上市后药品风险管理的技术实践 --药物警戒中的信号发掘和评价 陈易新 上市后药品风险管理的技术实践 --药物警戒中的信号发掘和评价　 陈易新 国家食品药品监督管理局药品评价中心 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中心

　　　 　　 上市后药品风险管理　　　 　 生产的过程控制 流通的市场监管 合理使用 自我药疗 政策、制度设计 监管行为 主体控制、约束行为 研究、技术资源配置

第一部分：信号的基本内涵 第二部分：信号的产生 第三部分：信号的挖掘 第四部分：信号的评价与验证

一、信号的基本内涵 信号的定义 信号的性质

　信号的定义 1990，WHO Reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, the relationship being unknown or incompletely documented previously. Usually more than a single report is required to generate a signal, depending upon the seriousness of the event and the quality of the information.

信号的定义 2005《药品不良反应报告和监测工作手册》 　信号的定义 2005《药品不良反应报告和监测工作手册》 是指关于一种不良事件与某一药品间可能存在的因果关系的报道信息。信号的意义可以形成假说供进一步研究，并使ADR得到早期警告。 产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。

　信号的性质 强、弱 显露、潜在 递增、递减 真、假 定性、定量

信号的性质 以前从未遇到过的 已知不良反应/事件性质或程度的加重 已知不良反应/事件性质的变异或恶化 　信号的性质 以前从未遇到过的 已知不良反应/事件性质或程度的加重 已知不良反应/事件性质的变异或恶化 集中发生或感觉发生率（往往难以客观度量）增加

二、信号的产生 基础信息的来源 初始信号的判断

基础信息的来源 单个药品不良反应/事件病例报告，起始上报主体主要为境内药品生产、经营企业、医疗卫生机构、各级专业机构 　　　 　基础信息的来源 　　　 　 单个药品不良反应/事件病例报告，起始上报主体主要为境内药品生产、经营企业、医疗卫生机构、各级专业机构 药品群体不良反应/事件报告，主要由始发单位上报，省中心或以下技术机构组织调查、取证 药品不良反应/事件定期汇总，根据上市和监测期时间，由境内药品生产企业、进口药品的代理经营企业填报 临床试验、科学研究、文献、报刊、媒体、网站等其它来源

初始信号的判断 敏感信号 较易引起警觉和关注的安全性信息 ①不良反应表现本身非常罕见； ②特异性集中发生； 　　　 　初始信号的判断 　　　 　 敏感信号 ①不良反应表现本身非常罕见； ②特异性集中发生； ③某个或某一类药品以及特殊人群罕见不良反应表现； ④严重甚至极易导致死亡； ⑤同类药物的已知不良反应； ⑥药效作用的扩大效应； ⑦药物特异性反应； ⑧明显无混杂因素的、高度关联因素； ⑨再激发阳性。 较易引起警觉和关注的安全性信息

初始信号的判断 噪音信号 影响、混淆正常判断或易被忽视的安全性信息 ①背景发生率较高的反应； ②安全性问题看似原患疾病所致或恶化； 　　　 　初始信号的判断 　　　 　 噪音信号 ①背景发生率较高的反应； ②安全性问题看似原患疾病所致或恶化； ③表现集中，但均为已知不良反应； ④使用药品复杂； ⑤迟发或时间过久； ⑥基础疾病复杂或严重； ⑦再激发阴性； ⑧一过性症状。 影响、混淆正常判断或易被忽视的安全性信息

三、信号的挖掘 人工的初筛和挖掘 计算机工具的挖掘

人工的初筛和挖掘 单个病例报告提取警戒信号 群体或集中发生 重要组织发布的信息 医政/药政部门已/拟采取行政管理措施 新闻媒体 　　　 　人工的初筛和挖掘　　　 　 单个病例报告提取警戒信号 群体或集中发生 重要组织发布的信息 医政/药政部门已/拟采取行政管理措施 新闻媒体 生产企业/医疗机构/经营部门主动措施

计算机工具的挖掘 计算机筛选信号的条件与步骤 信号挖掘的技术与方法 　　　 　计算机工具的挖掘　　　 　 计算机筛选信号的条件与步骤 信号挖掘的技术与方法 就是利用已建立的数据库采用计算机手段，对以前未知的、有效的信息资源加以提取

　　　 　筛选信号的条件与步骤 　　　 　 明确研究目的，明晰所要研究可疑药品与不良事件。 选取和研究目的相关的变量。 数据库的选择

数据库挖掘的技术与方法 比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) 　　　 　数据库挖掘的技术与方法 　　　 　 比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) 预测模型法(Predictive Modeling) 聚类分析法(Clustering or Database Segmentation)

比值失衡测量法 报告比值比(Reporting Odds Ratio, ROR)—荷兰 　　　 　比值失衡测量法 　 报告比值比(Reporting Odds Ratio, ROR)—荷兰 比例报告比值比（Proportional Reporting Ratio, PRR）--英国 信息成分（information component,IC） 贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（BCPNN）--WHO 相对比值比(Relative Rate, RR) --FDA

　　　 　比值失衡测量法 　 思想： 估计自发报告中实际出现的与某种药物有关的不良反应数据量怀预期数量或者与其他药物引发的其他不良反应数量的比值，如果测量的比值非常大，大到一定的程度（失衡），则可疑药物和可疑不良反应之间很可能存在某种联系，而并非由于机会因素或者数据库“噪音”（背景）所致。

四、信号的评价与验证

　　　 　　 评价与验证　　 　 信号的“强度”（信号的强度不单纯是根据其安全性问题的严重程度来判断） 资源配置情况 优先权

评价与验证 置于现实、自然状态 还原其本来面目 难以避免地受着真实世界各种因素的干扰或影响 　　　 　　 评价与验证　　 　 置于现实、自然状态 还原其本来面目 难以避免地受着真实世界各种因素的干扰或影响 每一个具体信号的评价结果的具体体现形式（通常会以不同管理措施得以表现）是不同的

过程-步骤或方面 ①产生信号病例报告临床资料的系统收集和全面分析 ； 　　　 　　 过程-步骤或方面　　 　 ①产生信号病例报告临床资料的系统收集和全面分析 ； ②可疑药品的说明书、标准、生产企业、上市时间、上市前证明前安全性资料以及上市后与安全性有关的基础试验与临床试验结果（尽可能针对性围绕信号问题）等资料 ； ③可疑药品及同类药品在现有病例报告数据库中数据查询与系统分析 ； ④国、内外相关文献报道 ； ⑤国内、外其他大型医药数据库信息 ；

过程-步骤或方面 ⑥同类药品的同性安全性问题查询 ； ⑦专业技术机构根据所占有资料对信号的初步评价； ⑧征询相关机构、部门及企业意见； 　　　 　　 过程-步骤或方面　　 　 ⑥同类药品的同性安全性问题查询 ； ⑦专业技术机构根据所占有资料对信号的初步评价； ⑧征询相关机构、部门及企业意见； ⑨召开相关专业专家咨询委员会； ⑩综合所有数据、信息、资料及专家意见，提出评价意见。 征询其它专业及行政部门意见、技术机构的评价结果与专家委员会的召开可视情况多次交替进行。

五、小 结

　　　 　　 小 结　　　 　 信号是开展上市后药品风险管理的重要基础，是药物警戒工作的核心内容。如何理解信号是有效、快速捕捉安全性问题，实现药品风险管理的前提。对于信号的挖掘和评价是支撑上市后药品风险管理的重要技术手段，是药物警戒学科核心研究方向。对于所有信号的认识应是动态的，置于现实客观条件之中的，不但要从技术层面加以深化，更应从监管层面深刻认识。而对信号的验证，则应更多的考虑其科学属性，尽可能还原造成信号产生的各种因素的本来面目和实际影响权重。

谢谢