TLR4、PPAR-γ异常与溃疡性结肠炎肠粘膜免疫紊乱的关系研究 胡仁伟 四川大学华西医院消化内科

溃疡性结肠炎（UC） 慢性非特异性肠道炎症性疾病。 青、中年好发。 部位：结肠粘膜和粘膜下层，以直肠和远端结肠为主。 症状：腹泻、粘液脓血便和腹痛。 治疗：5-AS、激素和免疫抑制剂。

UC流行病学 欧美患病率 200/105，发病率10-20/105。 我国既往较少见，近年逐渐增多。

国内期刊检索结果取自 中国科技期刊数据库 1989.1-2003.10 我国尚无流行病学报告 国内期刊检索结果取自 中国科技期刊数据库 1989.1-2003.10 包括中国实用内科杂志、中国实用外科杂志、中国影像学杂志、内镜、临床内科、临床消化杂志、华人消化杂志（中、英文版）、胃肠病学、中国肛肠病杂志、各医学院校学报、国外医学系列等1260种医学专业期刊，2500多种相关医学期刊全文（文摘），累计超过1695841条。

UC文章情况 年 度 U C 89-93 216 94-98 707 99-03 1830 小 计 2753

近15年UC病例数 年 代 U C 89-93 11195 94-98 30796 99-03 87693 小 计 129684

历次学术会报告病例数 年代 UC 1978 337 1986 581 1993 3065 1999 1507

不同年代我院住院病例数 50’ 60’ 70’ 80’ 90’ ______________________________________ 50’ 60’ 70’ 80’ 90’ ______________________________________ UC 24 28 31 170 165 _______________________________________

与其他发达国家类似，21世纪我国UC将进一步增加。 深入研究该病发病机制可能对其治疗和预后产生深远影响。

UC 病因、发病机制 遗 传 感 染 免 疫

遗传 家族聚集现象。 不同种族的发病率不同。 与免疫遗传疾病的关系。 UC相关基因研究： HLA-DR2,-DR9,DRB1*0103正相关。 HLA-DR4 负相关。 易感位点3、7、12条染色体。

感染 无直接证据表明细菌感染是UC的病因，但微生物促进UC发生的观点正被接受。 对动物模型的研究发现，大多数动物在无菌环境中不能诱导出结肠炎症。 针对细菌抗原的免疫反应增强。 抗生素和促生态制剂对UC病人有益。

　免疫反应异常 肠粘膜免疫系统耐受性减弱，肠腔抗原容易使免疫细胞被激活。 T细胞亚群比例失调、过量促炎细胞因子，引起和放大粘膜炎症。

CD4＋/CD8＋T细胞，Th1/Th2细胞亚群。

肠粘膜免疫耐受减弱的原因 具体机制尚不明确，可能与 有 关。 肠粘膜TLR4 (Toll like receptor 4) 表达增多 PPAR（Peroxisome proliferator activated receptor)-γ表达减少 有 关。

TLR4 TLRs的一种亚型，为跨膜受体蛋白，含胞外亮氨酸重复序列和胞内IL-1R同源结构。 分布于免疫活性细胞和血管内皮细胞，介导对细菌和真菌感染的免疫反应。 连接先天性免疫和获得性免疫的重要物质。

TLR4主要识别革兰氏阴性细菌的胞壁成分LPS并被激活。 TLR4被激活后，向下传信号激活核转录因子- κB（NF-κB)。 TLR4过量表达将导致NF-κB过度活化。

TLR4信号传导途径

NF-κB 两个Rel家族亚单位组成，p50/p65异二聚体最常见。 能与多种基因启动子或增强子结合并促进其转录。 调节多种炎症和免疫基因的表达，影响多种细胞因子（如IL-1、TNF-α等）基因转录。 通过多种途径对抗细胞凋亡。

凋亡 一定生理或病理条件下，遵循自身的程序，自行结束生命的过程。 在免疫系统中，调控免疫活性细胞的寿命，避免出现过高或无限制的免疫应答。 凋亡也是维持肠粘膜免疫系统稳态和对肠腔抗原耐受的重要机制。

NF-κB过度活化将导致： 大量IL-1、IL-6和TNF-α等促炎症性细胞因子产生。 细胞凋亡减少，包括免疫活性细胞的凋亡减少。 这些均可能引起肠粘膜免疫紊乱。

因此， TLR4过度表达比将引起免疫紊乱和炎症反应级联放大。 TLR4还可直接促进树突状细胞（DC）成熟，增强其抗原递呈和分泌促炎细胞因子分泌的能力。 DC是一种抗原递呈细胞，表达MHC-抗原肽复合物，并传递共刺激信号，促进T细胞激活，启动细胞介导的免疫反应。 因此， TLR4过度表达比将引起免疫紊乱和炎症反应级联放大。

国外的研究已经证明TLR4在UC结肠组织表达升高，我们的初步实验也证明了同样的结果。 国外和我们的研究均证明UC结肠粘膜组织存在大量活化的NF-κB 和促炎症性细胞因子。

研究显示UC肠粘膜的免疫活性细胞的凋亡较对照组明显减少。 UC肠粘膜TLR4 、NF-κB 活化 、免疫活性细胞凋亡 和促炎细胞因子 之间的内在联系还需进一步证明。

PPAR-γ 一种由配体激活的转录因子，属Ⅱ型核受体超家族成员 。 PPAR-γ主要在脂肪、肠组织和造血干细胞中表达。 在单核/巨噬细胞、泡沫细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞等细胞中也表达。

PPAR-γ信号传导途径

最初发现PPAR-γ与调控脂肪细胞的分化和脂肪代谢有关 。 后来发现它也参与炎症的调节，其机制可能为抑制NF-κB活化。 PPAR-γ可调控细胞的生长周期，诱导DC凋亡，抑制DC活性 。

由此可见，PPAR-γ是一种对免疫和炎症反应具有负调控作用 的重要信号物质，其表达减弱很可能会引起过度的免疫和炎症反应。

国外和我们的研究均证明UC结肠粘膜PPAR-γ表达减少。 PPAR-γ 与NF-κB 活化 、免疫活性细胞凋亡 和促炎细胞因子 之间的内在联系也需进一步证明。

综上所述，TLR4和PPAR-γ分别介导促进和抑制炎症的信号，在调控免疫和炎症反应的过程中具有相反作用。

TLR4和PPAR-γ信号可能作用机制

TLR4 、PPAR-γ 将导致促进与抑制免疫和炎症反应的信号失衡，引起了UC肠粘膜免疫紊乱和肠道炎症。 调节他们的水平是否有可能恢复促炎/抗炎信号的平衡，纠正UC肠粘膜免疫紊乱，控制过度的炎症反应呢？

研究显示： TLR4基因突变可明显减轻STAT3敲除小鼠发生的结肠炎症。 利用表达PPAR-γ基因的腺病毒载体干预UC动物模型，可明显减轻肠道炎症。 PPAR-γ配体噻唑烷二酮类药物干预UC动物模型或治疗病人减轻结肠炎症。

因此，阻断或减弱 TLR4介导的信号，增强PPAR-γ介导的信号有可能恢复肠粘膜免疫的耐受性，减轻UC肠粘膜炎症，成为治疗UC的新靶点。

谢 谢 ！