小肠克罗恩病的治疗 Treatment in Crohn’s disease 中国医科大学第一医院消化科 刘维新

美国纽约西奈山(Mt.Sinai)医院 1932 Burrill Crohn

历史回顾 肉芽肿性小肠炎 意大利 Morgagni (1761) (granulomatous enteritis) 区域性或末端回肠炎 苏格兰 Dr.Dalziel (regional or terminal ileitis) (Br Med J1861 2:1068) 克罗恩病 (Crohn’s disease) 美国 B.B.Crohn (JAMA 1923,99:1323) Kornbluth A, et al. In: Sleiserger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver disease 2001;P.1708-1734

小肠克罗恩病的特点 项目 特点 遗传背景 CARD15突变与末端回肠病变相关 血清学标记物 ASCA(IgG)阳性率高 生物学行为 回肠病变出现肠狭窄较多 症状 吸收不良症状较明显 病理学 肠壁脂肪包裹 实验室 血沉、C-RP升高一般不明显 治疗 治疗结肠CD有效的药,不一定有效 布地奈德+,5-ASA-,泼尼松+ Sachar DB, et al. J Clin Gastroenterol 1990;12(6):643 褚行琦,等.中国肛肠病杂志 2003;23(2):29-30

克罗恩病的诊断 诊断延误数月(年):症状不显明/不典型,肠道症状可因肠外症状而被掩盖; 不论任何年龄,尤其是年青者,反复发作进食后腹痛,大便习惯改变,间歇或持续腹泻(便血),均应疑及本病; 如有右下腹痛、压痛与包块,强烈支持本病诊断; 体重很常见; 不可解释的症状: 关节痛 肛周疾病 发热 儿童发育停滞 贫血 Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745

WHO标准 包括:①非连续性或区域性肠道病变;②肠粘膜呈铺路卵石样表现或有纵行溃疡;③全层性炎症性肠道病变,伴有肿块或狭窄;④结节病样非干酪肉芽肿;⑤裂沟或瘘管;⑥肛门病变:难治性溃疡、肛瘘或肛裂。 疑诊：具备①②③ 确诊：A.具备①②③+④⑤⑥中任一项 B. 具备④+①②③中任何二项

克罗恩病活动性指数1) Crohn’s disease activity index,CDAI 变数 天数 总 数 倍增因子 得分数2) 1 2 3 4 5 6 7 1. 水样或稀便次数 2 2. 腹痛(0=无,1=轻,2=中,3=重) 5 3. 全身情况(0=好,1=较差,2=很差,3=极差) 7 4. 其它情况(有一项加1)3） 20 5. 腹泻要服苯乙哌啶/鸦片类(0=无,1=有) 30 6. 腹部肿块(0=无,2=可疑,5=有) 10 7. 血球压积 男:47-HCT,女: 42-HCT 6 8. 体重(低于或高于标准体重百分数) 1 CDAI总记分 1) Best WR, et al . Gastroenterol 1976;70:439-444。2)计算方法：每个变量所得分数乘以倍增因子,然后将8个变量乘积相加得总分。总分>150为活动,<150为缓解,>450为重症患者。体重=100(1-体重/标准体重)。低于标准体重为正值,超过标准体重为负值。3)其它情况指：关节炎/关节痛、虹膜炎/色素膜炎、结节红斑/坏疽性脓皮病、鹅口疮性溃疡/肛裂/肛瘘、脓肿/其它与肠道有关瘘管、过去一周体温(>37.8C)。

鉴别诊断(differential diagnosis) 急性发作 阑尾炎 雅尔森肠炎 弯曲菌 回盲部TB、 回肠集合淋巴结增生 慢性化 小肠淋巴瘤 嗜酸细胞胃肠炎 放射性肠炎 消化性溃疡 倒灌性回肠炎 Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745

CD的危险性 极高的手术需求 手术后病情继续进展，容易多次复发 多种并发症：瘘管，梗阻，穿孔，肠道外表现… 生活质量低下 失业率和致残率较高 10

治疗目的 诱导缓解 维持缓解 减少并发症 改善生活质量 心理鼓励

克罗恩病(CD)传统治疗 传统治疗手段包括： 氨基水杨酸(柳氮磺吡啶;美沙拉秦;奥沙拉秦) 糖皮质激素(泼尼松;甲泼尼松龙;氢化可的松;布地奈德) 免疫抑制剂(硫唑嘌呤;6-巯基嘌呤;甲氨蝶呤) 营养治疗 手术治疗 氨基水杨酸类药物主要起到抗炎作用,但控制病情进展的作用很弱. 12

内科治疗原则 区分不同病情 轻的可用口服药,重的应静脉给药。 治疗应按顺序进行 确诊后,先控制症状,使病情稳定,然后维持缓解,防止复发。 参照以往用药的疗效与耐受性 根据不同病变部位,区别对待 Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39

内科治疗 药物治疗 Drug therapy 营养治疗 Nutritional therapy 支持治疗 Supportive therapies 新疗法 Future therapy Hanauer SB. N Engl J Med 1996;334(13):841-48

皮质类固醇 泼尼松 prednisone 轻者用氨基水杨酸盐 无效 中度以上患者 开始时40~60mg/天,直至症状完全消失递减剂量,强调个体化,每7~10天减5mg 减到20mg/天时,每周减2.5mg,直至完全撤药 减药中,如症状复发,迅速恢复前一次用药量,控制症状后,以更慢速度递减。 Hanauer SB, Peppereorn MA. In: Kirsner JB (ed.) Inflammatory Bowel Disease 2000; P.557-577 Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79

递减速度往往与症状改善快慢有关 对类固醇起反应快的患者,递减也可较快 需要类固醇治疗的患者,以氨基水杨酸维持治疗一般无效 类固醇递减失败者,无论是否续用氨基水杨酸盐,均应视为“难治性”病例 Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79

克罗恩病: 激素治疗长期预后不佳 完全缓解 58% (n=43) 部分缓解 26% (n=19) 无反应 16% (n=12) 短期预后* 克罗恩病: 激素治疗长期预后不佳 完全缓解 58% (n=43) 部分缓解 26% (n=19) 无反应 16% (n=12) 短期预后* (n=74) 手术 38% (n=28) 1年后预后 (n=74) 持续有效 32% (n=24) 激素依赖 30% (n=22) 再看一下激素：解释图，而且激素有水钠储留、降低抵抗力、易感染等副作用，很多患者不愿应用。See publication for definition of steroid response and remission. Faubion: BACKGROUND & AIMS: The aim of this study was to determine the 1-year outcome with inflammatory bowel disease. METHODS: All patients in Olmsted County, Minnesota, diagnosed with Crohn's disease (n = 173) or ulcerative colitis (n = 185) from 1970 to 1993 who were treated with systemic corticosteroids were identified (4 denied research authorization). Immediate outcome (30 days) and 1-year outcome after the first course of corticosteroids were determined. Prednisone dose ranged from 40-60 mg/day. Taper was attempted over a variable period of 3-6 months. 关于激素治疗反应及缓解定义的文献 Faubion 背景及目的:该研究在于确定 炎症性肠病患者经糖皮质激素治疗1年的预后情况 方法:所有来自于明尼苏达州 Olmsted 区,在 1970- 1993年间诊断为CD (n = 173)和溃疡性结肠炎(n= 185)的患者, 经证实均应用糖皮质激素系统治疗 (4个研究权威机构4 denied research authorization). 收集糖皮质激素应用第一个疗程后患者的短期结局(30天)和1年后结局. 强的松用量为40-60 mg/天. Taper was attempted over a variable period of 3-6 months. *30 d after initiating corticosteroid therapy Faubion W. Gastroenterology. 2001;121:255. 17

激素不宜长期使用。慢性活动性激素依赖性CD(或UC)应予以AZA (2. 0-3. 0 mgkg-1d-1)或6-MP(1. 0-1 激素不宜长期使用。慢性活动性激素依赖性CD(或UC)应予以AZA (2.0-3.0 mgkg-1d-1)或6-MP(1.0-1.5 mgkg-1d-1)治疗,可使激素停用或减少激素用量，或者与英夫利昔联合应用(A级)。 Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39

如果传统的一线疗法未能获得完全缓解，则应加用6-MP或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤/英夫利西注射疗法。 Egan LJ, Sandborn WJ. Gastroenterol 2004;126(6):1574-1521

AZA (1.5-2.5 mg/kg/d),或6-MP (0.75-1.5mg/kg/d)维持缓解有效,鉴于其可能的毒性作用,保留为二线疗法(A级)。 Carter MJ, et al. Gut 2004;53(Suppl 5):v1-v16

硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza) 治疗>6个月 药效产生(3-4月)后,持续0.5-2年 用药量减一半 -白细胞总数<4.0109/L 及中性白细胞<1.5/ 109/L -轻度转氨酶（<正常值上限2倍） -血小板计数<120109/L 停药 -重大副作用 -白细胞总数<3.0109/L -血小板计数<80109/L -肝酶升高>正常值5倍 -其它重大不良反应

监测 全血细胞计数 血沉、C-RP 肝功 ­ 第1年 每3-4月1次 淀粉酶 ­ 第1月 每周1次 ­ 第3月起，每1-2月1次 ­ 第1月 每周1次 ­ 第2月 每2周1次 ­ 第3月起，每1-2月1次 血沉、C-RP 肝功 ­ 第1年 每3-4月1次 ­ 第2年起 每4-6月1次 淀粉酶

免疫抑制剂的应用逐年增加 Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241. 最开始人们没有认识疾病和治疗,随着认识的逐渐深入,,越来越多的患者应用了免疫抑制剂,也可以说是CD治疗的一次革命。 Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241. 23

免疫抑制剂治疗未能降低CD手术率 p=NS Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241. 虽然越来越多的人应用免疫抑制剂，但并没有真正改变疾病的病程，手术率和以前无多大变化， Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241. 24

原因之一: 内镜复发和症状复发的分离现象 影像学/内镜检查复发 症状复发 复发率 术后时间（年） 100 80 60 40 20 1 2 3 随着病程的增长,手术后复发率也逐年增加 1 2 3 4 5 6 术后时间（年） McLeod RS et al. Gastroenterology. 1997;113:1823. 25

目前临床上, 治疗炎症性肠病存在的问题 诱导缓解不完全: 症状控制不彻底,炎症反复活动,反复发作,产生严重并发症 缺乏制订合适的维持治疗方案 维持治疗剂量不足 维持治疗时间不够 医患双方对临床依从性认识有待提高 夏冰.临床消化病杂志2007;19(1):3

炎症性肠病为何要进行维持治疗 迄今尚不能彻底治愈炎症 - 即使切除病变后,克罗恩病也会复发 - 全直结肠切除术后,可能使溃结不再复发 • 药物治疗 迄今尚不能彻底治愈炎症 • 手术治疗 - 全直结肠切除术后,可能使溃结不再复发 - 即使切除病变后,克罗恩病也会复发 Hanauer SB. Cecil Textbook of Medicine 20th ed.1996;P.707,712

克罗恩病患者复发率 进行维持缓解的临床试验表明, 1年复发率介于30％-60％;2年复发率为 40％-70％。 Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i16-i35 Malchow H et al. Gastroenterol 1984;86:249-66 Summers RW, et al. Gastroenterol 1979;77:847-69

克罗恩病第1次复发后就诊的患者 如果药物治疗已获缓解,第1次复发就诊时,美沙拉秦是治疗的选择之一,但疗效不肯定; 如用全身作用的激素取得缓解患者,应考虑AZA治疗复发; 使用小剂量5-ASA(<2克/天,巴柳氮或奥沙拉秦)无效; 英夫利昔维持治疗 Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i28

生物学制剂 Biological agents 英夫利西 (infliximab) 人鼠嵌合性单克隆抗体,可与TNFɑ的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合,抑制TNFɑ与受体结合,从而使TNFɑ失去生物活性.在克罗恩病患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNFɑ,经治疗后,血清中白介素6和C-反应蛋白的水平降低 Hanauer SB. Gastroenterol 2004;126(6):1582-1592

TNF-抗体中和的机制 巨噬细胞 或活化的T细胞 TNF受体 靶细胞 类克（英夫利昔单抗） van Deventer S. Gut. 1997; 40:443-48. Scallon BJ. Cytokine. 1995; 7:251-59. Feldman M. et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350. 31 31

英夫利西单抗的其它作用机制 通过激活补体溶解产生TNF-a的细胞 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (ADCC) 2.ADCC C’ Fc受体 吞噬细胞 1.激活补体 C’ T Cell 吞噬作用 英夫利西除了前一张幻灯片提到的阻止TNF-a的作用外，还可以通过激活补体和ADCC（抗体依赖性的细胞毒性）作用，特异性溶解产生TNF的活性细胞（如单核细胞、巨嗜细胞和T细胞），从而从根本上抑制TNF-a的生成。 1.激活补体的作用：英夫利西单抗与TNF-a结合后可以激活补体，补体可以在产生TNF-a的T细胞上打孔，从而溶解T细胞； 2.ADCC作用：英夫利西单抗与TNF-a结合后，抗体的Fc段可与吞噬细胞上的Fc段受体结合，从而激活吞噬细胞，吞噬细胞进而吞噬产生TNF-a的T细胞。

_______________________________________________________ 炎症性肠病好发于青年 Notes: _______________________________________________________ 33

青少年应用类克有高达88%的反应率(10周) 临床反应的病例(%) REACH 99/112 128/192 The proportion of patients achieving clinical response at Week 10 in pediatric patients (REACH) was 88%. The proportion of patients in clinical response in adult patients (ACCENT I) at Week 10 was 67%. The confidence interval for the proportion of patients in clinical response at Week 10 for the pediatric population in the REACH study lies completely above the confidence interval for the adult population in the ACCENT I study, and on this basis, REACH met its primary endpoint. The study definition of clinical response in REACH was based on the PCDAI score, whereas CDAI was used in ACCENT I. 99/112 128/192 Data on File. Centocor, Inc. 34

青少年应用类克有良好的缓解率(54周) 临床反应的病例(%) REACH 11/24 4/12 2/12 The proportion of patients in clinical remission without corticosteroids at Week 30 was 46% for the infliximab q 8 weeks maintenance group and 33% for the q 12 weeks maintenance group. The proportion of patients in clinical remission without corticosteroids at Week 54 was 46% for the infliximab q 8 weeks maintenance group and 17% for the q 12 weeks maintenance group. Data on File. Centocor, Inc. 35

病例 16岁，男患，学生 主诉：发热40余天 现病史：患者无诱因出现发热，多于午后5时体温上升，最高约39℃，夜间8时下降至37-37.5℃，伴咳嗽，咳白痰、咽痛，经多种抗生素治疗后咳嗽咳痰好转，发热无变化，遂停药，其后咳嗽咳痰复发。病来觉乏力，腹部不适，排便由2次/日增加到4次/日，为黄色稀便，带鲜血，伴脐周痛，排便后腹痛缓解不明显，近3年有反复口腔溃疡，无关节痛等肠外表现

肠镜：回盲瓣散在斑点状充血，回盲瓣对侧可见2处糜烂灶，基本方向为纵行，大小1. 5X2. 5cm，覆白苔，升结肠纵性溃疡1. 5X3 肠镜：回盲瓣散在斑点状充血，回盲瓣对侧可见2处糜烂灶，基本方向为纵行，大小1.5X2.5cm，覆白苔，升结肠纵性溃疡1.5X3.5cm，横结肠中段、乙状结肠、直肠粘膜散在口疮样糜烂，大小0.3X0.3cm，病变之间肠段粘膜正常

小肠胶囊镜：空肠中末段及回肠粘膜散在多处糜烂及浅溃疡，部分呈线状，呈纵行，大小约0. 2—0 小肠胶囊镜：空肠中末段及回肠粘膜散在多处糜烂及浅溃疡，部分呈线状，呈纵行，大小约0.2—0.6cm，表面覆白苔，周围粘膜充血水肿，回肠末段尚可见淋巴滤泡增生

予类克300mg静点，当天晚上体温最高至37.3 ℃，腹痛腹泻消失，第二天体温降至正常，其后未再出现发热，至2周后复查未再出现发热 、腹痛、腹泻、便血，患者又进行第2次英夫利昔注射，注射后无明显不适，出院。现已经注射5次，于30周时行小肠胶囊镜及肠镜均提示小肠粘膜已修复，升结肠可见到溃疡瘢痕  

———————————————————— 入院时 入院时 治疗2周后 ————————————————————Hb(g/L) 109 116 HCT(L/L) 0.32 0.36 Alb(g/L) 37.6 39 ESR(mmH2O ) 70 9 α1(%) 5.7 3.9 α2 (%) 13.8 10.1 CRP(mg/dl) 4.98 0.2 CDAI 评分 282 136 ————————————————————

病例2 女，37岁，反复腹痛、发热15年，间断出现肠梗阻症状，已经确诊克罗恩病，在北京曾因肠梗阻结肠狭窄下2次支架，后脱落，近半年症状加重，口服激素、雷公藤等及静点激素无明显疗效。查体;左下腹包块6*7cm，B超提示左下腹肠管渗出、粘连，注意穿孔可能。入院时，CRP：96，ESR：45，给予英夫利昔单抗治疗，第二天患者腹痛完全缓解，体温降至正常，CRP下降至50，注射5天出院时CRP下降至15，两周后注射第二次英夫利昔时CRP及ESR均正常，体重增加3Kg，腹部偶有疼痛，未再发热，

英夫利昔快速缓解症状 (单次给药，第4周) 患者百分比 TARGAN研究 4周时的临床缓解率 4周时的临床反应率 P<0.001 英夫利昔快速缓解症状 (单次给药，第4周) P<0.001 P<0.001 患者百分比 Eighty-one percent of patients treated with a single dose of 类克 5 mg/kg achieved clinical response (decrease in 克罗恩病AI from baseline of ≥ 70 points) by Week 4 compared to 16% of patients treated with 安慰剂. In addition, 48% of 5 mg/kg 类克 patients achieved clinical remission (克罗恩病AI <150) vs. 4% of 安慰剂 patients. Both improvements were highly statistically significant with P<0.001. 以类克 5 mg/kg单一剂量治疗组中在4周时有 81%患者达到临床缓解(克罗恩病AI较基线下降≥ 70点),安慰剂治疗组仅为16% .此外, 5 mg/kg 类克 治疗 组患者中有48% 达到临床缓解(克罗恩病AI <150) ,而安慰剂组仅有4%. 所有改善均具有显著统计学意义(P<0.001) 4周时的临床反应率 4周时的临床缓解率 Targan SR, et al. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035. Data on File, Centocor, Inc. 42

用法、用量 用法：静脉输注 用量： 首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg 43 43

1.使用时宜配有21号（0.8 mm）或更小针头的注射器; 2.溶解时不可长时间或用力摇晃,严禁振荡; 3.静脉输注,不得少于2小时; 4.可同时使用氨基水杨酸盐类药物、皮质类固醇和/或免疫调节剂。

SFDA批准用于克罗恩病治疗 减轻症状和体征； 达到并维持临床疗效； 促进粘膜愈合； 改善生活质量 使患者减少激素用量或停止使用激素 对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性 克罗恩病患者，类克可用于： 减轻症状和体征； 达到并维持临床疗效； 促进粘膜愈合； 改善生活质量 使患者减少激素用量或停止使用激素 Record :结合国内的适应症情况： 类克在国内是2007年9月1号正式上市的，他获得了克罗恩疾病和伴瘘管性克罗恩疾病的2个适应症。对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性 克罗恩病患者可以获得以下5个方面的受益： 1.减轻症状和体征； 2.达到并维持临床疗效； 3.促进粘膜愈合； 3.改善生活质量 4.使患者减少激素用量或停止使用激素 45

SFDA批准用于瘘管性克罗恩病治疗 对于瘘管性克罗恩病患者，本品可(一线)用于： 减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量 促进并维持瘘管愈合 减轻症状和体征 改善生活质量 Record:另外国内的另外一个适应症就是：瘘管性克罗恩病，对于使用类克的瘘管性克罗恩病患者，可以获得以下4个方面的受益： 1.减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量 2.促进并维持瘘管愈合 3.减轻症状和体征 4.改善生活质量 46

英夫利昔的优势 强劲疗效 个体化治疗方案 经验和安全 迅速高效控制症状 促进粘膜和瘘管愈合 降低手术率和住院率 根据体重和病情决定用法和用量 特异性靶点治疗 经验和安全 超过1百万的病人使用经验 应对各种可能的安全性和副反应的解决方案 47 47

临床上,第一线疗法或毒性较小的方案无效,一般采用“逐步升级”方案治疗;严重活动性病变,则宜早期采用“逐步降级”方案治疗。 Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i19

Therapeutic Pyramid for IBD: The “Step-Up Paradigm” 克罗恩病 重症 手术 IFX MTX AZA/6-MP 全身性激素 布地柰德 抗生素 5-ASA 轻症 Current “therapeutic pyramids” (S.B. Hanauer, Chicago)

溃结 治疗的“金字塔”式 — 逐步升级方案疗法 手术 环孢素 IFX 激素 5-ASA 重症患者 轻症患者 S.B.Hanauer, Chicago.

（从来未用激素,免疫调节剂或IFX治疗过）, 逐步升级与逐步降级疗法 活动性克罗恩病患者 （从来未用激素,免疫调节剂或IFX治疗过）, （ CDAI>220） 逐步升级 逐步降级 布地奈德9mg/d或 泼尼松40mg/d 0, 2, 6周时使用IFX ＋ AZA 2-2.5mg/kg-1·d-1 AZA(激素依赖性患者); 免疫调节剂失败, 改用IFX 有复发时,重复使用IFX; 如IFX无效, 改用激素 Hommes D et al. Presented at Digestive Disease Week; May 2025, 2006; Los Angeles, California. Abstract 749.

SD方案 优点:起效快 生活质量改善快 缺点:花费高 部分患者毋需SD方案 适合于重症患者 (过度治疗？) Katz JA. Guidelines for the management of CD and UC 2006; Guangzhou

结论一. 迄今进入21世纪，克罗恩病仍是一种无法治愈，但可予治疗的疾病。 As we approach the twenty-first century, Crohn’s disease remains a treatment but incurable disease Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79

结论二. Is the diagnosis correct Not all symptoms are due to IBD 5-ASA works well for UC, but not Crohn’s Steroids are good and bad Don’t’ be afraid to use immunomodulators Use chronic maintenance medical therapy Infliximab helps a lot Recognize the importance of surgery Use post-operative medical therapy to maintain remission Should we be using “Top Down” therapy?

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