天 0.4ml(4100AXa IU) qd. sc. ×10天 安慰剂皮下注射，持续10天 观察目的 主要终点 6个月死亡或“功能结果差” 次要终点 10天内死亡 10天内出现并发症(包括梗塞灶出血变化) 3个月内死亡或“功能结果差” NEJM，1995; 333, 1588-1593
LMWH治疗中风研究(FISS) 大剂量 小剂量 安慰剂 生活自理 生活不能自理(功能差) 死亡 患者百分比 中风临床研究 100% 80% 60% 40% 20% 0% 生活自理 生活不能自理(功能差) 死亡 患者百分比 每个治疗组患者 治疗6个月的结果 大剂量 小剂量 安慰剂 NEJM，1995; 333, 1588-1593
LMWH治疗中风研究(FISS) 结论 治疗急性缺血性中风患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有效的。 中风临床研究 结论 治疗急性缺血性中风患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有效的。 每5个病人中有1个病人可以避免死亡或生活依赖 NEJM，1995; 333, 1588-1593
神经科医生静脉肝素的使用 美国 加拿大 Stroke 2002;33:1575
美国神经科医生使用静脉肝素的变化
Heparin may be useful in selected patients with brain ischemia Louis R. Caplan, MD 不应该给所有缺血性卒中病人使用肝素 在所有确定的卒中亚型肝素评价不适当 需要用现代化的脑和血管影响评价肝素在心源性卒中的应用 肝素可以有效地预防深静脉血栓和肺栓塞 依据血栓栓塞的病理生理机制和临床经验，可以得出肝素可以预防深静脉血栓的发生、发展和栓塞 在没有确定形试验之前，我在下列情况使用肝素：大动脉严重狭窄和闭塞、有高度复发危险的心源性卒中、脑静脉系统血栓 Stroke 2003;34:230
Ansell et al; AC Forum Survey 2000 谁使用了抗凝剂? Ansell et al; AC Forum Survey 2000
Ansell et al; AC Forum Survey 2000 谁使用了抗凝剂? Ansell et al; AC Forum Survey 2000
卒中诊断流程 - + 心源性 栓塞 大动脉 粥样硬化 小血管 腔隙 其他 原因 急性局灶 脑综合症 NO 无卒中 如CT/MRI 阴性，TIA <1小时 NO CT 高密度 出血或出 血性梗死 低密度 或正常 卒中诊断流程 缺血性 卒中 - 心脏原因 （AF,VHD,AMI, LV血栓 无心源 原因 DD/MRA /AG 腔隙 综合症 易栓 状态 NO NO 隐匿性 梗死 + CT/MRI+ 小/深梗死或正常 血管炎 心源性 栓塞 大动脉 粥样硬化 小血管 腔隙 其他 原因
卒中的分类 卒中 缺血性卒中 原发性出血 穿支动脉病 心源性栓塞 隐匿性卒中 其他不常见原因 动脉粥样硬化 性脑血管病 脑出血 蛛网膜下腔出血 穿支动脉病 （腔隙性） 心源性栓塞 心房纤颤 瓣膜病 心室血栓 其他 隐匿性卒中 其他不常见原因 血栓前状态 夹层 动脉炎 偏头痛/血管痉挛 药物滥用 动脉粥样硬化 性脑血管病 低灌注 动脉源性 栓塞 15% 85% 20% 25% 30% 5%
Cardioembolic Sources High Risk Medium Risk Low / Unclear Risk Atrial fibrillation Recent anterior MI Mechanical valve Rheumatic mitral stenosis Thrombus / tumor Endocarditis LV hypokinesia / aneurysm Bioprostetic valve Congestive failure Cardiomyopathy Myxomatous MVP Patent foramen ovale Atrial septal aneurysm Spontaneous echo contrast
How Often are Lacunes Cardioembolic? About 20% have potential cardiac sources About 5 - 10% attributed to cardioembolism Cardioembolic lacunes often large (>1.5 cm)
Clinical Features of Cardioembolic Stroke Abrupt non-progressive onset Decreased consciousness at onset Embolism to other organs Palpitations at onset Pure Wernicke’s aphasia Hemianopia without hemiparesis
Neuroimaging Features of Cardioembolic Stroke Embolic occlusion on early angiography Absent or minimal atherosclerosis Involvement of posterior division of MCA Multiple cortical infarcts Delayed hemorrhagic transformation Hyperdense MCA sign on CT
心源性栓塞抗凝治疗建议 疾病 抗凝治疗建议 心房纤颤 是 瓣膜狭窄 适用于心房纤颤、左房扩张、和/或年龄>40y 急性心肌梗塞 大的前壁心肌梗塞，超声发现血栓—抗凝3-6个月 慢性左室动脉瘤 不 扩张性心肌病 特发性 却血性 是，尤其是伴心房纤颤 无肯定作用 超声发现左室血栓 超声发现左房血栓 一般推荐，无研究
心源性栓塞抗凝治疗建议 疾病 抗凝治疗建议 瓣膜置换 机械性 生物性 是 建议置换后抗凝3个月。对于在手术时有心房纤颤合左房血栓、全身栓塞病史要长期使用 二尖瓣脱垂 不 主动脉粥样硬化斑块 无肯定作用 心房阶段性动脉瘤 卵圆孔未闭 无肯定作用，如果有静脉血栓时建议使用 自发回声增强
心源性栓塞抗凝治疗建议 疾病 抗凝治疗建议 心内膜炎 天然瓣膜 生物性，窦性心律 机械瓣膜 不 是 非细菌性血栓性心内膜炎 可用肝素，不用华发令 僧帽环钙化 主动脉狭窄 心脏肿瘤
Ansell et al; AC Forum Survey 2000 谁使用了抗凝剂? Ansell et al; AC Forum Survey 2000
Mechanism of Stroke in AF
AF Increases Stroke Risk by Nearly 500% Risk ratio = 4.8 P < 0.001 This slide has been updated with the new Wolf reference. As specific numbers for the bars are not given in the reference, only the RR is provided.(Adapted from figure 1). The permission request is enclosed in the reference packet. ----------------- Ck ref for no.s Wolf et al. Stroke. 1991;22:983-988. Adapted with permission.
Patients With AF Are More Likely to Die Within 1 Year of a Stroke ---------- change in y axis OK? Kaarisalo et al. Stroke. 1997;28:311-315.
Severe Disability Is Increased in Patients With Stroke Due to AF This figure was created based on data in a table. No permission is required. Lin et al. Stroke. 1996;27:1760-1764.
Oral Anticoagulation with Adjusted-Dose Warfarin Reduces Stroke in AF Several randomized, double-blind trials conducted in recent decades have demonstrated the efficacy of adjusted-dose warfarin for the prevention of ischemic stroke in patients with AF. Statistically significant relative risk reductions (RRRs) between 47% and 86% (versus placebo) have been reported. Adjusted-dose warfarin has demonstrated a highly significant and robust RRR of approximately two thirds (based on intention-to-treat analyses). NOTE: Strokes usually occurred when the INR was below target. Adapted from Hart. Ann Intern Med. 1999;131:492; with permission.
Ansell et al; AC Forum Survey 2000 谁使用了抗凝剂? Ansell et al; AC Forum Survey 2000
ASA指南(2003):静脉血栓 脑卒中肺栓塞的机会是10%。 下肢静脉血栓在中重度卒中病人占1/3到一半。 对于不能活动的病人建议皮下抗凝剂（A），间断弹力袜（A）。不能使用抗凝剂者使用阿斯匹林（A和B）。
Oestroprogestative怀孕前发情期? 血栓栓塞疾病危险性分类 低危 中危 高危 很高危 <40 岁 >40 岁 盆腔手术 髋关节置换术 手术持续时间 <40分钟 ＞40分钟 手术和肿瘤 膝关节置换术 无易感因素 慢性疾病 脊柱损伤后的 制动 髋骨折手术 妊娠 心肌梗死 各种先天性或 获得性危险因素 多发创伤 Oestroprogestative怀孕前发情期? 心力衰竭 中风 以前发生过 DVT和接受过大手术
不作预防情况下，内、外科总的 DVT的危险性和发生率 发病危险性 病人组 DVT 发生率 95% CI (加权平均数) 卒中 54% 49%-59% 择期髋关节置换术 51% 47%-54% 多发创伤 48% 43%-53% 脊髓损伤 38% 31%-66% 全膝关节置换术 34% 30%-39% 后路前列腺切除术 30% 26%-34% 普外科 25% 24%-27% 妇产科手术 24% 16%-34% 心肌梗死 24% 18%-30% 普通内科 27% 19%-36% 神经外科 22% 20%-28% 老年科 (>65岁) 9% 5-15% 75% - 80% 20% - 25%
Meta-Analysis LMWH vs Heparin for Treatment of DVT Recurrent Thromboembolism (n=3566) Primary Studies: Duroux, 1991 Hull, 1992 Prandoni, 1992 Lopaciuk, 1992 Simonneau, 1993 Lindmarker, 1994 Levine, 1996 Koopman, 1996 Fiessinger, 1996 Gould and associates46 performed a meta-analysis of 11 randomized studies comparing heparin and LMWH for the treatment of DVT or PE. LMWH appeared at least as effective and safe as heparin (efficacy data are presented in the above slide). 46. Gould. Ann Intern Med. 1999;130:800-809. Luomanmaki, 1996 Columbus, 1997 All studies (fixed-effect model) OR 0.85 (P=0.28) 0.01 0.1 1 10 100 Gould et al, 1999 Favors LMWH Favors UFH Odds Ratio (OR)
脑出血增加仍是抗凝治疗的危害
什么样的病人容易在抗凝治疗时颅内出血？ 淀粉样血管病
什么样的病人容易在抗凝治疗时颅内出血？微出血(microbleed)
结论 抗凝治疗不能改善卒中神经功能的恢复，对亚裔卒中病人可能减少早期死亡和致残 抗凝治疗可以有效预防和治疗心源性卒中 抗凝治疗可以防治房颤相关卒中的复发 抗凝治疗可以有效预防卒中相关的深静脉血栓 磁共振自选回波技术可以检出颅内微出血，从而降低抗凝所致脑出血
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