第六章 药品注册管理 Chapter 6 Administration of Drugs Registration

本章要点 药品注册的基本概念 药品注册管理的机构、中心内容 药物临床前研究和药物临床研究的内容和管理 新药、已有国家标准药品、进口药品、药品补充申请的注册管理规定 药品再注册的管理 药品标准、药品注册检验的概念和管理

第一节 药品注册管理的 历史发展

一、药品研究开发的特点 （一）药物研究开发的主要类型 药物研究开发——Research and Development, R&D 研究开发新原料药 新化学实体（New Chemical Entities， NCEs） 新分子实体（New Molecular Entities， NMEs) 新活性实体（New Active Substances， NASs)

已知化学物用作新药 已上市药物结构改造——me-too药 已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症 新复方制剂 新中药 新工艺、新辅料

一、药物研究开发的特点 (二)药物研究开发的特点 1．需要多学科协同配合 2．创新药开发的费用、时间、风险日益增大 3．创新药带来的巨额利润 4．新药研究开发竞争激烈 5．药品注册管理的重要性日益明显 6．药物研究开发与科研道德相互影响、相互促进

一、药品研究开发的特点 新药开发：高风险 成功率低 药害事件不断，代价惨痛

一、药品研究开发的特点 成功率低—— 一个处方药的研发费用约为8.2亿美元(2000年) 平均5000多种备选化合物中得到一个NCE药物 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 上市后盈利的品种仅为3/10

一、药品研究开发的特点 药害事件不断，代价惨痛 磺胺酏事件 反应停事件 斯蒙事件 返回

新药开发——高利润 2004年世界品牌药销售额

新药开发——竞争日益激烈 近10年上市的NCE数量 年份 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 NCE数量 42 43 51 38 37 30 31

二、药品注册管理的发展 （一）20世纪上半叶美国开始注意新药安全性管理 1906年美国国会通过并颁布了第一部综合 性药品管理法律《联邦食品、药品、化妆 品法》 未对药品注册提出要求

二、药品注册管理的发展 （一）20世纪上半叶美国开始注意新药安全性管理 1938年《食品、药品和化妆品法》 背景：1937年磺胺酏剂事件 *增加了化妆品管理规定 *要求药物必须经过充分安全性试验 *明确药品必须贴标签，标签必须完善、明示、附说明书

二、药品注册管理的发展 （一）20世纪上半叶美国开始注意新药安全性管理 1951年Durham-Humphrey修正案 通过标示要求的不同，界定了处方药与非处方 药： 按照注册处方者的医嘱销售的，或者是在处方者 的监督下给药的，可以免除标示，但必须在标签 上注明：联邦法律禁止没有处方配方发药。

二、药品注册管理的发展 （二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理 1．震惊世界的“药害”——反应停事件

二、药品注册管理的发展 1962年Kefauver-Harris修正案 （二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理 背景：反应停事件。 进一步强调药品的疗效和安全性。 新药上市前，生产商须提交充分的有效性和安全性证据。 生产商必须注册，并检查生产场地。药品生产必须符合GMP，否则即被认为是掺假药品。 FDA负责处方药广告的管理，联邦贸易委员会继续负责非处方药广告的管理。 规定了新药审批和研究中新药审批的程序

二、药品注册管理的发展 （二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理 1980年FDCA修正案 明确新药审批程序，缩短新药审批时限 凡制售的药品品种及药厂、批发商，都须报经登 记审查批准 规定药品质量标准制度、药政视察员制度、药品 不良反应报告系统等

二、药品注册管理的发展 （二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理 2．加强药品注册管理立法 定义新药，明确药品注册范围； 明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册； 规定申请和审批程序； 规定申请者必须提交的研究资料； 制定各项试验研究指南； 实行GLP和GCP

二、药品注册管理的发展 （三）20世纪90年代药品注册管理的进展 1．新药审评工作标准化、规范化发展 2．将新药的经济学研究列入注册规定范围

三、我国药品注册管理的发展 1978年卫生部、国家医药管理局发布《新药管理办法》（试行） 1985年卫生部发布《新药审批办法》 1999年SDA修订发布《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》 1999年SDA发布《药品非临床试验质量管理规范》（试行）和《药品临床试验管理规范》（试行）

2002年SDA发布《药品注册管理办法》（试行） 原《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》废除 依据TRIPS协定，将新药概念缩小为“未曾在中国境内上市销售的药品” ，取消了与《专利法》不接轨的原行政保护。 2003年SFDA修订《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），《药物临床试验质量管理规范》（GCP） 2005年SFDA发布《药品注册管理办法》 2007年SFDA修订发布《药品注册管理办法》

第二节 我国《药品注册管理办法》

总 则 基本要求 药物的临床试验 新药的申报与审批 仿制药的申报与审批 进口药品的申报与审批 非处方药的注册 药品补充申请与审批

药品的再注册 药品注册检验的管理 药品注册标准的管理 药品注册的时限 复审 法律责任 附则

附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求 附件3：生物制品注册分类及申报资料资料要求 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报资料项目 附件6：新药监测期期限表

一、《药品注册管理办法》中的基本概念 （一）药品注册 registration of drugs SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。

一、《药品注册管理办法》中的基本概念 （二）药品注册申请人 提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。

一、《药品注册管理办法》中的基本概念 （三）药品注册申请 药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请、补充申请和再注册申请。

一、《药品注册管理办法》中的基本概念 （三）药品注册申请 1．新药申请 未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。 已上市药品改变剂型、改变给药途径，增加新适应症的药品注册，按照新药申请程序申报 。 生产SFDA已批准上市的已有国家标准的生物制品，按照新药申请程序申报。

一、《药品注册管理办法》中的基本概念 （三）药品注册申请 2．仿制药申请 是指生产SFDA已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。

一、《药品注册管理办法》中的基本概念 （三）药品注册申请 3．进口药品的申请 在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。

一、《药品注册管理办法》中的基本概念 （三）药品注册申请 4．补充申请 新药申请、仿制药的申请或者 进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。

二、药品注册管理机构 SFDA 国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。 国家食品药品监督管理局依法行使许可权，审批新药、仿制药、进口药品、非处方药，发给相应的药品证明文件。

二、药品注册管理机构 SFDA在药品注册管理中的职责： 1．制定、发布药品注册管理相关规章、规范性 文件；各种技术标准；药物临床研究指导原则 等。 2．批准临床药理基地；认证GLP实验室。 3．接受进口药品注册申请、资料、样品；接受 省级药监局报送的新药、仿制药、非处方药的申请、资料、样品。

SFDA在药品注册管理中的职责： 4．组织药学、医学和其它学科技术人员，对资 料进行技术审评。 5．根据需要对研究情况进行核查，对样品的重 复试验可组织对试验过程进行现场核查，也可委 托省级药品监督管理部门进行现场核查。对临床 试验进行监督检查。

二、药品注册管理机构 SFDA在药品注册管理中的职责： 6．对临床试验中出现的严重不良反应，有权决 定采取种种控制措施。可以责令修改临床试验方 案，暂停或终止临床试验。 7．有权决定是否特殊审批。

SFDA在药品注册管理中的职责： 8．批准药物临床试验，发给《药物临床试验批件》；批准新药注册，发给《药品批件》和新药证书；批准进口药品注册，发给《进口药品注册证》或《医药产品注册证》；批准新药、仿制药生产，发给药品批准文号；批准药品说明书；批准药品注册标准。

二、药品注册管理机构 省FDA SFDA可以将部分药品注册事项的技术审评或审批工作委托给省级药品监督管理部门。

三、药品注册管理的中心内容和原则 “两报两批”—— 药物临床研究的申报与审批 药品生产上市的申报与审批

三、药品注册管理的中心内容和原则 （二）药品注册审评的主要原则 1.公平、公正、公开、便民原则 SFDA对药品注册实行主审集体责任制、相关人员公示制和回避制、责任过错追究制，对受理、检验、审评、审批、送达等环节进行管理，并接受社会监督。 2. 公告与听证原则 在药品注册过程中，药品监督管理部门认为涉及公共利益的重大许可事项，应当向社会公告，并举行听证。 行政许可直接涉及申请人与他人之间重大利益关系的，药品监督管理部门在作出行政许可决定前，应当告知申请人、利害关系人享有要求听证、陈述和申辩的权利。

3. 信息公开原则 药品监督管理部门应当向申请人提供可查询的药品注册受理、检查、检验、审评、审批的进度和结论等信息。 药品监督管理部门应当在行政机关网站或办公场所公开下列信息：①药品注册申请事项、程序、收费标准和依据、时限，需要提交的全部材料目录和申请书示范文本。②药品注册受理、检查、检验、审评、审批各环节人员名单和相关信息。③已获批准药品目录等药品注册综合信息。 4.保密原则 药品监督管理部门及相关单位和人员，对申请人在药品注册过程中提交的技术秘密和实验数据负有保密责任。

四、药品注册中知识产权问题的规定 （一）注册申报中专利状态说明的要求 申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明 他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明 药品监督管理部门在受理时应当对申请人提交的说明或声明予以公示

四、药品注册中知识产权问题的规定 （二）药品注册批准后专利纠纷的处理 当事人可以自行协商解决 依照有关法律、法规的规定，通过管理专利工作的部门或者人民法院解决。

四、药品注册中知识产权问题的规定 （三）专利到期药品的申请与审批 对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。 SFDA予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》。

四、药品注册中知识产权问题的规定 （四）对技术秘密的保护 对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，SFDA自批准该许可之日起6年内，对未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露数据的申请不予批准。 申请人提交自行取得数据的除外。

五、药品的注册分类 中药、天然药物注册分为9类 化学药品注册分为6类 生物制品注册分为15类

五、药品的注册分类 （一）中药、天然药物注册分类 （1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 （2）新发现的药材及其制剂。 （3）新的中药材的代用品。 （4）药材新的药用部位及其制剂。

（5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位制成的制剂。 （6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。 包括：①中药复方制剂，②天然药物复方制剂，③中药、天然药物和化学药物组成的复方制剂 （7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 （8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 （9）中药、天然药物仿制药。 其中第1～6类为中药新药，第7、8类按新药申请程序申报，第9类为仿制药。

五、药品的注册分类 （二）新化学药品注册分类 （1）未在国内外上市销售的药品： （2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品。 ①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； ②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； ③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂; ④由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物； ⑤新的复方制剂。 （2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品。

（3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： ①已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂剂型，但不改变给药途径的制剂； ②已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂剂型，但不改变给药途径的制剂； ③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； ④国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。

（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 （5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 （6）已有国家标准的原料药或制剂。 其中第1～5类为新药，第6类为仿制药。

第三节 药物的临床前研究和临床试验

一、药物临床前研究 （一）临床前研究内容 1．文献研究 包括药品名称和命名依据，立题目的与依据。 1．文献研究 包括药品名称和命名依据，立题目的与依据。 2．药学研究 原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验、包装材料和容器有关试验等。

药物的安全性评价研究必须执行《药物非 临床研究质量管理规范》（GLP） 3．药理毒理研究 一般药理试验，主要药效学试验、急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验，动物药代动力学试验等。 药物的安全性评价研究必须执行《药物非 临床研究质量管理规范》（GLP）

一、药物临床前研究 （二）药品的命名 1、药品名称的主要类型 药品通用名称（generic name） 药品法定名称（official name） 药品商品名称（brand name） 专利名（proprietary name） 《国际非专利名》(International Nonproprietary Name for Pharmaceutical Substances,INN)。

一、药物临床前研究 （二）药品的命名 2、药品名称包含的项目 化学药品的名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音 中药材的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名 中药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名 生物制品的名称包括通用名、汉语拼音、英文名

一、药物临床前研究 （二）药品的命名 3、药品命名原则 科学化、系统化、简单化 已经作为药品通用名称的，该名称不得作为药品商标使用。 ①药品名称读音应清晰易辨，全词不宜过长，且应避免与目前已经使用的药品相似； ②属于同一药效类别的药物，其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系；凡是易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，一般不应采用。 已经作为药品通用名称的，该名称不得作为药品商标使用。

一、药物临床前研究 （三）临床前研究的其它要求 1．从事药物研究开发的机构的要求 2．研究用原料药的规定 3．境外药物试验研究资料的处理 研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。 3．境外药物试验研究资料的处理

二、药物的临床研究 药物临床研究必须经SFDA批准后实施。 药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。 临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。

二、药物的临床研究 （一）临床试验的分期及最低病例数要求 Ⅰ期临床试验 临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 病例数：20-30例

二、药物的临床研究 （一）临床试验的分期及最低病例数要求 Ⅱ期临床试验 治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 病例数： ≥ 100例

二、药物的临床研究 （一）临床试验的分期及最低病例数要求 Ⅲ期临床试验 治疗作用确证阶段。进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。 病例数： ≥ 300例 Ⅲ期临床试验结束可申请新药生产

二、药物的临床研究 （一）临床试验的分期及最低病例数要求 Ⅳ期临床试验 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 病例数：≥2000例

二、药物的临床研究 （一）临床试验的分期及最低病例数要求 生物等效性试验 用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 病例数:18-24例

二、药物的临床研究 （二）药品注册中需要进行临床研究的情况 1．申请新药注册 2．申请已有国家标准的药品注册 3．申请进口药品注册 必须进行临床试验 2．申请已有国家标准的药品注册 一般不需要进行临床试验； 需要进行临床试验的：化学药品一般进行生物等效性试验； 需要用工艺和标准控制药品质量的药品，应当进行临床试验。 3．申请进口药品注册 按照国内相应药品注册类别要求进行临床试验。 4．药品补充申请 已上市药品增加新的适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床试验。

二、药物的临床研究 （三）药物临床试验场所 药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构，商定临床试验的负责单位、主要研究者及临床试验参加单位。

二、药物的临床研究 （四）药物临床试验方案的备案 申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督管理局备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省级药品监督管理部门。

二、药物的临床研究 （五）临床研究用药制备和使用管理 临床试验药物应当在符合GMP的车间制备，制备 过程应当严格执行GMP的要求。 申请人对临床试验用药物的质量负责。 疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品以及境外生产的临床试验用药物，必须经国家食品药品监督管理局指定的药品检验所进行检验。 临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。

二、药物的临床研究 （六）临床研究的实施 药物临床研究被批准后应当在3年内实施，逾期作废，应当重新申请。申请人完成临床试验后，应当向SFDA提交临床试验总结报告、统计分析报告等。

二、药物的临床研究 （七）保障受试者安全 临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施，保障受试者安全。密切注意药物不良反应，按照规定进行报告和处理。 出现大范围、非预期的药物不良反应，或确证临床试验药物有严重质量问题，SFDA或省FDA，可以采取紧急控制措施，责令暂停或终止临床研究，申请人和临床试验单位必须立即停止临床试验 。

二、药物的临床研究 （八）境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的规定 1．临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入Ⅱ期或III期临床试验的药物；不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的国际多中心药物临床研究申请。 2．SFDA可根据需要，要求申请人在中国首先进行Ⅰ期临床试验。

3．在进行临床研究时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应或非预期不良反应，申请人应按照有关规定及时报告SFDA。 5．国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国进行药品注册申请，必须符合有关临床试验的规定，申请人必须提交多中心临床研究的全部研究资料。

三、 GLP与GCP （一）《药物非临床研究质量管理规范》 GLP：Good Laboratory Practice 2003年6月4日通过，自2003年9月1日起施行。

三、 GLP与GCP （一）《药物非临床研究质量管理规范》 1．GLP的目的与适用范围 目的：为了提高药物非临床研究质量，确保试验资料的真实性、完整性和可靠性，保证人们用药安全。 适用范围：GLP适用于申请药品注册而进行的非临床安全性研究。 非临床研究：为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行各种毒性试验，包括……。

三、 GLP与GCP （一）《药物非临床研究质量管理规范》 2、GLP的主要内容 第一章 总则 第二章 组织机构和工作人员 第三章 实验设施 第一章 总则 第二章 组织机构和工作人员 第三章 实验设施 第四章 仪器设备和实验材料 第五章 标准操作规程 第六章 研究工作的实施 第七章 资料档案 第八章 监督检查 第九章 附则

三、 GLP与GCP （一）《药物非临床研究质量管理规范》 3．GLP的实施与药物非临床安全性评价研究机构的认证 2006年11月规定，……自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。

三、 GLP与GCP （二）《药物临床试验质量管理规范》 GCP：Good Clinical Practice 2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自2003年9月1日起施行。

三、 GLP与GCP （二）《药物临床试验质量管理规范》 药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。 所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。

三、 GLP与GCP GCP的内容 第七章 监查员的职责 第八章 记录与报告 第九章 数据管理与统计分析 第十章 试验用药品的管理 第七章　监查员的职责 第八章　记录与报告 第九章　数据管理与统计分析 第十章　试验用药品的管理 第十一章　质量保证 第十二章　多中心试验 第十三章　附　则 第一章　总则 第二章　临床试验前的准备与 必要条件 第三章　受试者的权益保障 第四章　试验方案 第五章　研究者的职责 第六章　申办者的职责

三、 GLP与GCP （二）《药物临床试验质量管理规范》 临床试验（Clinical Trial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。

三、 GLP与GCP （二）《药物临床试验质量管理规范》 知情同意（Informed Consent），指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。

知情同意书（Informed Consent Form），是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。

三、 GLP与GCP （二）《药物临床试验质量管理规范》 伦理委员会（Ethics Committee），由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。

第四节 新药、已有国家标准、进口药品、药品补充申请的注册与审批 第四节 新药、已有国家标准、进口药品、药品补充申请的注册与审批

一、新药的注册管理 （一）对新药报送资料的要求 申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。

（二）审批程序 新药临床研究审批 不同意 检验报告书 标准复核报告 抽样*1 新药申请人 药品检验所 国家食品药品监督管理局 同意 完成临床前研究，申请临床研究 同意 药物临床试验批件 申请人应要求补充资料 审批意见通知件 资料形式审查、实地考察 审查意见 考察报告 申报材料 省级药品监督管理部门 《药品注册申请表》，申报资料 药品审评中心 技术审评 临床研究

（二）审批程序 新药生产上市审批 省级药品监督管理部门 国家食品药品监督管理局 药品审评中心 批准 药品检验所 新药申请人 检验报告 药品检验所 新药申请人 批准 完成临床试验申请新药证书和生产 《药品注册申请表》，临床研究资料或变更补充资料 药品注册批件 新药证书 药品注册标准和说明书 生产现场检查 药品批准文号 审批意见通知件 不同意 资料形式审查、现场核查 药品审评中心 有《药品生产许可证》、具备生产条件者 国家食品药品监督管理局 抽样*2 检验报告书 标准复核报告 抽样*3 技术审评 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 省级药品监督管理部门

一、新药的注册管理 为鼓励创新，鼓励罕见病药物的研制，以及满足疑难疾病治疗所需，对下列新药申请可实行特殊审批： （三）新药审批有关规定 1、特殊审批 为鼓励创新，鼓励罕见病药物的研制，以及满足疑难疾病治疗所需，对下列新药申请可实行特殊审批： （1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂； （2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品； （3）优于已上市治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病药品的新药； （4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。  特殊审批，不是快速审批

一、新药的注册管理 （三）新药审批有关规定 2．联合研制的新药申报 多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。 新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。

一、新药的注册管理 （三）新药审批有关规定 3．补充资料的规定 药品注册过程中，申请人不得自行补充新的技术资料，进入特殊审批程序的注册申请或者涉及药品安全性的新发现，以及按要求补充资料的除外。申请人认为必须补充新的技术资料的，应当撤回其药品注册申请，资料补充完毕后重新申报。

一、新药的注册管理 （三）新药审批有关规定 4．新药审批期间的注册分类和技术要求 在新药审批期间，新药的注册分类和技术要求不因相同活性成份的制剂在国外获准上市而发生变化，不因国内药品生产企业申报的相同活性成份的制剂在我国获准上市而发生变化。

一、新药的注册管理 （三）新药审批有关规定 5.样品管理 新药申请所需的样品，应当在取得GMP认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品的生产过程必须符合GMP的要求。

一、新药的注册管理 （三）新药审批有关规定 6、技术转让的有关规定 药品批准文号或新药证书的持有者进行该药品的生产技术转让或具备生产条件后申请该药品生产，按补充申请的程序申报，且应依据批准的生产工艺和质量标准进行生产现场检查。

一、新药的注册管理 （三）新药审批有关规定 7、其它规定 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。 改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业申请，批准后该药品不发给新药证书。靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。

一、新药的注册管理 （四）新药的监测期 1.新药的监测期 根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。 　　监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产和进口。 新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过5年。

一、新药的注册管理 （四）新药的监测期 2.监测期新药的管理 药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省级FDA报告。 有关药品生产、经营、使用、检验或者监督的单位发现新药存在严重质量问题、严重或者非预期的不良反应时，必须及时向省级FDA报告。 省级FDA对存在严重质量问题、严重或者非预期的不良反应的新药，应当立即组织调查，并报告SFDA。 药品生产企业不按规定履行新药监测期责任的，省级FDA应当责令其改正。

一、新药的注册管理 （四）新药的监测期 3、涉及监测期新药其它药物的申请审批 设立监测期的新药从批准之日起2年内没有生产的，SFDA可以批准其他药品生产企业生产该新药的申请，并继续进行监测。 新药进入监测期时，已经批准其他申请人进行药物临床试验的，该申请可以按照药品注册申报与审批程序继续办理；符合规定的，SFDA可以批准生产或进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。 新药进入监测期后，不再受理其他申请人同品种的新药申请。已经受理但尚未批准其他申请人药物临床试验的，该项申请应当退回申请人；该新药监测期满后，申请人可以提出仿制药注册申请或者进口药品申请。 。

二、仿制药的申报与审批 （一）申请人条件 《药品生产许可证》 《药品生产质量管理规范》认证证书 药品与载明的生产范围一致

二、仿制药的申报与审批 （二）仿制药条件 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用 被仿制药属于多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究

二、已有国家标准药品的申报与审批 （三）申报与审批程序 申请人 完成临床试验者,报送临床试验资料 图6-3 仿制药申报与审批流程图 不同意 检验报告 《药品注册申请表》，申报资料 样品 申请人 省级药品监督管理局 指定的药检所 注册检验 药品注册批件 药品批准文号 同意 需要临床试验者, 发给《药物临床试验批件》 审批意见通知件 抽取连续3批号样品，对生产条件现场考查,资料形式审查 药品审评中心 国家食品药品监督管理局 审评

三、进口药品注册管理 （一）申请进口条件 1、获得上市许可或经SFDA批准 2、符合GMP 申请进口的药品应当符合所在国家或者地区GMP及中国GMP的要求。 3、药包材、原辅料来源合法 原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局的批准的，应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等的研究资料。

三、进口药品注册管理 （二）申请审批程序 国家食品药品监督管理局 图6-4 进口药品申报与审批流程图 不同意 《药品注册申请表》，申报资料 图6-4 进口药品申报与审批流程图 不同意 《药品注册申请表》，申报资料 样品 申请人 中检所注册检验 国家食品药品监督管理局 完成临床试验者,报送临床试验资料 进口药品注册证或医药产品注册证 药品批准文号 同意 需要临床试验者,发给《药物临床试验批件》 审批意见通知件 检验报告 标准复核报告 对资料形式审查，必要时现场考查

三、进口药品注册管理 （三）进口药品分包装的申报与审批 1、定义 指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。

（三）进口药品分包装的申报与审批 2、进口药品分包装有关要求 （1）申请进行分包装的药品已经取得了《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》； （2）该药品应当是中国境内尚未生产的品种，或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种； （3）同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装的期限不得超过《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期； （4）除片剂、胶囊外，分包装的其他剂型应当已在境外完成内包装； （5）接受分包装的药品生产企业，应当持有《药品生产许可证》。进口裸片、胶囊申请在国内分包装的，接受分包装的药品生产企业还应当持有与分包装的剂型相一致的《药品生产质量管理规范》认证证书； （6）申请进口药品分包装，应当在该药品《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期届满前1年以前提出。

三、进口药品注册管理 （三）进口药品分包装的申报与审批 3．进口药品分包装的申请与审批程序 （1）境外制药厂商与境内药品生产企业签订进口药品分包装合同。接受分包装的药品生产企业向所在地省级FDA提出申请，提交由委托方填写的《药品补充申请表》，报送有关资料和样品。 （2）省级FDA对申报资料进行形式审查后，符合要求的予以受理，提出审核意见后，将申报资料和审核意见报送SFDA审批，同时通知申请人。 （3）SFDA对报送的资料进行审查，符合规定的，予以批准，发给《药品补充申请批件》和药品批准文号。

三、进口药品注册管理 （三）进口药品分包装的申报与审批 4．对分包装药品的有关规定 （1）进口分包装的药品应当执行进口药品注册标准。 （2）进口分包装药品的说明书和包装标签必须与进口药品的说明书和包装标签一致，并且应当同时标注分包装药品的批准文号和分包装药品生产企业的名称。 （3）境外大包装制剂的进口检验按照国家食品药品监督管理局的有关规定执行。包装后产品的检验与进口检验执行同一药品标准。 （4）提供药品的境外制药厂商应对分包装后药品的质量负责。分包装后的药品出现质量问题的，国家食品药品监督管理局可以撤销分包装药品的批准文号，必要时可以依照《药品管理法》有关规定，撤销该药品的《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》。

四、非处方药的申报 （一）非处方药申报规定 申请仿制的药品属于按非处方药管理的，申请人应当在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项。 申请仿制的药品属于同时按处方药和非处方药管理的，申请人可以选择按照处方药或者非处方药的要求提出申请。

四、非处方药的注册 （二）非处方药的申报与审批 申请注册的药品属于以下情形的，申请人可以在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项，国家食品药品监督管理局认为符合非处方药有关规定的，可以在批准药品注册时，将该药品确定为非处方药；认为不符合非处方药有关规定的，按照处方药审批和管理： 1．经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品； 2．使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成份组成的新的复方制剂。

四、非处方药的注册 （三）其它规定 1．非处方药的注册申请，药品说明书和包装标签应当符合非处方药的有关规定。 2．进口药品属于非处方药的，适用进口药品的申报和审批程序，其技术要求与境内生产的非处方药的技术要求一致。

五、药品补充申请的申报与审批 （一）申报 药品的补充申请，向企业所在地省级药品监督管理部门申报，提交《药品补充申请表》，报送有关资料和说明。进口药品补充申请向国家食品药品监督管理局申报，在报送有关资料和说明的同时，应提交生产国家或者地区药品管理机构批准变更的文件。

五、药品补充申请的申报与审批 （二）审批 按规定变更药品包装标签、根据SFDA的要求修改说明书、变更国内生产药品制剂的原料药产地等对药品安全有效和质量可控性没有影响的补充申请，报省级FDA备案。 改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品的有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等对药品安全有效和质量可控性有影响的补充申请，由省级FDA受理并审批，符合规定的，发给《药品补充申请批件》，并报送SFDA备案。

五、药品补充申请的申报与审批 （二）审批 修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等对药品安全有效和质量可控性有重大影响的补充申请，由省级药品监督管理部门提出审核意见后，报送国家食品药品监督管理局审批，同时通知申请人。修改药品注册标准的补充申请，必要时由药品检验所进行标准复核。 进口药品的补充申请，由国家食品药品监督管理局审批。其中改变进口药品制剂所用原料药的产地、变更进口药品外观但不改变药品标准、根据国家药品标准或国家食品药品监督管理局的要求修改进口药说明书、补充完善进口药说明书的安全性内容、按规定变更进口药品包装标签、改变注册代理机构的补充申请，由国家食品药品监督管理局备案。

五、药品补充申请的申报与审批 （三）其他规定 1．对改变药品生产场地、持有新药证书申请药品批准文号等的补充申请，省级FDA应当组织对试制现场进行核查，抽取检验用样品，并通知药品检验所进行样品检验。 2．修改药品注册标准的补充申请，药品检验所在必要时应当进行标准复核。 3．需要换发药品批准证明文件的，原药品批准证明文件由SFDA予以注销；需要增发药品批准证明文件的，原药品批准证明文件继续有效。 4．药品补充申请批准证明文件的有效期与原批准证明文件相同，有效期满应一并再申请。

六、药品再注册 药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注证》的有效期为5年。 有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。

六、药品再注册 （一）药品再注册的申请和审批程序 药品再注册申请由药品批准文号的持有者向省级FDA提出，按照规定填写《药品再注册申请表》，并提供有关申报资料。 省级FDA对申报资料进行审查，符合要求的，予以受理，对药品再注册申请进行审查，作出是否予以再注册的决定，并将决定SFDA。 SFDA根据省级药品监督管理部门的建议、药品再评价的结果等，组织对再注册的药品进行系统评价，符合规定的，予以再注册。 进口药品的再注册申请由申请人向SFDA提出。进口药品的再注册申请由SFDA受理，在6个月内完成审查。符合规定的，予以再注册。

六、药品再注册 （二）不予再注册的情形和规定 (1)未在规定时间内提出再注册申请的； (2)未达到国家食品药品监督管理局批准上市时提出的有关要求的 (3)未按照要求完成Ⅳ期临床试验的； (4)未按照规定进行药品不良反应监测的； (5)经国家食品药品监督管理局再评价属于疗效不确、不良反应大或者其它原因危害人体健康的品种的； (6)按照《药品管理法》的规定应当撤销药品批准证明文件的； （7）不具备《药品管理法》规定的生产条件的； （8）未按规定履行监测期责任的； （9）其他不符合有关规定的。

七、药品批准文号和 进口药品注册证号 新药证书号： 药品批准文号 国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号 装。 新药证书号： 国药证字H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号

七、药品批准文号和 进口药品注册证号 进口药品注册证号 H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号 如H20040797

第五节 药品注册有关规定和法律责任

一、药品注册检验 （一）定义 申请药品注册必须进行药品注册检验。 药品注册检验，包括对申请注册的药品进行样品检验和药品标准复核。 样品检验：是指药品检验所按照申请人申报或国家食品药品监督管理局核定的药品标准对样品进行的检验。 药品标准复核：是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。

一、药品注册检验 （二）药品注册检验的机构 药品注册检验由中国药品生物制品检定所或者省级药品检验所承担。进口药品的注册检验由中国药品生物制品检定所组织实施 可以实行特殊审批的第一、二种情形的药品、生物制品、放射性药品和国家食品药品监督管理局规定的其他药品，由中国药品生物制品检定所或国家食品药品监督管理局指定的药检所实施。

二、药品注册标准 （一）定义和要求 1．国家药品标准 国家药品标准是国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法、生产工艺等的技术要求，包括SFDA颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准。 2．药品注册标准 药品注册标准是SFDA批准给申请人的药品标准，是生产该药品和实施药品监督管理的依据。

二、药品注册标准 （一）定义和要求 （3）制定药品注册标准的要求：药品注册标准不得低于现行版中国药典标准。药品注册标准的项目及其检验方法的设定，应当符合现行版中国药典的基本要求、SFDA发布的技术指导原则及国家药品标准编写原则。 申请人应当选取有代表性的样品进行标准的研究工作。

二、药品注册标准 （二）药品标准物质的管理 药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照材料、参考品。 中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家药品标准物质。中国药品生物制品检定所也可以组织相关的省级药品检验所、药品研究机构或者药品生产企业协作标定。申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料。

三、药品说明书 （一）药品说明书的撰写原则 药品说明书各项目和内容的设定，应符合SFDA发布的说明书管理规定，并参照相关技术指导原则撰写。

三、药品说明书 （二）药品说明书的审批 药品说明书由申请人提出，SFDA药品审评中心根据申报资料对说明书中除企业信息外的内容进行审核，在批准药品生产时由SFDA予以批准。 申请人应当对药品说明书的科学性、规范性、正确性与准确性负责。

三、药品说明书 （三）药品说明书的修改 申请人应当跟踪药品上市后的安全性和有效性情况，必要时应及时提出修改药品说明书的申请。 修订药品说明书，申请人应按补充申请的程序申报。对于说明书企业信息的改变，由申请人报省级FDA备案；根据SFDA的要求修改说明书、补充完善说明书的安全性内容的，由省级FDA审批，SFDA备案；说明书其他内容的修订，SFDA根据其申报资料进行核准，SFDA根据技术审评意见予以审批。

三、药品说明书 （四）说明书的印制 申请人根据批准的说明书内容，按照SFDA规定格式和要求印制说明书。

四、复审 药品监督管理部门依法作出不予受理或者不予批准的书面决定，应当说明理由，并告知申请人享有依法提请行政复议或者提起行政诉讼的权利。 申请人对SFDA作出的不予批准决定有异议的，可以在收到不予批准的通知之日起60日内填写《药品注册复审申请表》，向SFDA提出复审申请并说明复审理由。 申请人仅能就原申请事项及原申报资料提出一次复审申请。 SFDA接到复审申请后，应当在50日内作出复审决定，并通知申请人。复审需要进行技术审查的，SFDA应当组织有关专业技术人员按照原申请时限进行。

五、药品注册审批的时限 药品监督管理部门应当严格遵守《药品管理法》、《行政许可法》及《药品管理法实施条例》规定的药品注册时限要求。所谓药品注册时限，是药品注册的受理、审查、审批等工作的最长时间，法律法规规定需要中止审批或者申请人补充资料等所需时间不计算在内。 药品注册检验、审评工作时间应当按照《药品注册管理办法》的规定执行。有特殊原因需要延长时间的，应当说明理由，报国家食品药品监督管理局批准并书面告知申请人。

六、法律责任 （一）药品监督管理部门及其工作人员违法的法律责任 1.药品监督管理部门及其工作人员违反本法的规定，有下列情形之一的，由其上级行政机关或者监察机关责令改正；情节严重的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分： （1）对符合法定条件的药品注册申请不予受理的； （2）不在受理场所公示依法应当公示的材料的； （3）在受理、审评、审批过程中，未向申请人、利害关系人履行法定告知义务的； （4）申请人提交的申报资料不齐全、不符合法定形式，不一次告知申请人必须补正的全部内容的； （5）未依法说明不受理或者不批准药品注册申请理由的； （6）依法应当举行听证而不举行听证的。

六、法律责任 （一）药品监督管理部门及其工作人员违法的法律责任 2.药品监督管理部门及其工作人员在药品注册过程中索取或者收受他人财物或者谋取其他利益，构成犯罪的，依法追究刑事责任；尚不构成犯罪的，依法给予行政处分。

六、法律责任 （一）药品监督管理部门及其工作人员违法的法律责任 3. 药品监督管理部门在药品注册过程中有下列情形之一的，由其上级行政机关或者监察机关责令改正，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任： （1）对不符合法定条件的申请作出准予注册决定或者超越法定职权作出准予注册决定的； （2）对符合法定条件的申请作出不予注册决定或者不在法定期限内作出准予注册决定的； （3）违反规定未履行保密义务的。

六、法律责任 （一）药品监督管理部门及其工作人员违法的法律责任 4. 药品检验所在承担药品审批所需要的检验工作时，出具虚假检验报告的，依照《药品管理法》第八十七条的规定处罚。　 5.药品监督管理部门擅自收费或者不按照法定项目和标准收费的，由其上级行政机关或者监察机关责令退还非法收取的费用；对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分。

六、法律责任 （二）药品注册申请人违法的法律责任 1．申请人在申报临床试验时，报送虚假药品注册申报资料和样品的，SFDA不予受理或者对该申报药品的临床试验不予批准，对申请人给予警告，一年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请； 已批准进行临床试验的，撤销批准该药物临床试验的批件，并处一万元以上三万元以下罚款，三年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请。 国家食品药品监督管理局对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录，并予以公布。

六、法律责任 （二）药品注册申请人违法的法律责任 2．申请药品生产或者进口时，申请人报送虚假药品注册申报资料和样品的，SFDA对该申请不予受理或者不予批准，对申请人给予警告，一年内不受理其申请； 已批准生产或者进口的，撤销药品批准证明文件，五年内不受理其申请，并处一万元以上三万元以下罚款。

六、法律责任 （二）药品注册申请人违法的法律责任 3．药品生产企业被吊销《药品生产许可证》的，该企业所持有的药品批准文号自行废止，国家食品药品监督管理局予以注销。 4．药品注册中未按照规定《药物非临床研究质量管理规范》或者《药物临床试验质量管理规范》的，按照《药品管理法》第七十九条的规定予以处罚。 5．药品检验所在承担药品审批所需要的药品检验时，出具虚假检验报告书的，按照《药品管理法》第八十七条的规定处罚。 6．根据规定，需要进行药物重复试验，申请人拒绝的，SFDA对其予以警告并责令改正，不予改正的取消该品种的申报资格。

思考题 1．说明新药研发的意义和药品注册管理的必要性。 2． 什么是“两报两批”？为什么药品注册要进行“两报两批”？ 3．比较新药申请审批、仿制药申请审批、进口药品申请审批、进口药品分包装申请审批的异同。 4 ．比较药物临床前研究、药物非临床研究、药物临床研究的内容。 5 ．在药物临床研究中，保护受试者权益的主要措施有哪些？