中山大学附属第一医院胃肠胰外科 中山大学胃癌诊治研究中心 彭建军 aidigua@hotmail.com 13602263939 胃癌辅助化疗选择与规范化 中山大学附属第一医院胃肠胰外科 中山大学胃癌诊治研究中心 彭建军 aidigua@hotmail.com 13602263939

近年来胃癌治疗最大的进展是通过胃癌围手术期治疗和辅助放化疗的综合治疗模式明显改善患者的生存期 胃癌治疗总体是以手术治疗 为主的综合治疗 近年来胃癌治疗最大的进展是通过胃癌围手术期治疗和辅助放化疗的综合治疗模式明显改善患者的生存期 “In recent years, the most important advances have been achieved in the adjuvant setting for patients with locally advanced disease, where significant survival benefits have been demonstrated for both perioperative chemotherapy and adjuvant chemo-radiotherapy.” NCCN 2012 手术 化疗 新辅助 辅助 根治、延长DFS 手术 2

荟萃分析显示 胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期 The GASTRIC Group (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration) 综合了17个可手术胃癌患者术后辅助治疗的临床试验Meta分析显示：胃癌术后辅助化疗对OS，DFS获益明显 单纯手术(N=1885） 可手术胃癌患者 （N＝3838） 手术＋术后辅助化疗(N=1953） 死亡HR＝0.82 95%CI (0.76~0.90) 90 100 80 70 50 60 40 30 20 10 术后化疗 单纯手术 生存率，% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 化疗后随机,年 JAMA,2010,303(17):1729-1737

辅助化疗5年和10年的绝对获益为5.8%和7.4% 17项研究共3,838例患者 单纯手术 化疗组 风险比[95% CI] 5-yr OS 49.6% 55.3% 0.82 [0.76-0.90] 5-yr DFS 48.7% 54.0% 0.82 [0.75-0.90] 10-yr OS 37.5% 44.9% NA M OS 4.9 yr 7.8 yr NA 这17项研究包含了不同的手术方式（D0，D1）与辅助化疗方案，因此选择方案有诸多因素需要考虑 JAMA,2010,303(17):1729-1737

氟尿嘧啶，丝裂霉素C联合非蒽环类药物（日3） 氟尿嘧啶，丝裂霉素C联合蒽环类药物（欧4，美1） 其他联合化疗方案（7） 单药化疗（日1，欧1） 5-year OS 53.9% vs. 71.4% 氟尿嘧啶，丝裂霉素C联合非蒽环类药物（日3） 5-year OS 76.6% vs. 82.8% 氟尿嘧啶，丝裂霉素C联合蒽环类药物（欧4，美1） 5-year OS 31.9% vs. 39.3% 其他联合化疗方案（7） 5-year OS 41.5% vs. 41.5% 入组截止于2004年前

我国是胃癌大国，其特殊性对胃癌治疗规范化、标准化有着相当迫切的需要 西亚 1% n=933,937 中美洲 1% 北欧 2% 其他地区 4% 东亚 56% 北美 3% 东南亚 3% 西欧 4% 中国 41% 南欧 4% 日本 11% 南美 6% 韩国 3% 中亚和南亚 6% 朝鲜 1% 蒙古 0% 中欧及东欧 10% 2002年世界胃癌的病例分布 (GLOBOCAN 2002, 2004)

术后辅助化疗方案的选择以及影响因素 术后化疗的选择： 化放疗结合 单药化疗 联合化疗 术后化疗需要考虑如下因素 手术；分期；年龄；其它。。。

Dutch 研究15年随访显示，D2手术的复发率小于D1 Songun I et al. Lancet Oncol 2010

同为术后化放疗，复发率可能受到不同手术方式的影响 INT 0116 ARTIST 术后放化疗 D0 54% D1 36% D2 10% 100% 复发率 43% 25.2% 对于手术质量不高的患者，应该采用较强的术后化疗方案 N Engl J Med, Vol. 345, No. 10，2001；J Clin Oncol 2011.39.1953

D2 现在： 淋巴结清扫范围达成共识 Recommended in Europe and US. 胃癌根治术应在大规模的肿瘤中心由有经验的外科医生完成，同时需包括区域淋巴结——胃周淋巴结清扫（D1），以及伴随腹腔干具名血管的淋巴结（D2）。 ——NCCN胃癌指南 v2012.2 D2 Recommended in Europe and US.

术后辅助化疗疗效可能随着分期的增加而逐渐下降 GOIRC研究亚组分析显示：ECF方案辅助化疗，随着分期增加疗效逐渐下降 Francesco Di CostanzoJ Natl Cancer Inst 2008;100: 388 – 398

单药辅助化疗 HR 5-year OS Ⅱ 84.2% vs. 71.3% ⅢA 67.1% vs. 57.3% ACT-GC研究5年OS (AJCC6版分期) n HR 95% CI Stage： II 538 0.518 0.356–0.753 IIIA 318 0.665 0.460–0.962 IIIB 106 0.855 0.510–1.431 IV 72 0.784 0.422–1.458 0.3 0.5 1 2 3 HR 5-year OS Ⅱ 84.2% vs. 71.3% ⅢA 67.1% vs. 57.3% ⅢB 50.2% vs. 44.1% 1. N Engl J Med 357;1810-20

ARTIST试验 (III期): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验 随 机 化 XP: 希罗达 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程 D2 根治胃癌 ARTIST study design. Lee et al. ASCO GI 2009 XP: 2 疗程 希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周 XP: 2 疗程 主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 458 例患者随机化 Lee, et al. ASCO GI 2009 13

相比术后化疗，联合化放疗对N+的患者可能有更多获益 总体而言，增加放疗（XRT）并没有显著延长无病生存(DFS; P=0.0862) 亚组分析显示：加放疗后 显著延长淋巴结阳性患者DFS（IB , II vs III, IV; P=0.0471 HR, 0.6865; 95% CI, 0.4735-0.9952;） Lee, et al. J Clin Oncol 2011.39.1953

术后辅助化疗疗效 ACTS-GC研究亚组分析显示：随着年龄增加疗效逐渐下降 <60 60-69 70-80 类别 亚组 HR (95% CI) n HR 95% CI 年龄组(岁) <60 383 0.550 0.378-0.799 60-69 404 0.678 0.467-0.983 70-80 247 0.779 0.527-1.151 1.5 1 0.6 0.4 0.2 1. N Engl J Med 357;1810-20

其他也应该重视的临床因素 胃癌侵犯部位：近端胃癌分期晚，食管易受累导致总体预后差于远端胃癌 回顾性研究分析 近端胃癌 远端胃癌 P值 分期1 I 21.4% 26.6% P<0.01 II 14.6 16.9 NS III 25.5 20.9 IV 38.5 35.6 淋巴结转移2 64.1 54.8 P<0.05 全胃切除比率3 34.7 6.5 5年生存率4 28.0% 47.6% Ann. Surg. Oncol. Vol. 15, No. 6, 2008 Aikou T，To Kagaku Ryoho，1998，25:498-503. Piso D Annals of Surgleal Oneology，2000，7(7):520-552. 普外基础与临床，2002，9(3):151-153

规范的中国胃癌辅助化疗应符合哪些条件？ 疗效在中国人群获得证实, 符合“中国特色” 各类人群均一致获益 安全性可预测可管理 已获广泛应用，获得权威指南推荐

中国患者胃癌术后5年生存率介于日韩和欧美之间 临床分期 6th AJCC Staging MSKCC (美国) DGCC (德国) NCCH (日本) SNUH (韩国) BCH (中国) 病例数 752 331 6,730 6,314 1,518 Ia 95% 81% 91.5% 92.6% 96.0% Ib 85% 61% 84.6% 84.0% 81.0% II 54% 42% 69.3% 67.4% 60.0% IIIa 37% 28% 50.4% 50.0% 39.0% IIIb 11% 13% 30.6% 27.0% IV 2% 8% 5.4% 13.1% 17.0% Overall survival condition between the east and the west Karpeh MS et al. Ann Surg 2000;232:362-71. Bonenkamp JJ et al. NEJM 1999;340:908-14 Sasako et al. Gastric Cancer 1997:223-48. Lee HK et al. Br J Surg 2001;88:1408-12

中国患者远处转移较普遍，局部复发其次 复发部位 美国 欧洲 日本 中国 Schwarz et al Marrelli et al Takashi et al Local 40% 42-48% 25.9% 35.4% Peritoneal 54% 21-52% 50.4% 21.4% Distant 25-46% 19.1% 43.9% EGC术后总体复发率为1.5% ～13.7%不等,而对于AGC,即使施行了胃癌根治性手术,仍有50% ～70%的病人可发生癌肿复发。无论EGC或AGC,术后复发的主要类型可分为: (1)残胃或手术野(包括淋巴结)局部性复发; (2)腹膜种植性复发; (3)血源性转移复发。 临床上,往往以一种复发类型为主,可伴有其他类型同时存在。据文献报告,在EGC术后复发的诸类型中,以血源性转移所致的肝脏、骨骼等处复发较为多见,其次为残胃或区域性淋巴结复发,而腹膜的种植性复发较少见。与AGC相比, EGC首次手术后至癌肿复发的间期明显延长,通常在3～5年或更长时间内。AGC术后复发的类型则以腹膜种植性复发为常见,依次为残胃或手术野淋巴结、血源性转移所致的肝脏等处复发。据日本大宗临床随访资料,在14000例胃癌术后复发的病例中,腹膜复发者占50.4% ,残胃或区域性淋巴结占25.9% , 肝脏等血源性转移复14.7% ,其他类型占4.4%。 Recurrent disease patterns included distant only (37%), peritoneal only (23%), peritoneal/locoregional (17%), all sites combined (14%), locoregional only (6%), and distant/locoregional (3%). 我科:426例结果 Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007 19

中国患者的手术待规范 为提高分期的准确性，淋巴结的检查应超过15个，以更精确的定义N分期1 淋巴结检出大于15枚组与小于15枚组患者生存率有显著差异2，3 大量手术的淋巴结清扫低于15枚 提示在中国胃癌诊疗中，分期的准确性还有待提高 1. Annals of surgery Vol. 232, No. 3, 362–371 2. Chin J Gastrointest Surg May2010.Vol.13.No5 3. Annals of Surgical Oncology 14(2):317–328

中国胃癌围手术期化疗缺乏高级别的临 床证据 研究 级别 病人数 参与国家 ACTS-GC Phase III 1059 日本 INT0116 556 美国 MAGIC 503 英国 ARTIST 458 韩国 CRITICS 788 欧洲 1.Okines AF, et al. Ann Oncol. 2009 2.Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009;20:666-673 3.N Engl J Med 2008;358:36-46 4.Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7 5.Jaffer A.Ajani et al, J Clin Oncol 28:1547-1553.2010 6.Wasaburo Koizumii et al Lancet Oncol 2008;9:215-21；Yung-Jue BangDOI:10.1016/S0140-6736(11)61873-4

胃癌辅助化疗的“中国特色” 分期较晚，生存率低 复发转移以远处转移为主 手术淋巴结清扫不充分，分期不准确 缺高级别临床证据，辅助化疗方案混乱

CLASSIC: 中国参与的国际III期研究 随 机 化 XELOX 希罗达: 1000mg/m2 bid, d1–15 q3w 奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w 8 周期 可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受过放化疗 1035例 术后观察 CLASSIC研究是一个多中心、随机、开放性III期临床研究，纳入病例包含II、IIIa、IIIb期的胃癌患者，将胃癌术后采用XELOX方案辅助化疗与单纯D2根治术进行比较。主要研究终点为3年无疾病生存率（DFS），次要研究终点为总生存率，安全性。研究在3个国家和地区（韩国、中国、台湾）的37个中心完成，入组1035例病人（目标是1024例，入组截至时已经录入1035，所以总计1035），520例被随机分到XELOX方案辅助化疗组、515例被随机分到单纯手术组。   主要终点: 3年DFS 次要终点：OS及安全性 Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.

XELOX组3年DFS，3年OS显著高于观察组 XELOX (n=520) 74% 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 3年绝对差值: 15.0% 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) 观察组 (n=515) 59% XELOX (n=520) 83% HR=0.72 (95% CI 0.52–1.00) P=0.0493 XELOX组3年DFS显著高于观察组，3年绝对差值为14%。HR=0.56(0.44-0.72)，P<0.0001, 提示XELOX方案相比单纯手术组显著减少3年复发风险44% 观察组 (n=515) 78% HR=0.56 (0.44–0.72) p<0.0001 Time（months) ITT人群 Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.

XELOX联合化疗 年龄组, 岁 n HR All 0.58 1,035 Stage： 766 0.63 269 0.46 1.5 1 95% CI All 0.58 1,035 0.58 1,035 All Stage： 年龄组, 岁 II IIIA IIIB 515 0.55 0.35–0.84 377 0.56 0.39–0.81 <65 766 0.63 143 0.57 0.35–0.95 269 0.46 ≥65 其次，在CLASSIC研究中首次获得所有分期患者均一致获益的结果。 这在其他方案的同类临床证据中是没有看到的。 和替吉奥单药辅助化疗的结果不同，CLASSIC研究中XELOX联合化疗可使Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb期患者达到一致获益，各分期的风险值分别为0.55，0.56，0.57. 值得我们注意的是，替吉奥仅在2期患者获得了较好的疗效，但在分期越晚的患者群中，疗效越不明显。因此对于XELOX联合化疗，医生无需考虑分期均能使患者全面获益，应该是更优的选择。 1.5 1 0.6 0.4 0.2 0.3 0.5 1 2 3 HR HR (95% CI) Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.

XELOX联合化疗可显著降低术后复发风险 尤其是局部复发和远处转移 复发人数 （治疗组vs 对照组 ） 18.1% vs 30.1%(39%↓) 局部复发 4.4% vs 8.5%， 腹膜转移 9.2% vs 11.4% 远处转移 8.5% vs 15.1%（44%↓）

中国患者和全球入组人群都保持了良好均衡性 Global (ITT) China (ITT) Group Observation only n=515 XELOX n=520 n=48 n=52 Months since first diagnosis Median (min- max) 1.77 (0.5-8.8) 1.71 (0.3-107.3) 1.31 (0.5-2.0) 1.28 (0.3-1.8) Dx of linitis plastica (yes, %) 50 (10%) 67 (13%) 8 (17%) 9 (17%) Nodal status (N0) (N1/2) 56 (11%) 459 (89%) 47 (9%) 473 (91%) 14 (29%) 34 (71%) 13 (25%) 39 (75%) Months since surgery Median (min- max) 1.12 (0.7-2.0) (0.4-1.8) 1.15 (0.7-1.4) 1.05 (0.4-1.4) Median lymph nodes examined, n (range) 42 (9–101) 43 (10–127) 29.2 (15-64) 27.6 (15-65) AJCC/UICC stage, n (%) II IIIA IIIB 244 (51) 168 (35) 64 (13) 246 (50) 180 (36) 70 (14) 23 (48%) 19 (40%) 6 (13%) 22 (42%) 8 (15%) Tumour location, n (%) (>1% patients) Antrum (lower 1/3) Body (mid 1/3) Body and antrum Fundus (upper 1/3) Fundus and body Gastro-oesophageal junction 217 (46) 158 (33) 26 (5) 37 (8) 13 (3) 9 (2) 222 (45) 161 (32) 30 (6) 44 (9) 15 (3) 26 (54%) 5 (10%) 1 (2%) 29(56%) 9(17%) 2(4%) 4(8%) 5(10%) CB: I see trends in differences between China ITT and overall ITT in nodal status, lymph nodes examined, similar tumor location most at Antrum, but far fewer in the mid 1/3 for example– any speculation as to why or what the impact of this would be

中国人群显示了更高的有效性 在CLASSIC研究ITT人群疗效显著的基础之上， 其中中国人群的3年DFS差异更为显著，复发风险下降60%.   ITT 中国 观察组 N=515 XELOX N=520 观察 N = 48 N = 52 3年DFS率 59% 74% 81% p 值 (cox 回归分析)* <0.0001 0.0577 HR (stratified cox) [95%CI] 0.56 [0.44 ; 0.72] 0.40 [0.16; 1.03] 第四，首个纳入中国患者的大型国际Ⅲ期临床，中国人群疗效更优于整体结果 在总体意向治疗人群中，对照组和XELOX化疗组的3年DFS分别为59%对比74%，风险比下降44%，而在中国患者的数据分析中，两组3年无疾病生存率分别为59%比81%，复发风险下降了60%！ CLASSIC研究不仅涵盖了中国胃癌患者的特殊性，更证实了XELOX对于中国人群的高效性。 *分层因素包括国家和疾病分期

* CLASSIC是迄今为止降低术后复发风险 最多的大型临床研究，用药时间仅需6个月 22％ 25％ 无差异 38％ 44％ 60％ 300例以上对照单纯手术的胃癌辅助化疗研究 19951 q43d, 7周期 Total n = 304 22％ 19992 18个月 25％ Total n = 546 * 20063 q4w, 6周期 无差异 Total n = 397 20074 q6w, 1年 38％ Total n = 1059 首先，CLASSIC研究是迄今为止降低术后复发风险最多的大型临床研究 这个图涵盖了搜索自MEDLINE数据库近20年所有的入组300例以上对照单纯手术的胃癌辅助化疗研究，对比这些研究的DFS风险比可以发现，CLASSIC是降低术后复发风险最多的大型临床研究。XELOX仅用6个月的化疗就降低44％的复发风险，而其余除一项6个月的研究无显著差异外，用药时间均在1年及以上。而长达一年的治疗周期本身就对不良反应的管理和患者本身的耐受性及依从性提出了巨大的挑战。 扩展阅读：这张图的数据主要来自两篇meta分析JAMA. 2010;303(17):1729-1737和Liu TS et al, Eur J Surg Oncol. 2008 Nov;34(11):1208-16. Epub 2008 Mar 18.，以及MEDLINE数据库中根据关键词gastric cancer和adjuvant检索来的文献，选取其中样本量大于300的文献既得图中所列文献。 5-FU，5-氟尿嘧啶；AMD，阿霉素；MMC,丝裂霉素；UFT，优福定；FAMTX，5-氟尿嘧啶+阿霉素+氨甲喋呤+亚叶酸；FEMTX，5-氟尿嘧啶+表柔比星+氨甲喋呤+亚叶酸 20115 6个月 44％ Total n=1035 20116 6个月 60％ Total n=100 DFS HR * 无显著性差异 1. Mario Lise, et al. JCO; 13(11): 2757-63. 2. T Nakajima, et al. The Lancet; 354: 273-7;3. D. Nitti et al. Annals of Oncology; 17(2): 262-9. 4. N Engl J Med 357;1810-20; 5. Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. ；6.Roche data on file 29

辅助化疗的具体实施 辅助化疗方案推荐氟尿嘧啶联合铂类（XELOX），对分期为Ib，体力状况差，高龄不耐受患 者，可考虑口服氟尿嘧啶单药 卡培他滨850-1000mg/m2 Bid 1-14d；奥沙利铂 130mg/m2， >2h，d1（3w 重复） 建议3周随访一次 4个周期左右达到奥沙利铂累积毒性剂量（800mg/m2）须格外注意 一些问题 8个cycle是否足够？ 如果不能耐受8个cycle，该怎么办？ 不良反应时剂量调整总则 如果观察到药物独有的不良反应（如，奥沙利铂独有的外周神经毒性），另外一个药物不 需要进行剂量调整。 如永久停用奥沙利铂，允许在2 ~ 4级毒性事件消失后的2个周期后上调卡培他滨的给药剂 量。 当发生奥沙利铂相关的神经毒性事件时，可继续给与卡培他滨单药治疗。但停用卡培他滨 后不推荐奥沙利铂单药治疗 Ref:卫生部诊疗规范；Nccn中国版2011; Bang YJ, etc Lancet. 2012 ; 379(9813):315-21.

小 结 胃癌治疗总体是以手术治疗为主的综合治疗，荟萃分析显示胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期 小 结 胃癌治疗总体是以手术治疗为主的综合治疗，荟萃分析显示胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期 我国是胃癌大国，其分期/复发/手术方面的特殊性对胃癌术后辅助治疗规范化有着相当迫切的需要 XELOX方案使患者的3年复发风险下降44%，死亡风险下降38%，获得2012年NCCN指南推荐： 是迄今为止降低术后复发风险最多的大型临床研究，使胃癌术后各类人群全面获益，所有年龄组或分期患者3年DFS均显著延长 中国人群疗效优于总体结果（复发风险下降60%），且对降低远处转移的效果更加显著，无需考虑精确分期，对于中国胃癌治疗具有重要的应用意义。

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