华中科技大学同济医学院 附属同济医院儿科教研室 林汉华

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华中科技大学同济医学院 附属同济医院儿科教研室 林汉华 性早熟的临床诊断及治疗 (附病例解读) 华中科技大学同济医学院 附属同济医院儿科教研室 林汉华

(较正常儿童性发育年龄提前二个标准差以上) 性早熟是指性发育启动年龄显著提前 (较正常儿童性发育年龄提前二个标准差以上) 女孩8岁前,男孩9岁(或10岁)前出 现第二性征的发育。

[青春发育年龄提前的年代趋势] 初潮年龄 但东欧、中国仍有提前趋势,其中关系最大的与BMI相关,提示发育与营养的关系。 19世纪~20世纪中期 美国和西欧 从17岁提前至14岁 北欧 0.3岁/10年, 法国 0.17岁/10年 20世纪中期之后,增势减缓,有的反而后移。 美国 0.14岁/10年,法、德、俄国 0.12岁/10年 英国 -0.14岁/10年,瑞士 -0.12岁/10年 但东欧、中国仍有提前趋势,其中关系最大的与BMI相关,提示发育与营养的关系。

2000年,中国平均初潮年龄(汉族)城市为13.08岁 乡村为13.43岁 上海:0.5岁/10年 天津:0.42~0.72岁/10年 广州:1959~2000年(40年间)从14.38岁提前至 12.33岁 前25年0.61岁/10年 后15年提前趋势锐降至0.12岁/10年

[乳房发育年龄] 乳房发育年龄与初潮提前趋势不完全一致 美国34个州3~12岁女孩的国家调查(PROS) 白人 平均 9.96 ± 1.82岁 -2SD年龄 6.3岁 黑人 平均 8.87 ± 1.93岁 -2SD年龄 5岁 上海2001年调查 平均 10.2 ± 1.8岁 -2SD年龄 6.6岁 对女孩性早熟界介年龄(8岁)的经典标准提出 挑战。

[性早熟诊断界定年龄的争议] 美国弗吉尼亚公共事业大学医学院Kaptowtz教授1999年提出修改建议: 白人女孩7岁前,黑人女孩6岁前呈现第二性征(乳房/阴毛)视为早发育。 白人女孩7~8岁,黑人女孩6~8岁发育,有以下情况需进一步随访和评估:骨龄超过年龄2年,预测FAH低于靶身高-2SD或低于150厘米,伴有CNS症状。 男孩早熟年龄仍定为9岁,因器质性病变多,需详细评估。

对第一条争议较多 乳房发育年龄提前与初潮年龄的分离 刺激乳房发育的因素可以是外周的,不一定代 女孩6~8岁发育并非都是“良性” 是否适合其他西方国家? 是否适合世界其他国家? 乳房发育年龄提前与初潮年龄的分离 刺激乳房发育的因素可以是外周的,不一定代 表下丘脑-垂体-卵巢轴的成熟。 女孩6~8岁发育并非都是“良性” Midyett 2003年212例第二性征早现女孩(6~8岁), 其中26例(12.3%)有内分泌疾病。

一、下丘脑−垂体−性腺轴(HPG轴)的功能 下丘脑→促性腺素释放激素GnRH ↓ 促滤泡生成素FSH 垂体→促性腺激素(Gn) ↓ 促黄体激素LH 卵巢→雌二醇(E2)、孕激素(P) 或 睾丸→睾丸酮(T)

二、青春期的发动 青春期前小儿的HPG轴对性激素的敏感性较高,少量性激素已足以通过负反馈使Gn的释放处于较低的水平,HPG轴处于静止期。 临近青春发育期,敏感性降低,性激素的负反馈作用随之减弱,下丘脑GnRH分泌开始增加。 HPG轴功能发动的迟早与种族、营养代谢和心理状况等有关。相关的代谢信号有胰岛素生长因子-I(IGF-I)、转化上皮因子、瘦素(leptin)和兴奋性氨基酸,青春期发动是GnRH神经元呈多种细胞因子网络性激活的结果。

Leptin可能是青春期发育的启动因子 初潮的出现与必要的体重(脂肪含量)相关; 生殖中枢弓状核有Leptin受体mRNA的高度表达; 发育;Leptin刺激离体大鼠下丘脑可释放GnRH,垂体 释放FSH和LH。

IGF1可能是青春期发动的代谢信号 GH-IGF1轴对卵巢功能有促进作用 GH↑→IGF1↑ →卵泡增大

青春发育启动的关键基因-GPR54 该基因定位于19号染色体 GPR54基因缺陷-家系原发性性腺发育 不全(沙特阿拉伯)

三、性早熟的分类和病因 真性性早熟 中枢性性早熟(CPP)或 GnRH依赖性性早熟 假性性早熟 外周性性早熟或非GnRH 依赖性性早熟 部分性性早熟或不完全性性早熟

真性(GnRH依赖性、中枢性)性早熟 1、特发性 2、中枢神经系统异常 ①感染、损伤(外伤、手术、化疗) ②肿瘤(星形细胞瘤、胶质瘤) ③先天畸形(脑积水、中隔神经发育不良、错构瘤、鞍上囊肿等) 3、特殊疾病:先天性甲低等

假性(非GnRH依赖性、外周性)性早熟 1、性腺肿瘤(卵巢、睾丸肿瘤) 2、肾上腺肿瘤 3、先天性肾上腺皮质增生 4、外源性雌激素(误服避孕药、外用药) 5、特殊疾病:McCune-Albight综合征(多发性骨纤维发育异常

部分性(不完全性)性早熟 单纯性乳房早发育: 单纯性阴毛早发育: 单纯性月经早现: 非进行性,多发生于6m~2岁,有“小青春期”一说。 又称单纯性肾上腺早发育。 单纯性月经早现: 确切病因不明,可以是MAS综合征和儿童期甲低发生性早熟的首发症状

四、性早熟的诊断 (一)临床表现: CPP的性发育遵循正常的规律; 女孩:卵巢小滤泡—乳房发育—阴毛、 外生殖器发育—初潮、腋毛; 男孩:睾丸增大—阴囊变大—阴茎增 长、增粗,阴毛—遗精、腋毛; 身高和体重增长加速,骨骼成熟过快和 骨骺提前融合。

(二)相关的检查 1、骨龄 2、影像学检查 ①女孩盆腔B超:多个滤泡直径≥4mm, 提示卵巢已开始发育; ②CT或MRI检查:

②GnRH激发试验:仍是CPP诊断的重要手段,GnRH 2.5~3 µg / kg+NS 2ml 静脉注射(戈拉瑞林100ug/支) 3、HPG轴激素检查 ①LH、FSH的测定:LH水平增高是CPP的重要诊断依据,需用超敏感的免疫化学发光法(ICMAS)测定。LH在0.1 ~ 0.3 IU / L提示进入青春期。 ②GnRH激发试验:仍是CPP诊断的重要手段,GnRH 2.5~3 µg / kg+NS 2ml 静脉注射(戈拉瑞林100ug/支) 0,30,60分钟测LH,FSH LH峰值>15 IU / L(女),或25 IU / L(男),LH/FSH > 0.7或峰值/基值>3时,其性腺轴功能已经启动。

4、肾上腺皮质激素测定 皮质醇 尿17-OH,17-KS 血17-OHP等

五、性早熟的治疗 真性性早熟的治疗 ICPP的治疗 药物:① 甲孕酮:一般10~30 mg / d; 目的:①改善成人最终身向;②控制和减缓第二性征的成熟度和速度;③预防初潮早现;④恢复相应年龄应有的心理行为。 药物:① 甲孕酮:一般10~30 mg / d; ② GnRH类似物(GnRHa):天然的GnRH 第6位上的L-甘氨酸用另一氨基酸人工置换(如色氨酸、丝氨酸或亮氨酸),剂量50~60µg / kg, 每4周一次。 ③ 对生长速率<25th,联合使用r-hGH:刺激GH-IGF轴的活性,促进生长。 r-hGH 推荐剂量:0.15-0.20 IU / kg.d

GnRHa的临床应用 药物 曲谱瑞林(达菲林、达必佳) D-色氨酸 亮丙瑞林(抑那通) D-亮氨酸 剂量 30kg↑ 3.75mg 肌肉注射或皮下注射,每4W一次 30kg↓ 1.87mg 肌肉注射或皮下注射,每4W一次 首剂加倍 首剂100ug/kg,2W后重复60-80ug/kg

目前尚有3个月缓释剂 亮丙瑞林、曲谱瑞林: 剂量 11.25mg 肌肉注射 每3m一次 另 戈舍瑞林 D-丝氨酸

疗程: 疗程与改善成人身高疗效正相关 2年的疗程可使成人Ht提高5cm左右 目前主张 女孩BA12.0~12.5岁 或 BA=CA 对于开始治疗时年龄较小者

疗效: 能有效改善CPP的成人身高 637例CPP女童Meta分析:75%的CPP达遗传靶身高范围;中山一院报道:96.6%(30个月)达遗传靶身高。

不会导致体质量增加,不增加多囊卵巢综合征的发生; 不良反应 一过性HPGA轴兴奋,首剂后可发生撤退性阴道出血 ; 头痛、潮热,持续短,不影响治疗; 骨矿物质密度(BMD)减少或不变。 安全性 不会导致体质量增加,不增加多囊卵巢综合征的发生; 停药后HPGA轴功能恢复,月经于停药后2~24个月出现。

GH 与GnRHa联合治疗(一) GnRHa临床应用结果 其使垂体促性腺激素分泌得到有效抑制,从而使性早熟临床症状得到控制。 由于性激素水平降低,生长速率亦随之降低,防止了骨骺过早愈合。 由于其使性激素水平降低,同时可能存在GH-IGF-I轴的抑制。部分患者生长速率下降,其结果使最终身高仍得不到满意的改善。

GH 与GnRHa联合治疗(二) 联合应用的临床意义 : (1) 可有效地抑制其垂体—性腺轴的功能, 控制性早熟的症状发展,骨骺成熟速 (1) 可有效地抑制其垂体—性腺轴的功能, 控制性早熟的症状发展,骨骺成熟速 率减缓。 (2) 刺激GH-IGF1轴的活性。 (3) 弥补由于雌激素分泌过多引起的内源 GH的分泌不足。 GH推荐剂量:0.15-0.20 IU / kg / d 随诊:观测身高、B超、骨龄、性激素等。

GH 与GnRHa联合治疗(三) 已有人观察在用GnRH类似物与hGH联合治疗前,及治疗6个月和治疗12个月时的效果显示: 1.生长速率显著升高:治疗6个月时年均升高  6.0cm±1.3cm/年,而联合治疗前年均升高为<4cm (P<0.001)。 2.骨成熟进展减慢:与骨龄对照,身高增长更明显。 3.血清IGF-l浓度明显增高。 4.在联合治疗中,没有观察到不良反应,垂体—性腺轴    仍处于抑制状态。

假性性早熟的治疗 1、病因治疗 2、药物治疗 酮康唑:阻碍性甾体的合成。每日 剂量4-8 mg / kg,分二次服用。 环丙睾酮:较强抗雄性激素作用。每日 剂量75-150 mg /m²,分二次服用。

病例一 患者:林**,女 CA:9岁9个月 就诊时间:2008年3月 主诉:月经初潮后一周 病史:患儿一周前出现月经初潮。家长诉患儿7岁左右出现乳房发育,未出现明显身高增长加速史。曾在外院就诊,期间未进行干预治疗。否认外源性雌激素接触史。出生史无异常,无特殊既往史及类似家族史,一般情况良好。

查体:身高:137.5cm按9岁(=75th) 按10岁(25—50th) 父:163cm 母:153cm 靶:152±4cm。心、肺、腹正常。双乳B4期。 辅检:LH:9.24,FSH:8.3,E2::23.73,LH/FSH>1, BA:11岁 诊断:CPP 处理:1、查子宫、卵巢B超 2、下丘脑、垂体MRI检查

2008年3月10日 复诊 B超:左右卵巢分别为2.7x2.1、1.4x1.1,左侧可见卵泡为1.0x1.1 垂体MRI示:垂体腺体稍增大,不排除垂体腺瘤。 诊断:CPP 处理:GnRHa干预治疗 3.75mg 肌肉注射 Q4w

2008年6月9日复诊 一般情况可。 CA:10岁 已用GnRHa 3针,未来例假 辅助检查:B超: 卵巢: 左 2.3x1.1 右 1.9x1.0 双侧卵巢可见卵泡,并可见陶氏腔积液 查体:心、肺、腹正常。双乳B4期 身高:139.2cm(25th-50th) ΔH:1.7cm/3m 处理:1、继用GnRHa 3.75mg 肌肉注射 Q4w 2、三个月后复查BA

2008年9月15日复诊 已用GnRHa 6针 CA=1O岁4个月 BA=11—12岁 体检:身高:139.5cm (≈50th) ΔH:0.3cm/3m 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B4期 处理:1、继用GnRHa 3.75mg 肌肉注射 Q4w 2、善存片 1# po Qd 3、建议r-hGh干预

2008年10月13日复诊 已用GnRHa 7针 垂体MRI会诊意见:未见明显异常信号源,垂体隆起、增高,考虑垂体增生 体检:身高:139.5cm (≈50th) 体重:34.5kg 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B4期 处理:1、继用GnRHa 3.75mg+善存片 2、加用r-hGh 5U 皮下注射 Qd 3、定期复查垂体MRI

2008年12月19日 CPP复诊 已用GnRHa 8针,加用r-hGh整2个月,期间无自觉不适,一般情况可。 CA:10岁半 体检:身高:141.3cm ΔH:1.8cm/2m 心、肺、腹正常。双乳B3→B4期 处理:1、继用GnRHa 3.75mg+善存片 2、加用r-hGh 5U 皮下注射 Qd

3、继续r-hGh干预治疗,方案同前 2009年2月23日CPP复诊 已用GnRHa 12针,一般情况可。 CA:10岁8个月 BA:12岁 体检:身高:142cm(≈25th,按10半计算)ΔH:0.5cm/1m 体重:35kg 心、肺、腹正常。双乳B3→B4期 处理:1、建议停用GnRHa 2、善存片 1# po Qd 3、继续r-hGh干预治疗,方案同前

病例二 患者,高**,女, 就诊时间:2009年10月8号 年龄:9岁10个月 骨龄:11岁 诊断:CPP治疗中 年龄:9岁10个月 骨龄:11岁 诊断:CPP治疗中 GnRHa治疗6针后因为生长速率比较低,建议联合GH一起使用,剂量:6.6IU/d,治疗后平均1cm/1m 病例二

2009年10月8日 双乳增大2年余 父:165cm 母:160cm 靶:156.5±4cm 体检: 身高:135.5cm (按9岁50th-75th;按10岁25th-50th) 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3→B4期 LHRH刺激试验 LH 49.1(30分钟 峰值) FSH 16.50(60分钟 峰值) 盆腔B超:滤泡0.8*0.6cm BA=11岁 R:建议GnRHa 3.75mg

2009年11月12日 CPP复诊 体检: 身高:136cm ΔH:0.5cm/1m 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3期 R: 1、继用GnRHa 3.75mg 2、2个月复查

2010年1月14日 CPP复诊 用GnRHa 3针 体检: 身高:136.6cm ΔH:0.6cm/2m 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3期(较前缩小) R: 1、盆腔B超:未见滤泡 2、查FSH:1.49 LH:0.14 E2:129.78 3、继用GnRHa 3.75mg

2010年3月18日 用GnRHa 5针 体检: 身高:137cm (25th-50th) ΔH:0.7cm/2m wt:38kg 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3期 R: 1、继用GnRHa 3.75mg 2、建议合并使用r-hGH 6.6IU/d 3、下月复查BA

2010年4月22日 CPP复查 体检: 身高:138cm wt:40kg 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3期 R:BA=11-12岁 1、继用GnRHa 3.75mg 2、建议r-hGH治疗 6.6IU/d

2010年5月27日 CPP复查 已用r-hGH 2W 体检: 身高:139cm ΔH:1cm/1m 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3期 R: 1、继用GnRHa 3.75mg 2、r-hGH治疗 6.6IU/d +善存

2010年7月22日 目前GnRHa +r-hGH治疗 体检: 身高:140.5cm ΔH:1.5cm/2m 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3期 R: 1、继用GnRHa 3.75mg 2、r-hGH治疗 6.6IU/d +善存

2010年9月23日 目前GnRHa +r-hGH治疗 CA=10岁半 体检: 身高:142.3cm (≈50th) ΔH:1.8cm/2m 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3期 R: 1、查T3、T4、TSH 正常 2、继用GnRHa 3.75mg 3、r-hGH治疗 6.6IU/d +善存

谢谢!