疗效研究的设计与评价

疗效研究与评价的内容既包括药物、手术等干预手段的疗效，也包括各种预防性措施的效果。 疗效研究的设计与评价指在临床实践中，以病人及其相应群体为研究对象，应用医学科研的理论和方法，通过科学严谨的设计、精确地测量、对所研究或选择治疗的效果进行客观的评价，以达到提高治愈率，降低病残及病死率，提高生存质量，改善健康的目的。 疗效研究与评价的内容既包括药物、手术等干预手段的疗效，也包括各种预防性措施的效果。

一、疗效研究与评价的基本条件 临床治疗新试验要有充分的科学依据 赫尔辛基宣言中规定：“凡涉及人体的生物医学试验，必须遵循科学的原则，应建立在足够的实验室和动物试验及科学文献认识的基础之上。”强调用于人体治疗性试验的任何药物或措施，在针对疾病发病的机制或对某种环节的干预应有理论依据，同时还应该具备药物化学、药理学、毒理学、药动学一级药效学等基础医学研究的资料。在初步证明对患者具有安全性和有效性之后，方可投入临床治疗性试验。

一、疗效研究与评价的基本条件 2. 明确研究拟达到的最佳目标 临床治愈或根治 如果观察的疾病属于可被治愈或根治的疾病，那么任何临床试验都应力求最大限度的实现这一目标。 预防复发或并发症 有些疾病在急性控制期后，幸存者或痊愈者在某种情况下可能发生复发或发生某种并发症而引起更加严重的后果。 缓解症状、维持功能及改善生存质量 某些不能彻底治愈的慢性病患者往往存在一些临床症状，影响日常生活功能。

一、疗效研究与评价的基本条件 3. 要筛选最新有效的试验药物或措施 选择药物或措施时，除了科学依据和安全有效性外，还应该善于从不同药物或制剂中筛选最新有效的药物或措施进行疗效试验，这样可以避免低效劳动或无价值的重复试验。 尽管有些药物或治疗措施不能显著提过疗效水平，但其副作用的发生率低或程度低，或者成本低，也应该是考虑的重要方面。

一、疗效研究与评价的基本条件 4. 确定研究的最佳治疗水平的终点指标 终点指标：代表疾病的最终结局，如某些肿瘤外科手术 或化疗后不同时期的存活率或病死率 中间指标：是指疾病发展变化过程中的一些结果，如某 些药物在治疗乙型肝炎期间转氨酶的变化水 平以及其他实验室指标水平等等 5. 遵守临床试验研究的伦理学问题

二、疗效研究的设计 1. 立体依据和研究目的 研究目的： 临床治疗或根治，目的是力求提高治愈率，降低病死率、伤残率。 预防疾病并发症与复发，通过干预性研究达到降低并发症发生率、复发率，改善预后的目的 缓解症状，提高生存质量。 干预措施（药物）的科学依据 用于治疗性干预试验的措施或药物，务必要通过基础医学的有关实验研究，证明具有治病的效力且无明显的毒效依据，然后再选择适量的健康人做Ⅰ期临床试验，被证明无明显不良反应者，并经行政主管部门审核批准，方可进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验。

二、疗效研究的设计 2. 研究方案的选择 试验性研究方案 随机对照试验 单病例随机对照试验 交叉对照试验 随机对照试验 单病例随机对照试验 交叉对照试验 自身前-后对照试验 非随机对照试验 历史性对照试验 非试验性研究设计方案 队列研究 病例对照研究 多中心临床试验 由一个或几个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一方案进行的临床试验。

二、疗效研究的设计 3. 研究对象的选择 研究对象的可靠性 每个研究对象必须符合公认的临床及有关金标准诊断，即所选中的每一位研究对象确实是要加以研究疾病的一位患者。 在符合准断标准的病人中，根据研究目的，分别制定纳入标准和排除标准，以选择合适的对象进行试验，以保证研究对象的均质性。 研究对象的代表性 所选中研究对象的年龄、性别、疾病类型、病情轻重及有关合并症等比列要能代表总体。 为保证研究对象的代表性，要有足够样本量。

二、疗效研究的设计 4. 样本量的估计 试验组与对照组显著性差异的设定 计数资料：以试验组和对照组有效率的差值作为有效假设的基础； 计量资料：以试验组和对照组均值差作为有效假设的基础。 (2) Ⅰ类(α)误差和 Ⅱ类(β)误差的水平 Ⅰ类(α)误差：试验设计所允许的假阳性错误水平，通常限定不超过0.05 α越小，所需要的样本量越大。 Ⅱ类(β)误差：试验设计所允许的假阴性错误水平，通常限定为0.1，不宜超过 0.2。1-β为检验效能，又称把握度。把握度越大，要求的样本 量越大。

二、疗效研究的设计 5. 试验药物或措施的选择 有效性 安全性 创新性 对照试验如用对照药物或安慰剂，应在外观、色泽、气味、制剂等方面与试验组药物一致，服用方法与疗程也需一致，否则会影响结果的真实性。

二、疗效研究的设计 6. 试验效果测试指标的选择 敏感性要好 特异性要强 经济可行 注意远期效应的测定 测试的终点指标 实验室观测指标的测量

二、疗效研究的设计 7. 干预实施方法及随访观察期的确定 建立药物的分发和供应制度 建立保证盲法的制度 建立遇到紧急情况的破盲制度 建立避免沾染和干扰制度 建立随访观察制度

二、疗效研究的设计 8. 试验结果的整理分析 不同性质资料要用不同的统计学方法 多组间的比较 配对与非配对的比较 单侧检验或双侧检验 治疗效果的多因素分析 意向治疗分析

二、疗效研究的设计 8. 试验结果的整理分析 详细列出主要的和次要的数据分析方法； 详细列出个亚组的分析方法； 在分析中如何处理缺失的数据，如何解释结果的意义； 详细比较试验组和对照组病人的基线特征； 失访、退出和脱落病例的情况； 试验结果的有效性和安全性等。

三、影响疗效研究质量的常见因素及处理方法 霍桑效应 霍桑效应是指在临床疗效研究中，研究者对自己感兴趣的试验组较对照组更为关照和仔细；而被关照的患者对研究人员极可能报以过分的热情，更多地向医生报告好的结果。这种人为夸大客观效应的现象称为“霍桑效应”。最好的控制方法是严格实施盲法。

三、影响疗效研究质量的常见因素及处理方法 2. 干扰 干扰指试验组或对照组的对象额外接受了类似试验药物的某种有效制剂，从而人为地夸大了疗效的假象。最好的控制方法是保持实施规范化试验措施及改善依从性，尽可能减少其他药物的使用。 3. 沾染 沾染指对照组患者额外地接受了试验组药物，人为地夸大了对照组疗效的现象。在试验设计是应加以限制，在试验过程中加强质量控制并改善依从性。

三、影响疗效研究质量的常见因素及处理方法 4. 向均数回归现象 某些测试指标。如血压或某些生化指标，在初试时有些患者可以在异常水平，然而，在未干预或无效治疗的条件下复试，可能有些回复到正常水平。这种现象表明两次测试值（高或低）都在向着均值的上或下波动，这或许属于生理性波动，而非干预的结果，但这种情况可造成误以为治疗有效的假象。克服的办法是采取同一个体的有关测试指标在相同条件下，不同时间内多次测定，取均值以排除其干扰。

三、影响疗效研究质量的常见因素及处理方法 5. 依从性 依从性指纳入观察的对象按照研究设计要求执行医嘱的客观反映的程度。 依从性差的原因：简单的遗忘；误解药物使用方法；不能耐受药物的副 作用；讨厌服药或费用不足等。 解决依从性问题的方法是使病人充分理解试验的目的、要求及参加这项试验的意义，是病人在理解的基础上给予合作。此外，在增强研究人员的责任感，改善服务态度和方法的基础上，还必须同时加强试验工作的管理，从客观上减少不依从的可能性。 实际用药量（应服药量-复诊时剩余药量） 依从性= × 100% 总设计用药量（应服用量） ≥80% 为依从性好

四、疗效研究的评价原则 1. 真实性的评价 (1) 疗效研究是否为真正的随机对照试验 是否采用了真正的随机方法 是否采用了盲法 组间基线状态的可比性如何 伴随的辅助治疗是否对结果有影响

四、疗效研究的评价原则 1. 真实性的评价 (2)疗效研究是否报告了全部研究结果 疗效 药物不良反应 (3)疗效研究是否被纳入的对象全部都完成了所有治疗

四、疗效研究的评价原则 2. 重要性的评价 (1) 临床意义的评价 指标 定义 应用条件 治愈率 某病患者中治愈患者的比例 短病程、低死亡 病死率 一定时期内某病患者中死于该病患者的比例 短病程、易死亡 有效率 某病患者中治疗有效患者的比例 中长病程、低死亡 缓解率 某病患者中病情缓解的患者的比例 反应率 某病患者中经”干预”后出现某些改变证据患者的比例 长病程、低死亡 复发率 某病病愈后一段时间复发患者的比例 长病程、易复发 致残率 某病患者中治疗后发生残疾者的比例 各种病程、易致残

四、疗效研究的评价原则 2. 重要性的评价 (1) 临床意义的评价 绝对危险度降低(absolute risk reduction, ARR) ARR= ∣CER －EER ∣ 相对危险度降低(relative risk reduction, RRR) RRR=ARR/CER 需要治疗人数(number needed to treat, NNT) NNT=1/ARR

(1) 临床意义的评价 例：为了观察干扰素治疗慢性乙肝的效果，进行一项随机对照试验。结果发现，在干扰素治疗啊的300例研究对象中，有105例HBeAg转阴，而常规治疗的300例中，仅有60例转阴。 试验组事件的发生率(EER) EER=(事件发生例数/试验组研究对象例数) ×100%=105/300 ×100%=35% 对照组事件的发生率(CER) CER=(事件发生例数/对照组研究对象例数) ×100%=60/300 ×100%=20% 绝对危险度降低(ARR) ARR= ∣CER －EER ∣= ∣20% －35%∣=15% 相对危险度降低(RRR) RRR=ARR/CER=15%/20%=75% 需要治疗人数(NNT) NNT=1/ARR=1/15%=7

四、疗效研究的评价原则 2. 重要性的评价 (2) 疗效研究结果的统计学显著性检验 治疗研究结果有临床意义且样本量较合适，组间统计学显著性检验P<0.05，检验效能≧90%，结果自然有临床意义及统计学意义。 如果样本量过小（小于30例），即使P<0.05，因防止抽样误差的影响，结论应谨慎 (3) 临床经济学评价

四、疗效研究的评价原则 3. 实用性评价 研究对象的特点是否仔细描述 治疗方法和措施是否可行

实例分析