中国医学科学院阜外心血管病医院 陈柯萍 张澍 陈新 房颤抗凝治疗的重要性评价 中国医学科学院阜外心血管病医院 陈柯萍 张澍 陈新

房颤是一个严重的临床问题 在美国 将近220万人患有阵发性或持续性房颤 随着年龄的增加发生率明显增加 50～59岁为0.5％ 60～69岁为1.8％ 70～79岁为4.8％ 80～89岁为8.8％ 房颤人群死亡率加倍

房颤的死亡率

房颤与缺血性脑卒中的关系 房颤患者血栓栓塞危险性是窦律的 5倍 全美发生的脑卒中15-20%与房颤有关 房颤患者每年发生脑卒中机会4.9–6.9% , 不同年龄组有差别，发生率随年龄而增加。

房颤患者发生脑卒中的危险因素的研究 荟萃分析发现了下列独立危险因素： 既往脑卒中或TIA发作（RR＝2.5） 年龄（RR＝1.4/10岁）

Framingham 研究 50–59 60–69 70–79 80–89 AF 发生率 房颤患者脑卒中发生率 年龄 (岁) % 30 20 10 20 30 50–59 60–69 70–79 80–89 AF 发生率 房颤患者脑卒中发生率 年龄 (岁) % Wolf et al. Stroke 1991;22:983-988.

（AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA） 非瓣膜性房颤抗凝治疗的重要性 大规模临床试验的启示 （AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA）

AFASAK (Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation Study) 地点：丹麦哥本哈根 时间： 1985-11至1988-6，平均随访2年 分组：华法林、阿司匹林（75mg/d）及安慰剂组 结果： （1）血栓栓塞事件的发生率，华法林组为每年2.0％， 阿司匹林和安慰剂组为5.5％。 （2）严重出血并发症安慰剂组0.4％，华法林组0.8％。

SPAF(Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study) 地点：美国15个医学中心 时间：1987-6至1989-12，平均随访1.3年 分组： 可接受抗凝治疗组： 华法林（PTR1.3-1.8）：n=210 阿斯匹林（325mg）： n=206 对照组： n=211 不可接受抗凝治疗组： 阿斯匹林（325mg/d）：n=346 对照组： n=357

SPAF 结果： （1）华法林使血栓栓塞事件降低67％ （ 2.3％ vs 7.4％， p=0.01） （2）阿司匹林使血栓栓塞事件的发生率降低42％ （3.6％ vs 6.3％，p=0.02） （3）主要出血并发症的发生率在各组间均<1％

CAFA (Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation Study) 为随机双盲安慰剂对照试验 入选： n=378 地点：加拿大11个医学中心 时间：1987-7至1990-4，平均随访15.2月 分组：华法林及安慰剂组 结果：华法林组血栓栓塞事件的发生率为3.4％， 安慰剂组为4.6％ 注：此研究提前终止

BAATAF ( Boston Area Anticoagulation Tria for Atrial Fibrillation Study ) 入选：n=420 时间：1985-9至1989-6，平均随访2.2 地点：美国波士顿地区32个医学中心参与 分组：随机分为华法林和安慰剂组

BAATAF结果 华法林使脑卒中的发生率降低86％ （0.41％ vs 2.98％，p=0.0022） 华法林组总死亡率低于对照组 阵发性房颤和持续性房颤脑卒中的发生率无差别 房颤持续时间>1年和<1年的脑卒中发生率亦无差别 严重出血并发症两组无差别

SPINAF( Stoke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Study) 随机双盲安慰剂对照试验 入选： n=571 时间：1987，6-1993，5，平均随访1.7年 地点：美国康涅狄格州16个医学中心 分组：华法林及安慰剂 结果： 华法林使脑梗塞的发生率降低79％ （ 0.9％ vs 4.3％， p＝0.001） 严重出血的发生率，华法林组为每年， （ 1.3％ vs 0.9％ ，p>0.05）

— AF 荟萃研究: Meta-analysis 华法林抗凝作用: — AF 荟萃研究: Meta-analysis 2 4 6 8 AFASAK 58% 7– 81 SPAF 67% 27– 85 BAATAF 86% 51– 96 CAFA 42% - 68– 80 SPINAF 79% 52– 90 TOTAL 68% 50–79 Stroke Incidence (%) p < 0.03 p < 0.01 p < 0.02 p > 0.2 p < 0.002 p < 0.001 Controls Warfarin

5个临床试验的荟萃分析结果： 缺血性脑卒中发生率---  68% （女性84％，男性60％ ） 缺血性脑卒中发生率---  68% （女性84％，男性60％ ） 病死率 ------------  33% 复合终点事件（脑卒中、周围动脉栓塞、死亡） -----------------  48% 阿斯匹林使缺血性脑卒中的发生率-------  36% 华法林

严重出血事件 发生率％ P>0.05 Arch Int Med 1994;154:1453–1454

阿司匹林预防房颤患者发生 脑卒中的作用评价 （SPAF II）

阿司匹林预防血栓栓塞作用 AFASAK：阿司匹林与安慰剂组比较无差别（75mg/d） EAFT：阿司匹林使脑卒中发生率降低16％，但无统计学意义（ 300mg/d ）。 SPAF：阿司匹林使血栓栓塞事件的发生率下降42％ （325mg/d ， 3.6％ vs 6.3％，p=0.02 ）

SPAF II 入选： n=1100 时间：1987－1992，平均随访2～2.3年 地点：美国16个医学中心 分组：华法林及阿司匹林组 结果：华法林抗凝治疗的效果优于阿司匹林，但华法林与阿司匹林比较使血栓栓塞事件发生率的绝对数降低很小。

SPAF II（16个医学中心，1100例患者，1987～1992） ％ ％ 年龄<75岁 年龄>75岁

阿司匹林与华法林作用机制比较 阿司匹林主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成，预防TIA及轻度的缺血性脑卒中 华法林主要预防心源性栓子引起的严重的脑栓塞

如何确定合适的抗凝强度 －合适的INR治疗范围？

INR与首次缺血性脑卒中或出血并发症关系 The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. New England Journal of Medicine. 1995;333(1):5–10. 100 80 60 Incidence rate (per 100 person-years) 40 20 1.0–1.9 2.0–2.4 2.5–2.9 3.0–3.4 3.5–3.9 4.0–4.4 4.5–4.9 >5.0 INR Range INR = international normalized ratio.

日本房颤患者血栓栓塞二级预防试验 INR 1.5-2.1 明确的抗凝效果 INR 2.2-3.5 明显的出血并发症 Stroke 2000;31:817-821

荟萃分析结果显示 ％ 总事件发生率 1.60～1.99 2.60

ACC/AHA/ESC制定的房颤抗凝治疗的指南 脑卒中高危因素的患者 INR在2～3 年龄超过75岁、出血并发症的危险增加但又没有明显禁忌症的患者（一级预防） INR 1.6～2.5 在常规治疗期间，应反复评价抗凝治疗的必要性。 在抗凝治疗的初期至少应每周测一次INR，稳定期至少应每月测一次INR。

如何选择合适的药物预防血栓栓塞,并评价抗凝治疗的裨益与风险？

American College of Chest Physicians 慢性房颤患者抗凝指南 American College of Chest Physicians 年龄 危险因素* 建议 <65 y 无 阿斯匹林 有 华法林† 65–75 y 无 阿斯匹林或华法林 有 华法林† >75 y 所有病人 华法林† *有TIA、脑卒中、外国动脉栓塞史, 高血压, 左心功能低下, 风湿性瓣膜病、人工瓣膜 † INR, 2.5 (范围 2.0–3.0) Laupacis et al. Chest 1998;114:579S-589S.

ACC/AHA/ESC制定的房颤抗凝治疗的指南 对抗凝药物的选择应个体化，对每例患者评估其发生脑卒中和出血的风险，并评估风险－效益比例。 除非有禁忌症，对有脑卒中高危因素的患者，应长期口服抗凝药物，并调整剂量，使INR在2到3之间。

房颤抗凝治疗的建议（ACC/AHA/ESC） 临床背景： 风湿性心脏病 高危因素, 年龄 < 75 岁 高危因素, 年龄 > 75 岁 年龄 < 60岁的孤立性房颤 华法林治疗有禁忌症的患者 治疗： 华法林 (INR 2.0 - 3.0) 华法林(INR 2.0 - 3.0) 华法林 (INR 1.5 - 2.6) 阿司匹林 325 mg/day

口服凝血酶直接抑制剂ximelagatran预防非瓣膜性房颤血栓栓塞的作用评价

华法林抗凝治疗存在的问题 影响因素多，药物及非药物 治疗谱窄（INR在2～3之间） 出血的风险 频繁抽血检查INR，患者的顺从性受影响  影响因素多，药物及非药物 治疗谱窄（INR在2～3之间） 出血的风险 频繁抽血检查INR，患者的顺从性受影响 目前已证明固定的小剂量华法林与监测下调整华法林剂量比较，脑卒中的风险增加4倍（SPAFIII）

假想的华法林替代方法预期特性 口服剂型 可以预见其抗凝效果 剂量固定 无必要进行复杂监测 用药起效快，停药失效迅速  口服剂型 可以预见其抗凝效果 剂量固定 无必要进行复杂监测 用药起效快，停药失效迅速  没有严重的药物食物相互作用 至少跟华法林一样有效 至少跟华法林一样安全

阿斯利康公司的Ximelagatran(Exanta)目前已进入第三阶段的临床试验。与其它的抗凝血剂(如华法林)相比，Ximelagatran可在大约2个小时内起作用，服用更为方便。此外，它不受细胞色素P450系统或食物的影响，并且几乎全部由肾系统排泄出，同时不需要监测抗凝血剂的活性。

临床试验的结果（Stroke Prevention using an Oral direct Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation (SPORTIF) SPORTIFII（187例－ximelagatran 20mg、40mg、60mg与67例－华法林）： ximelagatran优于华法林 SPORTIF （3410例）：患有房颤或至少一个中风危险因素的患者被随机分配为华法林剂量变动治疗组（目标INR 值 2.0-3.0）或者Ximelagatran固定剂量治疗组（36mg一天2次）。（ Ximelagatran 比华法林为2.3％/年 vs 1.6％ /年。

临床试验的结果（Stroke Prevention using an Oral direct Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation (SPORTIF) 新近结束的SPORTIF V试验在非瓣膜病的房颤患者随机双盲对比了口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran（Exanta）无需监测）和华法林（监控INR2.0~3.0），为非劣势设计。结果表明，脑卒中的每年发生率两组分别为1.6%和1.2%，无显著差别，而Ximelagatran组的总死亡率降低16%，总的出血事件显著减少。暂时性肝酶增高，两组分别为6%和1%，Ximelagatran组明显多于华法林组。

临床试验的结果（Stroke Prevention using an Oral direct Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation (SPORTIF) 口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran的优点为无需监测、临床治疗范围广、出血并发症少、抗凝效果至少不差于华法林 缺点：对肝功能影响，转氨酶增高比例高于华法林 有望替代华法林预防非瓣膜性房颤患者发生脑卒中的抗凝治疗，但目前下结论为时过早。

我国的现状和需要做的工作 房颤的发生率？ 房颤患者发生缺血性脑卒中的发生率？ 是否明显低于欧美国家？ 是否必须进行抗凝治疗？ 最适当的抗凝剂量和INR？

国家“十五”科技攻关计划 非瓣膜性房颤预防血栓栓塞研究 阜外医院牵头、全国100多家医院参加

研究内容 非瓣膜性房颤的抗凝治疗研究 （共2400例，两年内完成） 非瓣膜性房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素研究 （共6000例，两年内完成）

第一部分：非瓣膜性房颤的抗凝治疗研究 随机对照临床研究 华法林标准强度抗凝组 华法林低强度抗凝组 阿司匹林治疗组 非瓣膜性房颤患者 INR 1.5~2.0 INR 2.1~2.5 华法林标准强度抗凝组 华法林低强度抗凝组 阿司匹林治疗组 非瓣膜性房颤患者 （n=2400 ）

第二部分：非瓣膜性房颤患者发生缺血性 脑卒中的危险因素研究 第二部分：非瓣膜性房颤患者发生缺血性 脑卒中的危险因素研究 非瓣膜性房颤患者 （n＝6000） 脑卒中组 未发生脑卒中组 前瞻性队列研究 （Cohort Study）

非瓣膜性房颤预防血栓栓塞的研究 预期结果： 我国非瓣膜性房颤患者缺血性脑卒中发生率 非瓣膜性房颤患者发生缺血性脑卒中的高危人群 华法林抗凝治疗降低脑卒中发生率的疗效、剂量以及出血副作用的发生率 阿斯匹林在非瓣膜性房颤患者中的抗凝作用

谢谢！