第二章 液体制剂.

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第三章 液体药剂 第七节 乳剂 一、概述 乳剂系指两种互不相溶的液体混合,其中一种液体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分散的液体制剂。 分散 非均相 一种液体 另一种液体 乳剂.
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第二章 液体制剂

溶液剤有几种 低分子溶液剂 <1nm 高分子溶液剂 1-100 nm 混悬剂 >100 nm 乳 剂 > 500 nm

第六节 乳剂 (emulsions) 乳剂系指两种互不相溶的液体, 其中一种液体以小液滴状态分散在 另一种液体中所形成的非均相分散体系。 定义 乳剂系指两种互不相溶的液体, 其中一种液体以小液滴状态分散在 另一种液体中所形成的非均相分散体系。 分散 均相 (溶液) 非均相 乳剂 一种 另一种

特征 热力学不稳定体系——聚集 动力学不稳定体系——沉降或漂浮

本节研究的主要内容 一、乳剂的类型、组成、特点 二、乳化剂 三、乳剂的附加剂 四、乳剂的制备及常用设备 五、乳剂的物理稳定性及其影响因素 六、复合型乳剂 七、乳剂的质量评定 一、乳剂的类型、组成、特点 二、乳化剂 三、乳剂的附加剂 四、乳剂的制备及常用设备 五、乳剂的物理稳定性及其影响因素 六、复合型乳剂 七、乳剂的质量评定

一、乳剂的组成、种类、特点 (一)乳剂的组成 基本组成 水相 water phase(W)—水或水溶液; 油相oil phase(O)—与水不相混溶的有机液体 乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂 其他组成 防腐剂、调味剂、

(二)乳剂的种类 基本型 复合型 O/W W/O W/O/W O/W/O 内相 外相 内相 外相 水包油包水 水包油 油包水 油包水包油

O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别 O/W型乳剂 W/O型乳剂 外观 乳白色 油状色近似 稀释 可用水稀释 可用油稀释 导电性 导电 不导电或   O/W型乳剂 W/O型乳剂 外观 乳白色 油状色近似 稀释 可用水稀释 可用油稀释 导电性 导电 不导电或 几乎不导电 水溶性颜料 外相染色 内相染色 油溶性颜料

决定乳剂类型的因素是什么? 乳化剂的种类 乳化剂的性质 相体积比(φ) 相体积比(φ)= 分散相体积 乳剂总体积 ×100%

根据大小分类 1. 普通乳(emulsion) —1~100m。 2.亚微乳 (Submicroemulsion) — 0.1~1.0m 3.毫微乳(millimicroemulsion)—  10~100nm   纳米乳(nanoemulsion)                     4.复乳(multiple emulsions) —  50μm以下     W/O/W , O/W/O    

(三)乳剂的作用特点 ①液滴的分散度高ー吸收快、药效好,生物利 用度高; ②油性药物的乳剂ー计量准确,服用方便; ③O/W型乳剂—可掩盖不良味道; ④外用乳剂ー改善皮肤、粘膜的透过性,减少 刺激; ⑤静脉注射乳剂ー体内分布快、有靶向性。

二、乳化剂 emulsifier (一)乳化剂的基本要求 (二)乳化剂的种类 (三)乳化剂的乳化机理

(一)乳化剤の基本要求 ①有较强的乳化能力:油水两相间的界面张力↓↓↓; 形成牢固的乳化膜; ②有一定的生理适应能力:无毒,无刺激性,  形成牢固的乳化膜; ②有一定的生理适应能力:无毒,无刺激性,          (口服、外用、注射给药); ③受各种因素的影响小:酸、碱、辅助乳化剂等。 上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。 ↓↓↓

(二)乳化剂的种类 1. 高分子化合物 2. 表面活性剂类 3. 固体粉末类

1. 高分子化合物 ⑴阿拉伯胶(acacia) ⑵西黄蓍胶(tragacanth) ⑶明胶(gelatin) ⑷磷脂(lecithin) ⑸杏树胶(almond) ⑹胆固醇(cholesterol) ⑺其它 (others)

2. 表面活性剂类 常用于外用乳剂! ⑴阴离子型表面活性剂 O/W型:硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 非离子型 2. 表面活性剂类 ⑴阴离子型表面活性剂 常用于外用乳剂! 活性部位(-) Na+ - 非极性疏水 极性亲水 O/W型:硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型:硬脂酸钙

⑵非离子型表面活性剂 脂肪酸山梨坦——(W/O型) span类,如20,40,60,80等; 聚山梨酯——(O/W型) tween类,如20,40,60,80等, 聚氧乙烯脂肪酸酯类(Myrij)——(O/W型) Myrij 45,49,52等, 聚氧乙烯脂肪醇醚类(Brij)——(O/W型) Brij 30,35, 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类——(O/W型) (Poloxamer、 Pluronic F68 )

非离子型乳化剂的特点:   内服:无毒性   静脉:毒性(溶血) 使用受限 Pluronic F68:   毒性小、静脉给药可能

3. 固体粉末类 微细不溶性固体粉末, 可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。 固体粉末与水相的接触角决定乳剂型! θ<90°时形成O/W型乳剂; 氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、 硅皂土、白陶土等; θ>90°则形成W/O型乳剂: 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、 炭黑等。

三、乳剂的附加剂 1.辅助乳化剂 2.防腐剂 3.抗氧剂 4. 甜味剂及香料 为增加乳剂的稳定性,改善乳剂的口感,通常需要向乳剂中加入各种附加剂。

1.辅助乳化剂 目的: 防止液滴的合并,提高稳定性。 二种类型: ⑴增加水相粘度的: HPC、MC、CMC-Na、海藻酸钠、 阿拉伯胶、黄原胶、果胶等 ⑵增加油相粘度的: 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等

2.防腐剤 苯甲酸、尼泊金类、 山梨醇等。

3.抗氧剂 水相用: 亚硫酸盐类、抗坏血酸等; 油相用: 没食子酸丙酯       抗坏血酸棕榈酸酯       叔丁基对羟基茴香醚(BHA)       二叔丁基对甲酚(BHT)等

4. 甜味剂和香料 为了掩盖乳剂中油的不良味道, 口服乳剂中常加入甜味剂和香料 参考液体制剂!

四、乳剂的制备及常用设备 (一)乳剂的处方拟定 (二)乳剂中药物加入方法 (三)乳剂的制备方法 (四)常用乳化设备 (五)影响乳化的因素 (六)举例

(一)乳剂的处方拟定 1. 乳剂类型的确定(O/W,W/O) 2.油相的选择(O——?) 3.乳化剂选择 (1)根据乳剂的类型选择 (2)根据乳剂的给药途径选择 ①口服乳剂 ②外用乳剂 ③注射用乳剂 (3)混合乳化剂的选择

(Hdrophile-Lipiophile-Balance) 混合乳化剂中HLB值的调节   HLBー亲水亲油平衡值 (Hdrophile-Lipiophile-Balance)  0             20 石蜡 PEG 亲油性 亲水性

表2-4 油相乳化所需的HLB值 油 相 O/W型 W/O型 月桂酸 16 - 凡士林 9 4 蜂 蜡 12 无水羊毛脂 10 8 鲸蜡醇 15 硬脂酸 15~18 硬脂醇 14   棉子油 5 液体石蜡(轻) 10.5 蓖麻油 液体石蜡(重) 10~12 亚油酸 油酸 17

1. 最适HLB值——使用混合乳化剂。 2. 混合乳化剂的HLB有加合性。 注 阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用——反应!。

混合物的HLBA·B计算公式 式中, WA——乳化剂A的重量(或百分重量); WB——乳化剂B的重量(或百分重量); HLBA——乳化剂A的HLB值; HLBB——乳化剂B的HLB值。

(二)乳剂中药物加入方法 亲油性药物——溶解于油相; 亲水性药物——溶解于水相; 药物既不溶于油相也不溶于水相——用亲和性大的液相研磨药物,制成乳剂。

(三)乳剂的制备方法 1.手工法 (1)干胶法: 油+乳化剂 (2)湿胶法: 水+乳化剂 (3)直接混合法 油+水+乳化剂 水 乳剂 油     (1)干胶法:  油+乳化剂 (2)湿胶法:   水+乳化剂 (3)直接混合法 水 乳剂 油 乳剂 油+水+乳化剂 乳剂

2.机械法 油相+水相+乳化剂 乳化机 在机械力作用下形成乳剂: 成形、粒度 乳剂

(四)常用乳化设备 ①乳钵 ②胶体磨 ③超声波乳化器 ④高压乳匀机 ⑤纳米机

纳米机的工作示意图? 試料投入! 剪切力! 冲击力! (超音波・高周波etc) 試料吸入! ジェネレータ(ノズル) 高圧送液!! Max.150 MPa ノズル内流速 200m/s

(五)乳化的影响因素 ①乳化剂的性质 乳化剂的HLB值 乳化剂的溶解度 ②乳化剂的用量——影响液滴大小 常用量: 5~100g/L; 

③相容积比(φ) 适宜相容积比: 40~60%;普通74%以下。 50%安定、 20%以下不安定。 74%以下的条件下: つづく ③相容积比(φ) 相容积比(φ)= 分散相体积 乳剂的总体机 ×100%  适宜相容积比: 40~60%;普通74%以下。      50%安定、 20%以下不安定。 74%以下的条件下: Φ值大时分层速度慢——稳定!

④乳化温度和时间 温度高ー粘度下降 有利于乳剂的形成; 时间过长:易絮凝 温度: 通常制备温度:70 ℃左右 缺点ー膜膨胀,稳定性下降 つづく ④乳化温度和时间 温度: 通常制备温度:70 ℃左右 温度高ー粘度下降  有利于乳剂的形成;       缺点ー膜膨胀,稳定性下降 非离子性乳化剂ー不能超过昙点(cloud point)。 时间过长:易絮凝

(六)例(自学) 鱼肝油乳(cod liver oil emulsion) [处方] 鱼肝油 500ml 阿拉伯胶(细粉) 125g 蒸馏水 适量 全量 1000ml

五、乳剂的物理稳定性 分层 絮凝 转相 酸败 flocculation Creaming Phase inversion 合并、破坏 Coalescence breaking acidification emulsion

(一)分层 放置——出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析 分层的主要原因:密度差(由重力产生) 分层特点 轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态   分层的主要原因:密度差(由重力产生) 分层特点  轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态    (界面膜、乳滴大小没有变)-可逆过程  容易引起絮凝和破坏。

(二)絮凝 絮凝特点 轻微振摇能恢复乳剂原来状态; 液滴大小保持不变,但表示着合并的危险性。 加速分层速度,暗示着稳定性降低。 乳滴聚集形成疏松的聚集体,经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。——乳剂合并的前奏。 絮凝的主要原因:电解质和离子型乳化剂 (乳滴间的相互作用力) 絮凝特点 轻微振摇能恢复乳剂原来状态; 液滴大小保持不变,但表示着合并的危险性。 加速分层速度,暗示着稳定性降低。

(三)转相 O/W型乳剂 W/O型乳剂 转相的原因: 乳化剂的性质: O/W型乳剂中加入氯化钙 W/O型; 相容积比的变化:

(四)合并和破坏 不可逆过程! 合并(coalescence)—— 乳滴周围的乳化膜破坏,液滴合并成大液滴。  乳滴周围的乳化膜破坏,液滴合并成大液滴。 乳剂的破裂(breaking or creaking)—— 乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。 合并和破裂是不可逆过程(乳化膜被破坏)  

(五)酸败 光、热、空气等 微生物等 变质乳剂 有效措施 抗氧剂 防腐剂

再见

七、乳剂的质量评定(自分で) (一)乳剂的粒径和粒度分布的测定 (二)分层现象的观察 (三)液滴合并速度的测定 (四)稳定常数的测定 (五)粘度的测定