动物抗寄生虫药物研究及应用 张继瑜 国家肉牛牦牛产业技术体系 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 2016.07.29

内容提要 动物寄生虫病的危害 动物抗虫药物的研发概况 大环内酯类抗寄生虫药物 相关工作

● 人们对动物寄生虫病的危害性虽已有所认识，但远 未被放在应有的位置 ● 寄生虫严重危害畜禽的健康，阻碍着畜牧业生产的 发展，使畜牧业经济遭受巨大的经济损失。同时严 重危害公共卫生安全 ● 寄生虫病已成为第三世界国家发展的严重障碍。

一、寄生虫病的危害 对畜牧和水产养殖业生产的危害 ● 引起地区性流行造成病畜的大批死亡。 ● 导致饲料的严重浪费，降低生产性能，降低役畜 的使役能力、缩短使役年限。 ● 影响动物的生长发育与繁殖.被寄生虫严重感染的幼畜生长发育迟缓；种畜影响生殖机能、妊娠，造成繁殖能力下降。

● 影响畜产品的质量和数量，造成产品 废弃。 ● 降低家畜的抗病能力，诱发各种疾病。

寄生虫病造成的不良后果－死亡

寄生虫病造成的不良后果－生长发育受阻

寄生虫病造成的不良后果－影响畜产品的质量 牛皮蝇在牛皮下形成结节损伤牛皮

寄生虫病给养殖业造成巨大的经济损失 国外 猪蛔虫病每年对养猪业造成的经济损失，东欧达1750万美元，美国达6010万美元。 线虫和外寄生虫给美国养牛业造成的经济损失超过40亿美元。 蠕虫每年给澳大利亚养羊业造成的经济损失为2.22亿澳元。

我国 猪棘头虫病：每年仅在四川省和重庆市两地引起的经济损失近1亿元； 牛皮蝇蛆病：仅在四川省一年引起的经济损失达5000万元以上； 山羊蠕形螨：每年引起的山羊皮张损失达1000多万元； 包虫病：在青海每年仅引起废弃肝脏的经济损失一项就达2625万元，给我国畜产品销售造成的经济损失则逾8亿元人民币； 囊尾蚴病：全国每年的经济损失可达8000万元以上。

对人类健康的危害 -------人畜共患寄生虫病 人兽共患寄生虫病是人类健康的大敌之一，它构成公共卫生的严重威胁。 据世界卫生组织公布的人兽共患病中有人兽共患寄生虫病69种，我国存在60种，其中最重要的21种。在这21种中，日本分体吸虫病、猪带绦虫病和囊尾蚴病、棘球蚴病、旋毛虫病、弓形虫病、牛带绦虫病、枝睾吸虫病、姜片形吸虫病、并殖吸虫病在我国分布较广，流行亦较严重。

绵羊肝包虫病

疟疾：全球疟疾感染人数约4~5亿，每年死亡约220~250万人，非洲每年死于疟疾的儿童约150万。 血吸虫病：在76个国家流行，约2亿人受感染，5亿－6亿人受感染的威胁 利什曼原虫病（黑热病）：感染人数120万 钩虫：感染人数超过7亿，有临床表现者约2000万 锥虫：感染人数240万以上，每年死亡6万人以上；

阿米巴原虫：每年死亡4-11万； 类圆线虫：3500万人感染； 毛圆线虫：550万人感染； 绦虫：6500万人感染； 支睾吸虫/后睾吸虫：3500万人感染； 并殖吸虫：210万人感染；

姜片吸虫：1000万人感染； 麦地那龙线虫：约10万人感染； 蛔虫：发展中国家的农村蛔虫感染估计占总人口75～90%，半数以上的儿童营养与发育受到明显的影响。

在经济发达国家 寄生虫病也是重要的公共卫生问题 蓝氏贾第鞭毛虫病：在俄罗斯广泛流行，在美国也几乎接近于流行。 弓形虫病：许多西方发达国家人感染弓形虫病越来越多，如美国约有1/2的人弓形虫抗体呈阳性，有的国家甚至达80％以上。 隐孢子虫病、异尖线虫病、肺孢子虫病等在一些经济发达国家如日本、荷兰、英国、美国与法国等开始流行。

重要寄生虫病我国流行概况 包虫病：血清学阳性率12.04%，全国包虫病病人38万人，受威胁人口5000余万，家畜平均感染率约50%。 黑热病：患者53万人以上 。 蠕虫病：查出感染于人体蠕虫26种，蠕虫总感染率为21.74%，全国感染人数约为1.29亿人。 带绦虫病：感染率为0.28%，全国感染人数约为55万人；

华支睾吸虫病：感染率为2.40%，全国感染人数约为1249万人； 囊虫病：阳性率0.58%； 肺吸虫病：阳性率1.71%； 旋毛虫病：阳性率3.38%； 弓形虫病：阳性率7.88%。 防治动物寄生虫病，不只是单纯在动物保健上，而且在人类保健和公共卫生上，都具有极其重要的意义。

二、动物抗虫药物的研发概况 1、国内外抗寄生虫药物在兽药中占有重要地位 至1998年以前我国上市的兽用化学药物分类 分类 抗生素 抗寄生虫 添加剂   抗菌药  抗球虫 消毒剂  其他    合计 数量   34      33       3        33      10     10     23      147 （％） 23.1   22.4      2.7      22.7    6.8     6.8   15.6    100   

1987～2007年 国外 我国批准的国内企业新兽药总计294种，其中抗生素类72种、 化学抗菌药78种、抗蠕虫药62种、抗球虫药12种、消毒 剂20种、促生长剂15种、其他35种。 国外 >57%，牛、羊比例高

2、抗寄生虫药物的临床应用特点 ● 用药次数少 ● 要求长效性 ● 需要解决靶向问题

3. 动物药的研发趋势 ● 宠物药销售额大幅上升，食品动物用药则有下 降趋势。 ● 重点开发抗寄生虫药。 ● 宠物药销售额大幅上升，食品动物用药则有下 降趋势。 ● 重点开发抗寄生虫药。   

兽用结构药物列表 抗寄生虫药10种： 莫西菌素（moxidextin） 布帕伐醌（buparvaquone） 多拉菌素（doramectin） 依普菌素（eprinomectin） 依西太尔（epsiprantal） 爱比菌素（abamectin） 森社菌素（semduramicin） 帕那菌素（panamectin） 依马菌素（emamectin） 西拉菌素（selamactin）   American Cyanamid Pitman-Moore Pfizer Merial Smith Kline Beecham MSD Agvet Toyama SPAH 体内外杀虫剂 抗焦虫药 驱蠕虫药 抗球虫药 心丝虫 海虱 牛、羊 牛 牛、鹿 犬、猫 鸡 犬 鲑鱼 ·体外杀虫药8种 双氟苯隆（diflubenzuron） 鲁芬奴隆（lufenuron） 米氯达利（advantage） 非诺卡布（fenoxycarb） 氟普尼尔（fipronil） 地昔尼尔（dicyclanil） 尼藤吡蓝（nitenpyram） 比普塞芬（pyriproxyfen） Hoechst Ciba-Geigy Bayer Rhone Merieux Novartis Virbac 杀虫剂 昆虫生长调节剂 家畜 绵羊

兽用复方制剂列表 驱虫药14种 硫苯咪唑-左旋咪唑（fenbendazole-levamisole） 氧阿苯达唑-左旋咪唑（ricobendazole-levamisole） 伊维菌素-噻嘧啶（ivermectin-pyrantal） 尼托比明-左旋咪唑（netobimin-levamisole） 奥芬达唑-左旋咪唑（oxfendazole-levamisole） 三氯苯唑-左旋咪唑（triclabendazole-levamisole） 吡喹酮-噻嘧啶-非班托（praziquantel-pyrantal-fetbentel） 伊维菌素-氯舒隆（ivermectin-clorsulon） 吡喹酮-噻嘧啶 (praziquantel-pyrantel) 吡喹酮-左旋咪唑（praziquantel-levamisole） 爱比霉素-吡喹酮（abamectin-praziquantel） 米贝霉素-鲁芬奴隆（mibermycin-lunfenuron） 甲基盐霉素-泰乐菌素（narasin-tylosin） 爱比菌素-吡喹酮-丙氧苯咪唑 （abamectin-praziquantel-oxibendazole）   Ancare Young Merial Schering-Plough Syntex Ciba-Geigy Bayer MSD Agver Mile Novartis Elanco Virbac 驱蠕虫药 体内外杀虫剂 抗球虫剂、增重 牛、羊 羊 犬 犬、猫 猫 肉鸡

三、大环内酯类 ------重要的抗寄生虫药物 阿维菌素类( a v e r m e c t i n s) 伊维菌素（ivermectin） 多拉菌素（doramectin） 埃普利诺菌素（eprinomectin） 塞拉菌素（selamectin） 麦比霉素类（milbemycins） 麦比霉素类药物在我国很少使用

伊维菌素 多拉菌素 ● 阿维菌素类药物的临床应用特点 通过C22- C23 脱氢B1a 利用突变生物合成方法在C25 位连接上环已基, 即得到25- 环己基- 5- O- 脱甲基-25- 脱( 1- 甲基丙酸) 阿维菌素B1 ● 阿维菌素类药物的临床应用特点

四、相关药物研究工作 ● 绦虫病及抗绦虫药物的研究 ● 寄生虫药物新制剂的研究

主要绦虫病 链状带绦虫（猪带绦虫） Taenia solium 肥胖带绦虫（牛带绦虫） Taenia saginata 细粒棘球绦虫 绦虫病及抗绦虫药物的研究 主要绦虫病 链状带绦虫（猪带绦虫） Taenia solium 肥胖带绦虫（牛带绦虫） Taenia saginata 细粒棘球绦虫 Echinococcus granulosus

Echinococcus granulosus 细粒棘球绦虫 Echinococcus granulosus

概述 人兽共患寄生虫病 畜牧区动物群中流行 成虫寄生于犬、狼、狐等 幼虫寄生于人、牛、羊等内脏 引起棘球蚴病

Adult of Echinococcus granulosus

Life cycle Egg Adult worm Hydatid cyst (犬狼等小肠) (人羊等肝肺) 污染牧草

致病（Pathogeneses） 棘球蚴病或包虫病(Echinococcosis or Hydatidosis) 压迫(Pressure)：肝、肺、脑功能障碍 过敏(Allergy)：囊液溢出，过敏休克 播散再生:囊内原头蚴侵入腹腔再发

制备技术 □ 伊维菌素、多拉菌素、塞拉菌素微乳 ●

particle size distribution 伊维菌素微乳 ● O/W type, could diluted with water in large quantities transmission election microscopy particle size distribution (everage 70nm)

particle size distribution 青蒿琥酯微乳 ● O/W type transmission election microscopy particle size distribution (everage sides 50nm)