主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室 《医学遗传学》网络课程 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室

****《医学遗传学》CAI教学 **** 第七章、生化遗传病 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 2、地中海贫血(thalassemia) (1)α地中海贫血 (2)β地中海贫血 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 名 称 基 因 型 缺失基因 α链的合成 Hart’s水肿胎 α0/α0 – –/– – 0 % HbH 病 α+/α0 α–/– – 25% 标准型α地贫 （轻型） αA/α0 αα/– – 50% α+/α+ α–/α– 静止型α地贫 αA/α+ αα/α– 75% 正 常 αA /αA αα/αα 100% 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** Hart’s水肿胎1 Hart’s 水肿胎2 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 1) Hb Bart’s水肿胎特征 4个α基因全缺失，完全不能合成α链，不能形成胎儿血红蛋白-HbF(α2γ2)，相对过多的γ链形成四聚体γ4，γ4称为Hb Bart’s，它的氧亲和力高，释放给组织的氧很少，胎儿由于严重缺氧，于28-30周全身水肿，多在宫内死亡或产下即死。脐血电泳: HbBart's 60-80%和少量HbPortland. 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** HbBart‘s 患儿基因型:- -/- - HbBart‘s 父母基因型:－－／αα risk：１／４为HbBart‘s水肿胎儿 　　　 １／４为正常人 　　　 １／２为α0地贫的杂合子 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 2）HbH disease 缺失3个α基因→α链↓↓→β链相对↑→形成β四聚体（HbH），β4不稳定，易氧化变性形成H包涵体→RBC变形性↓→溶血。 临床表现：中度或较严重贫血，脐血Hb电泳Bart's＞HbH，6个月后HbBart's消失，HbH↑。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 血红蛋白H病患者的基因型为： －－/－α 或者－－/ αT α 血红蛋白H病患者父母的基因型为： （－－／αα）与（α－／αα） 或 （－－／αα）与（α αT ／αα) 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 假如父母的基因型为： （－－／αα）与　（α－／αα） 配子类型 －－ αα α － －－/ α － α －/ αα αα －－/ αα αα / αα 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** II、α地贫分子基础 <1> 基因型分型 ① α0：α链完全不能合成者，称为α0地贫或称α地贫1， 写作：－－ 。 ② α+：能合成部分α链者称为α+地贫或称α地贫2， 写作：α－ 。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** <2>分子机制： ⑴缺失型： ①α+地贫：左缺失为只缺失α2，仅见于亚洲人；右缺失为缺失α2的3′和α1的5′，形成融合基因，见于地中海、美国黑人及亚洲人。 ②α0地贫：常见有4-5种（见下图）。 ⑵非缺失型：如亚洲人的HbCS、中国人的非缺失型HbH病。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 2017/3/17 图9-11 珠蛋白基因簇缺失类型 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** (2)β地中海贫血 1）β地中海贫血的临床分型 重型β地中海贫血 轻型β地中海贫血 中间型β地中海贫血 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** β重型地贫的临床表现： (1) 出生后不久即出现进行性贫血；(2) 肤色苍白或呈黄色伴黄疽；(3) 颅面骨呈特殊面容(头大、眉距增宽、鼻梁低平、颧骨突出)；(4) 疲乏无力、衰弱；(5)呼吸短促；(6)肝脾肿大；(7)发育障碍；智力迟钝。而携带者通常不显任何症状。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 15

****《医学遗传学》CAI教学 **** X线检查: 1.婴幼儿掌骨、指骨骨髓腔增宽 2.长骨皮质变薄 3.以后可见颅骨骨板变薄、颅板间有放射状骨刺。 病因：由于β链缺乏 或↓↓→过多的α链变性沉积→RBC变形性，通透性改变→溶血性贫血→组织缺氧→促红细胞生成素↑→造血增强、骨髓增生→骨畸形、骨髓外造血→肝脾肿大。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 实验室检查 (一) 呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不均，可见异形，靶形红细胞(可有0-66％)，网织红细胞增多。 (二) 红细胞渗透脆性降低。 (三) 血红蛋白分析:  重型和中间型β 地贫的HbF含量增高，抗碱血红蛋白可在40％以上。轻型β 地中海贫血患儿的HbA2含量增高。HbH病或Barts水肿胎的HbH与Hb Bart’s的含量都增高     2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** β地贫分子基础 1、β地中海贫血的突变类型 （1）点突变：绝大多数的β地中海贫血是由于β基因发生点突变所致。 a.编码区的无义突变、移码突变、起始密码突变 b.非编码区IVS1、IVS2突变 c.影响转录的突变：主要集中于TATA box d.RNA裂解部位缺陷：影响Cap或polyA信号的突变 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** （2）类β基因缺失 a.按类β珠蛋白基因簇缺失长短大致可分4种，即β0、δβ、γδβ地中海贫血及遗传性胎儿血红蛋白增多症。 b.单纯由于β基因缺失引起的β0地中海贫血罕见。 c.融合基因，如Hb Lepore,是类β基因缺失7kb导致δβ融合基因，形成β0地贫。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** （3）表型效应： ①无功能mRNA突变型：17code的无义突变，41-42code的-4移码突变，均产生β0地贫； ②RNA加工障碍突变型：GT-AG法则被破坏，引起β0地贫; ③转录调控区突变型：-28位A→G突变，破坏了TATA框，引起β+地贫； ④RNA裂解信号突变型：3′端的AATAAA发生改变，导致裂解信号改变，最终引起β地贫。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** （4）中国人中常见的β地贫突变 CD 28 (A →G) β+地贫 CD17（A →G，无义突变) β0地贫 CD41/42（-TCTT） β0地贫 CD71/72(+A) β0地贫 IVS-2 654(C →T) β0地贫 此外，还有CD26(G→A),IVS1-5(G→C),TATA box-29(A→G),CD43(G →T),CD27-28(+C). 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** （5）基因型分型 1)完全不能合成β链者,称为β0地贫 2)能部分合成β链者(约为正常的5%-30%),称 β+ 地贫 3)δβ0地贫 它们可有不同的组合: β0地贫纯合子(β0 /β0 ) 、 β0地贫杂合子(β0 /βA ) 、β0地贫双重杂合子(β0 /Β+ )、 β+地贫纯合子(β+ /β+ )、 β+地贫杂合子 (β+ /βA) 。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** （6）各型所对应的基因型： 1)重型β地中海贫血 基因型：（β0/β0）（β+/β+） （δβ0/δβ0）（β0/β+） 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 2)轻型β地中海贫血 （β0/βA）（β+/βA）（δβ0/βA） 3)中间型β地中海贫血 患者通常是某些β地贫的纯合子或两种不同变异型的双重杂合子 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 4)遗传性胎儿血红蛋白持续增多症 （HPFH） 由于β基因簇中某些DNA片段的缺失或者点突变，使δ和β链的合成受到抑制，而γ链的合成明显增加，使成人HbF含量持续增多。特点是：HbF在成人仍持续较高水平，无明显的临床症状。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****