Aerosol Delivery Through an Artificial Airway 報告人：蕭素月

Aerosol Delivery Through an Artificial Airway Introduction 經由人工氣道給予藥物可以比parenteral或口服的途徑得到較多的好處。 對於藥物治療肺疾的目標（Table1），較高的治療指標是藥物可以直接傳遞至藥治療的部位並且達到預期的作用。

而且只有一點點或者沒有全身性的作用。 在肺部也可以利用門靜脈作為藥物設計的系統指標。 因為藥物可以很容易的通過alveolar-capillary interface（eg，insulin），並且可以曝露在大的肺部表面與全部的心輸出量接觸。

有效的噴霧藥物傳遞在插管和非插管病人一樣都有許多相同的重要因素：效率高的輸出裝置，小的粒子，慢的氣流，大的吸氣容積和吸氣末期暫停。 然而在插管的病患要提供額外的刺激：人工氣道和自然呼吸道之幾何學是不相同的。

在目前可能會因為溫度、溼度和bias gas flows使得aerosol傳遞系統附著在呼吸器的管路上。 呼吸道壓力梯度的下降和自然呼吸時是不相同的。 而且機械通氣的模式對aerosol的傳遞並不是一個理想的方式。

作者在這篇文章中探討這些問題，並檢討一些新的設計概念，這或許對aerosol的傳遞會有幫助。 Natural Versus Artificial Airway 圖1是正常上呼吸道的解剖圖。 它指出在一個非插管的病患，aerosol要經過一個＞90°的路徑才能排出嘴巴外面。

有幾個部位會突然變窄，才會到達下呼吸道。 這些自然的特徵為肺部提供了必需的正常障礙，但也造成非插管病患使用aerosol傳遞上難以達到臨床的需求。 在目前使用人工氣道（圖1）也時常會減少aerosol的傳遞。

Aerosol必須穿過非常窄的氣管內管（ETT）才能進入肺部。 於是當粒子的速率和turbulence（紊流）增加時，它會造成aerosol沿著呼吸道的管壁沉澱下來。

雖然有些自然的上呼吸道”choke points” （eg,vocal cords）在smooth-bore tube被忽視，但是當人工氣道內的分泌物增加阻害時，亦會造成管路內的沉澱。 並非是一個平滑的通道,當人工氣道內的分泌物增加會造成管路的阻礙變多使得在管路的沉積量增加。

但另一方面,人工氣道可以避免噴霧劑接觸口腔黏膜或胃腸道,因此可以排除全身吸收的可能性。 Assessment of AerosolDelivery Through Artificial Airways In Vitro Measurements 表2總結肺部模型的研究是關於在人工氣道使用噴霧製造設備的成果。

由於噴霧器的沉澱比率可以從1.2％至43 ％ 。這說明使用不同的方法（變異性似乎很大）並且強調當aerosol傳送經過人工氣道時很明顯會受到不同的影響。 在Vitro研究中使用metered-dose（MDI）也顯示有相當大的變異性。沉澱比率是5-39％（見表2） 此外，使用MDI的技巧或許是重要的因素。

雖然早期的Vitro研究提出MDI的效率可能比噴霧器要好，後來的研究顯示當噴霧器和MDI在最佳的條件下使用時，他們的效率似乎是很相似的。 In Vitro Assessments 表3總結在Vitro的評價，這些是使用放射性因位素來追蹤噴霧劑。

此外，在噴霧器和 MDI的效率都有很大的變異性（沉澱速率分別是2.2~30.6％和1.7~11％）。 此外，這個變異性似乎和使用技巧的因子有很大的關係。 在使用噴霧劑之後測量血清或尿液中的濃度可以用來評價有多少的噴霧劑到達全身的循環。

最近的研究包含了MDI加裝spacer系統的albuterol的尿液分析。 比較vitro和vivo測量，在vitro的測試可能會高估它的傳送，因為它們通常是在一個沒有濕氣的管路中執行。

管路是乾淨的並且擺的位置也適當，粒子會在vivo被呼出，並且在vitro系統中受到限制。 Comparion of Aerosol Delivery With And Without Artificial airway 一般而言， aerosol經過ETT的沉澱量會比經過自然的氣道要少。

然而，有些”head yo head ”的研究是存在的。 我們在1984年的研究中同樣使用放射性同位素的示蹤方法來研究插管和非插管的兩組族群，使用ETT會使的噴霧器通過的劑量減少許多。 在MDI的傳送研究比較，在插管的病患使用albuterol的每一puff的血清濃度比非插管的病患低。

生理學的（支氣管擴張劑）反應在插管和非插管的方法也提出人工氣道會減少傳遞的劑量。 特別地是，有幾個研究顯示：與非插管的實驗對象使用標準劑量者相比較，當增加MDI的puffs或增加支氣管擴張劑噴霧的劑量時，也可以達到生理的效果（physrologic effects）。

最後是使用傳統的方法做噴霧和MDI來治療插管的病患。 它傳統的有效劑量似乎會比非插管的病患少。 然而，有許多因素（使它發揮最大效用）會增加aerosol傳遞經過ETT。 當這些都使用的話，我們可以相信傳遞經過人工氣道的aerosol可以接近經過非插管氣道。

Factors Important in Optimize Delivery Through An Artificial Airway Ventilation Pattern And Timing 在肺部模型研究，噴霧的傳送可以因為慢的吸氣流速或增加吸氣時間來獲得改善。 例如，當吸氣時間由20％增加到50％時，傳送到肺模型的量可以增加50--66％。 當吸氣流速由50L /mm降低至22.5 L /mm時，會增加3-fold以上。

大的潮氣量（tidal volume）也能改善沉澱量，但它應該被認為這和臨床的（trade -offs）有關。 慢的吸氣流速，長的吸氣時間和大的潮氣堆積，可能會產生air trapping或肺部的過度膨脹，對病患來說，這種呼吸型態並不舒服。

其他的通氣型態也很重要。在吸氣期傳遞噴霧劑可以增加效率，因為可以減少噴霧劑在吐氣期浪費掉。 病患在ventilator- assisted呼吸時用力吸氣也可能會增加傳遞量。 可能是因為呼吸道末端之壓力梯度比近端的呼吸道更大。

Carrier Gas Properties 溼度和密度這兩種重要的特性和aerosol傳遞的氣體運送是有關的 濕度可以預防某些aerosol particles的蒸發或大大地增加其他aerosol粒子的大小。 不適當的粒子大小是由於濕度改變所引起的。

這會妨礙肺部的沉澱並且能夠說明為何早期在vivo潮濕的呼吸氣管路中使用噴霧劑時它的沉澱效果很差。 最近的一些研究顯示乾的氣體可以攜帶較多的aerosol到肺部。 Trade-off明顯的存在，然而，雖然短暫的治療需要有短時間的乾燥氣體來傳送在臨床上的重要性並不大，如果治療期的最後幾分鐘呼吸道乾燥可能會有嚴重的問題。

氣體的密度也會影響aerosol的傳遞。 特別是turbulent flow（擾流）會增加粒子壓緊（impaction）在表面上，因此，減低末端的傳遞。 因此可以降低氣體密度來減少擾流。 有些研究明確的證明使用低密度的heliox 氣體（80％氦氣，20％氧氣混合）能夠增加50％在肺模型的沉澱率。

然而，heliox無法被使用於power gas 的噴霧劑，因為低密度的power gas會使得噴霧劑的輸出量大大地減少。 Nebulizing Devices 噴霧器要具備有粒子大小的產生和將粒子輸出的功能。 它的效率受到”dead volume”所影響，這相當於在霧化最後時剩餘在噴霧器內的液體 ，也因此浪費掉了。

在非插管病患，適合他們呼吸的aerosol粒子範圍是（1-5um）。 在狹窄的ETT，粒子的大小在1-3UM，傳送效果較有效。 因此在插管病患也能將這種粒子的大小作為規定的指標。

插管的病人在臨床上使用噴霧器若要達到有效的效果，在輸出量和粒子大小的特性上都有顯著的差異。 這取決於使用液體噴霧劑的設備設計和特性。 兩個最常用於呼吸氣管路的設計是噴射（jet）噴霧器（氣體穿過液體產生aerosol粒子）和超音波噴霧器（氣體介面來產生aerosol粒子）

一般任何一個設備的輸出量的（break up）（分散）範圍從每分鐘＜100到幾百微升。 而mass media空氣動力學的直徑可以從＜2到5um，這也在不同的廠商間有很大的差異。 因此藥物在某一個系統傳遞的性能並不能推斷它在另一個系統的性能。

有些噴射噴霧器也會受到驅動壓力的影響。 由於持續性的噴霧動力通常是使用wall gas（50psi），而間歇性的噴霧（timed inspiration）動力可能是呼吸器（驅動壓力＜15psi）。 這些低的驅動壓力可能會使的在某些系統的輸出量減少。

在不同的噴霧器，MDI每次噴射只供給幾個微升（儘管藥物的濃度通常高於噴霧溶液）。 多噴幾下也能達到類似噴霧器的效果。 MDI粒子大小的分布比得上噴霧器。 但粒子噴出MDI噴嘴的速率是重要的，這也是使用MDI時需要呼吸器迴路腔室（ventilator circuit chambers）的重要原因。

同樣地，每個MDI都希望有單一的藥物。 Formulation 一般噴霧器更能提供較大量和更多種類的aerosol但通常較昂貴且麻煩。 Circuit Properties 大多數的管路會影響aerosol傳送經過ETT或人工氣道。

人工氣道的直徑、長度、轉（彎）折、阻塞物（阻礙）和進入氣道開口的出口角度都會影響氣流的屬性，也可能會影響氣霧到達肺部的目標。 管路裝置的位置也很重要。 對於連續噴霧療法，如果將設備接近病患的Y-piece會使的許多霧氣在吐氣時浪費掉。尤其是如果呼吸氣管路有bias flow（偏流？漏氣？）

相反的，如果將噴霧設備放在吸氣管路上，遠離病患的Y-piece，在吐氣時可能會有許多的噴霧充滿吸氣端的管路。 使用MDI時，在吸氣管路上使用holding chamber收集腔室？可以使吏子的速度變慢，而且而且傳送的量較多。

迴路和管子通常是塑膠製的，它的表面會有靜電（ static charge），吸引aerosol particles，因此會減少氣霧的傳送。 Ideal System 理想的氣霧傳送系統要具備有： 1.病患引動呼吸模式：慢的吸氣流速，長的吸氣時間，大的潮氣容積和吸氣末的停頓

2.沒有濕氣和密度很小的運送氣體。 3.aerosol的產生器要有很高的輸出量、低的死腔容積以及產生的粒子要在1-3um之間 4.迴路要有寬的口徑、平滑、沒有靜電，properly centered適切地對正中央？，以幫助低速的粒子。

在目前的研究中有許多的變異性。以上所有的因子會影響aerosol 的傳送並不令人意外。 當氣霧系統越接近理想狀況，aerosol傳送經過ETT也可能會有很大的改善，並且會類似像是非插管病患。

Intra-Airway Deluvery Systems 即使在最適當的環境之下，這個系統接近非插管病患的效率，很明顯的，aerosol進入肺部的量一定不可能超過25-40％。 對於許多價錢低廉的藥物（如類固醇、支氣管擴張劑）是可以接受的。 但對於許多昂貴的藥物效率太差可能無法令人滿意。

當傳遞昂貴的藥物時，設備放置的位置如何，可以使得aerosol直接進入肺部，這曾經被探討過。 有兩個上述的設備就是MDI噴嘴延長器和氣道內的噴嘴噴霧器導管。 MDI Nozzle Extender 這是一個相當簡單的觀念：當MDI加上噴嘴時會使得人工氣道太長而造成阻礙。

因此氣霧柱出來時會直接進入氣管。 延長器的直徑必須＜1mm，在延長器的尖端可以維持適當的粒子的大小和輸出量。 不幸的是它所產生的高速氣霧氣流太接近氣道組織，大的氣管/隆凸的沉澱有可能會出現（最多會有70％的投遞氣霧）。

高速的氣體在動物身上會產生氣道潰瘍。 值得注意的是延長器的尖端可以幫助降低出口的速度和減少氣管的沉積。 Intra-Airway Aerosol-Generating Catheter 我們團隊發展了一個氣道內氣霧產生器。 它是由小直徑（內徑1mm）的導管組成的中心，內腔被外面的內腔包圍。（Fig2）

當動力驅動的氣體經由周圍的內腔傳遞時，噴霧的流動是經由中心內腔來傳遞，這些噴霧是流暢的。 導管的尖端可以放置在呼吸道末端的位置，或是藉由支氣管鏡的引導選擇氣道的位置。

因為上呼吸道的解剖位置可以藉由這個技術越過，我們相信大的粒子（＞10um）也可以有效地被送至較多的氣道。 肺模型研究使用放射性同位素？蹤液體發現：事實上所有液體通過中心內腔時可以被霧化？ 然而，設備製造出高的氣霧速率，因此觀測到大的氣管/隆凸的impaction。

然而，肺模型的研究顯示： a several –fold higher distal lung 實質的沉澱比標準的噴霧技術高或低？ 決定性的特點與這個系統有關的是：它需要氣體傳送進入肺部（＜1 L/min的氣流），壓力監視器必須是任何有關這類系統的一部分。 在未來，其他的噴霧技術將不使用氣體給予氣霧。

速率使他們本身提供小型化和定位在氣道裡面。 這類系統，如果粒子大小可以被嚴格的控制，我們可以想像它不只可以提供非常有效的把藥物傳遞至全肺部。 甚至也可以非常準確地將aerosol送至肺部裡我們要求的任何地方。

Summary 人工氣道可能會阻礙大多數的aerosol傳送至肺部。 然而：小心注意通氣型態，傳送氣體的溼度/密度，設備儀器的特性，和迴路管路的特性，使用標準的nebulizers或MDIS來傳送aerosol，我們發現可以接近未插管的病患。

新的方法可以使得aerosol在呼吸道內的沉澱率大大的增加，並且藥物可以達到病灶的部位。