藥害救濟與藥害防制專題 藥害救濟制度與法規討論 與皮膚不良反應相關之藥害救濟案例討論 藥物基因體學簡介及預防皮膚不良反應之臨床運用

藥害救濟申請案件統計分析

歷年藥害救濟申請案件數統計 P7~P13 為88-98年間所有申請及審議之案件數統計 3

給付類別及給付金額統計(1999 –2010/02) 給付類別統計 給付金額統計

藥害救濟給付案之前五大藥物不良反應統計(1) (1999-2010/02) 總給付件數:520 病變類別 總計 藥物不良反應 小計 Skin and subcutaneous tissue disorders 349 (67%) Stevens Johnson Syndrome 242 Toxic Epidermal Necrolysis 73 Dermatitis medicamentosa 12 Erythema multiforme Other 10 Immune system disorders 59 (11%) Anaphylactic shock 42 Drug hypersensitivity 8 Hypersensitivity syndrome 5 4 Hepatobiliary disorders 39 (7%) Acute hepatitis 15 Fulminant hepatitis Acute hepatic failure 7 Cholestatic hepatitis

藥害救濟給付案之前五大藥物不良反應統計 (2) 病變類別 總計 藥物不良反應 小計 Blood and lymphatic system disorders 17 (3%) Leukopenia 4 Agranulocytosis Neutropenia 2 Thrombocytopenia 1 Other 6 Nervous system disorders 10 (2%) Neuroleptic malignant syndrome Anoxic encephalopathy Cerebral haemorrhage Compartment syndrome Extrapyramidal syndrome Neurogenic bladder Status epilepticus 第1～121次審議會

藥害救濟給付案之可疑藥品前五名 藥品學名 案例數 Allopurinol 74 Carbamazepine 71 Phenytoin 63 (1999-2010/02) 藥品學名 案例數 Allopurinol 74 Carbamazepine 71 Phenytoin 63 Pyrazinamide 31 Isoniazid 30 Rifampicin 25 第1～121次審議會

審定結果不予救濟之理由分析 疾病與藥品並不相關 200(37%) 未依藥物許可證所載之適應症或效能而為之藥物之使用 161(30%) (1999 – 2010/02) Total:544 疾病與藥品並不相關 200(37%) 未依藥物許可證所載之適應症或效能而為之藥物之使用 161(30%) 常見且可預期之藥物不良反應 74(14%) 有事實足以認定藥害之產生應由藥害受害人、藥物製造業者或輸入業者、醫師或其他之人負其責任 58(11%) 藥物不良反應未達死亡、障礙或嚴重疾病之程度 29(05%) 本法施行前已發現之藥害 12(02%) 同一原因事實已獲賠償或補償 05(01%) 非屬現行藥害救濟法第3條第2款所稱合法藥物 03(01%) 因接受預防接種而受害，而得依其他法令獲得救濟 1 其他 第1～121次審議會

歷年與皮膚不良反應相關之 藥害救濟申請案件統計分析 P14 開始 為針對與皮膚不良反應相關之申請或救濟案件進一步分析

98年度皮膚不良反應相關v.s總救濟案件比較表

依據 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) SOC分類標準 Skin and subcutaneous tissue disorders including Stevens-Johnson syndrome Toxic epidermal necrolysis Dermatitis medicamentosa Erythema multiforme 所謂的與”皮膚不良反應相關”之分類定義為 依據病歷診斷參照MedDRA之SOC(system organ classes)分類標準

與皮膚不良反應相關之 申請案例審議結果統計(88~98) 經藥害救濟審議會審議之總案件數-1050件 其中與皮膚不良反應相關之申請案件-556件 (61.7%) 案件數(n=556) 比例 性別 男 284 51.1% 女 272 48.9% 年齡 <10 30 5.3% 10~19 24 4.3% 20~29 45 8.1% 30~39 65 11.7% 40~49 85 15.3% 50~59 80 14.4% 60~69 89 16% 70~79 91 16.4% >80 47 8.5% 88-98之總審議案件數為1050件 ,其中與皮膚不良反應相關之申請案件-556 指的是—申請案件原始claim與皮膚相關的 , 不是指經判定救濟或不救濟案件分析

皮膚不良反應相關之申請案例審議結果統計(88~98) 與皮膚不良反應相關之556件申請案中 給予救濟-343件 (61.7%) 不予救濟-213件 (38.3%) 案件數(n=343) 比例 救濟金額 給予救濟 死亡 97 28.3% 66,050,000 障礙 9 2.6% 9,753,025 嚴重疾病 237 69.1% 9,744,723 小計 85,547,748 (佔總救濟金額46%)

*其他項包含dermatitis medicamentosa、urticaria、toxicoderma等 藥物導致皮膚不良反應類別統計(88~98) 不良反應類別 案例數(比例) SJS 365(69.7%) TEN 95(18.1%) EM 20 (3.8%) Others* 44 (8.4%) *其他項包含dermatitis medicamentosa、urticaria、toxicoderma等

*others包含allopurinol、propylthiouracil等 皮膚不良反應相關之 疑似藥物類別與救濟與否統計(88~98) 疑似藥物類別/次數 救濟 /不予救濟案件數(百分比) 抗癲癇類/ 261 152 (58%)/ 109 (42%) 抗感染類 / 129 102 (84%)/ 27 (16%) Allopurinol / 113 73 (65%)/ 40 (35%) NSAID類/ 54 39 (72%)/ 15 (28%) Others*/ 40 36 (90%)/ 4 (10%) P20 表示所有經判定為皮膚相關ADR之案件中, 疑似藥物次數統計 (因為一案件可能有超過一種疑似藥物, 所以總數會超過案件數) *others包含allopurinol、propylthiouracil等

皮膚不良反應相關案例 經審議不予救濟之理由統計 (88~98) 理由 案件數(比例) 125(58.7%) 29(13.6%) 經審議不予救濟之理由統計 (88~98) 理由 案件數(比例) 未依藥物許可證所載之適應症或效能而為藥物之使用 （藥害救濟法第13條第8款） 125(58.7%) 不良反應與使用藥物無關聯 29(13.6%) 有事實足以認定藥害之產生應由藥害受害人、藥物製造業者 或輸入業者、醫師或其他之人負其責任 （藥害救濟法第13條第1款） 35(16.4%) 藥物不良反應未達死亡、障礙或嚴重疾病之程度 （藥害救濟法第13條第5款） 15(7%) 同一原因事實已獲賠償或補償（藥害救濟法第13條第4款） 1(0.5%) 本法施行前已發見之藥害（藥害救濟法第13條第2款） 4(1.8%)

歷年通過救濟之給付率（單位：百分比） 總給付金額為$1億8,800萬8,549元 ；平均給付率為 48.87 %

藥害救濟案例分析

Allopurinol induced Stevens-Johnson syndrome

SJS/TEN：Histopathology Epidermal necrosis associated with subepidermal vesiculation as a consequence of basal cell hydropic degeneration SJS SJS Normal skin

A →B →C →D EMM→SJS→SJS/TEN→TEN

案例分析—Allopurinol (1) õ背景： õ用藥原因： 78歲女性，有高血壓、關節炎病史，在甲診所長期就診並自93年4月開始，每月固定處方mephenoxalone、nitrendipine、enalapril 、 meloxicam等藥。 õ用藥原因： 94.06.19 因雙腳水腫、右腳拇指腫脹及喘等情形住院，血液檢查： uric acid：18.2 mg/dL、Cr：3.3 mg/dL ，尿液檢查Ery： 4+、uric acid crystal：1+，心臟超音波：HCVD，mild to moderate AS，LVEF：74.1%。診斷為腎功能不全或腎衰竭、低白蛋白血症、痛風、僵直性脊椎炎、腎結石、高血壓性心血管疾病伴隨充血性心臟衰竭。 94.06.23 腎臟超音波：bilateral renal stone，parenchymal renal disease ，給予allopurinol 50 mg q.d.，其後病情穩定出院。 94.07.25 出現發燒、喉痛、全身皮疹等症狀住院治療。

案例分析—Allopurinol (1) 94.07.27會診皮膚科：erythematous macules & papules with focal targeted lesions on trunk & extremities，oral erosion &conjunctivitis（+），診斷為疑似Allopurinol引起之史蒂文生氏-強生症候群，停用 allopurinol，給予steroid治療。 94.07.28會診眼科：雙眼紅腫、表層點狀角膜炎（superficial punctate keratitis）。 94.07.30會診風濕免疫科：紅疹達60%TBSA，diffuse skin lesions in a target-like erythema ， oral ulcer（2+）、 edema（+）。 94.08.30 病情穩定出院。

案例分析—Allopurinol (1) 審查意見 用藥之正當性 a）臨床方面：個案因嚴重高尿酸血症及腎結石考慮與高尿酸血症有關而投予allopurinol是合乎使用本藥品的適應症。 b）藥理方面：由文獻可知allopurinal在腎功能不全或有傾向於腎功能改變的疾病，如個案有心臟衰竭及高血壓，可能使oxipurinol蓄積而引起嚴重過敏，使用本藥品需減量。由病歷資料可知病人的CCR：18 ml/min，一天最高可使用200 mg（CCR：10-20 ml/min，一天200 mg、CCR：3-10 ml/min，一天不超過100 mg），由一天50 mg開始並增加到一天100 mg是合乎使用原則。 c）結論： 由臨床及藥理方面而言，本案使用allopurinol是合乎治療且尚有注意病人腎功能不全而酌減劑量。 不良反應與藥品之相關性 發生不良反應與藥品有關聯。 不良反應之程度 雖未造成嚴重殘障或死亡，但導致住院屬嚴重疾病。 綜合結論 發生嚴重過敏是不可預期且非常見，符合藥害救濟之給付要件 。

案例分析—Allopurinol (2) õ背景： 74歲男性，有糖尿病(40年)、高血壓病史。Cr (95.10.11)：1.2 mg/dL。 õ摘要： 96.01.29 於醫院腎臟科就診，診斷為退化性關節炎、糖尿病、腎小球腎炎等，處方慢性病用藥並安排生化檢查：UA：10.6 mg/dL 。 96.04.25 於腎臟科回診，病歷記載UA：10.6 mg/dL，診斷同01.29，處方新增allopurinol 100 mg qd 28日份。 96.05.23 回診，處方同前含allopurinol藥物。 94.05.27~ 出現發燒、皮膚紅疹併搔癢等情形住院治療；其後皮膚病灶持續擴展，出現口腔潰瘍、皮膚起水泡等，診斷為史蒂文生氏-強生症候群。 94.06.11~ 持續高燒，皮膚損害面積>50% TBSA，診斷為毒性表皮壞死溶解症，轉燒傷加護病房。 94.06.14 因病情持續惡化，自動出院後死亡。

案例分析—Allopurinol (2) 審查意見 用藥之正當性 依據病歷資料記載，查無關於個案罹患痛風或痛風性關節炎之臨床描述或過往病史，顯示其使用allopuirnol之臨床考量僅參考血中尿酸之檢驗值(UA：10.6 mg/dL )，藥物之使用與衛生署核定之適應症不符合。 不良反應與藥品之相關性 個案於使用allopurinol藥物約1個月後，出現口腔潰瘍、全身紅疹及水泡等情形，並進展為Stevens- Johnson syndrome，研判此不良反應與allopurinol有關聯。 不良反應之程度 皮膚病灶範圍大且合併二度感染，終因心肺衰竭及敗血性休克死亡。 綜合結論 依據衛生署94.04.01衛署藥字第0940310334號公告：「含allopurinol成分藥品，其適應症為痛風、痛風性關節炎、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症」，本案藥物之使用非屬衛生署核准該藥物許可證所載適應證之使用，不符藥害救濟之要件。

特別提醒- Allopuirnol 依據衛生署94.04.01衛署藥字第0940310334號公告：「含allopurinol成分藥品，其適應症為痛風、痛風性關節炎、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症」無症狀高尿酸血症之治療應審慎考量其必要性及藥物選擇之適切性 病歷中應詳細記載病患罹患痛風或痛風性關節炎之臨床症狀描述(如：何處關節、腫脹情形..等)或過往之疾病史。 處方藥物前，應檢視個案之腎功能情況，並依實際狀況調整藥物之使用劑量。【可依據藥物仿單或臨床醫學文獻之建議調整】 並交付處方時應同時告知病患，服藥後若出現皮膚搔癢、起紅疹等症狀時，應立即回診並給予適當之醫療處置(如：停藥)。

Carbamazepine induced Stevens-Johnson syndrome

案例分析—carbamazepine (1) 背景： 60歲男性，有糖尿病、高血壓病史，無已知藥物或食物過敏史。 用藥原因： 97年7月經EEG檢查，懷疑有顳葉梗塞引發顳葉癲癇情形，診斷為局部性發作(partial epilepsy)，處方carbamazepine 200 mg 1/2# bid治療。 事件過程： 自8月14日起開始出現喉嚨痛、口腔黏膜潰爛等症狀，至醫院回診，診斷疑似史蒂文生氏-強生症候群，其後併出現皮疹及結膜炎等情形，入院投予類固醇等藥物治療。

案例分析—carbamazepine (1) 審查意見 用藥之正當性 依據相關病歷資料記載，個案於97年7月間因顳葉梗塞引起癲癇使用carbamazepine治療，期間約2週後陸續出現發燒、喉嚨痛、口腔潰瘍、皮疹等病症，診斷為史蒂文生氏-強生症候群，符合衛生署核定該藥許可證所載適應症之使用。 不良反應與藥品之相關性 個案於使用藥物2週後，出現口腔潰瘍、全身紅疹及水泡等情形，並進展為Stevens- Johnson syndrome，研判此不良反應與carbamazepine有關聯。 不良反應之程度 因不良反應住院屬嚴重疾病 綜合結論 符合嚴重疾病救濟要件。

案例分析—carbamazepine (2) 背景： 42歲男性，無已知藥物或食物過敏史。 用藥原因： 95年10月因右下背痛及骨神經痛就診，診斷為腰胝椎關節退化、坐骨神經痛、及週邊神經病變，carbamazepine 200 mg hs。 事件過程： 至11月中個案出現喉嚨痛、口腔潰瘍及全身紅疹情形，曾至診所就診，診斷為口齦炎等，然因症狀未緩解，至醫院急診，皮膚病灶約60%TBSA，口腔及生殖器黏膜潰瘍，診斷為史蒂文生氏-強生症候群，入院治療。

案例分析—carbamazepine (2) 審查意見 用藥之正當性 依據病歷記載，個案於95年10月間因右下背痛及坐骨神經痛就醫，處方carbamazepine治療 ，惟衛生署署核准該藥物許可證所載適應症為「癲癇症、三叉神經痛、腎原性尿崩症、雙極性疾患、原發性舌咽神經痛」，本案carbamazepine藥物之使用非屬衛生署核准該藥物許可證所載適應症。 不良反應與藥品之相關性 個案於使用藥物2週後，出現喉嚨痛、口腔潰瘍、嘴唇紅腫、全身皮疹等症狀，會診皮膚科，診斷為史蒂文生氏-強生症候群，不良反應應與carbamazepine有關聯。 不良反應之程度 因不良反應住院屬嚴重疾病 綜合結論 符合嚴重疾病救濟要件。 依據現行藥害救濟法第13條第8款：「未依藥物許可證所載之適應症或效能而為藥物之使用，不得申請藥害救濟」之規定，不符合藥害救濟之要件。

Anticonvulsant drugs induced Stevens-Johnson syndrome

案例分析—Anticonvulsant drugs (1) õ背景： 17歲男性，無已知藥物或食物過敏史。 õ用藥原因： 97年4月18日因車禍意外合併意識喪失約10分鐘被送至急診，經電腦斷層檢查，診斷為頭部外傷併顱內出血，轉外科加護病房觀察，並為預防癲癇發作投予phenytoin治療。 õ事件過程： 自5月1日起開始出現發燒、喉嚨痛以及皮膚有紅疹、口腔潰瘍等症狀，經診斷為疑似phenytoin引起之史蒂文生氏-強生症候群。

案例分析—Anticonvulsant drugs (1) 審查意見 用藥之正當性 個案因交通事故導致頭部外傷，經電腦斷層檢查顯示有顱內出血情形，同時有鼻部出血及左眼瞼受傷，且當時亦曾出現意識喪失現象，轉入神經外科加護病房治療。為預防癲癇發作，使用phenytoin治療，符合用藥規範 不良事件與藥品之相關性 使用藥物約2週後陸續出現發燒、喉嚨痛、全身紅疹及肝指數異常等病症，診斷為史蒂文生氏-強生症候群，不良反應之發生與所使用藥物有關聯 不良反應之程度 因不良反應住院屬嚴重疾病 綜合結論 符合藥害救濟之嚴重疾病給付要件

案例分析—Anticonvulsant drugs (2) õ背景： 92歲男性，有高血壓病史，無已知藥物過敏史。 õ用藥原因： 97年5月6日因意外跌倒後出現左側無力及步態不穩情形，經電腦斷層檢查，診斷為右側硬腦膜下血腫，緊急進行開顱手術，術後為預防癲癇發作而投予valproic acid治療。 õ事件過程： 自5月16日起出現發燒、全身紅疹等情形就醫，診斷為史蒂文生氏-強生症候群，其後因合併呼吸衰竭、肺炎等病症不幸死亡。

案例分析—Anticonvulsant drugs (2) 審查意見 用藥之正當性 個案於97年5月間因顱內出血接受開顱手術，術後為預防癲癇發作而使用valproate，惟按衛生署核准該藥物許可證所載適應症為癲癇之大發作、小發作、混合型及顳葉癲癇、躁病（衛署藥輸字第022008號參照）；無法以口服途徑控制之癲癇（衛署藥輸字第022395號參照），本案藥物之使用非屬衛生署核准該藥物許可證所載適應症 不良事件與藥品之相關性 使用藥物約1週後出現發燒及全身紅疹等症狀就醫，診斷為史蒂文生氏-強生症候群，雖經治療仍因急性呼吸窘迫症候群、呼吸衰竭、肺炎及十二指腸潰瘍併休克而死亡。依據現行藥害救濟法第13條第8款：「未依藥物許可證所載之適應症或效能而為藥物之使用，不得申請藥害救濟」之規定，不符藥害救濟之要件。 不良反應之程度 因不良反應住院屬嚴重疾病 綜合結論 不符藥害救濟之要件